第八章 药物制剂设计

第八章药物制剂的设计药物发现与研发过程：先导化合物的发现：根据理想属性设计并合成新化合物的过程第一节创新药物研发中的制剂设计发现靶点确定靶点高通量筛选优化先导化合物确定候选化合物临床前研究临床研究上市后研究开始制剂设计质量源于设计:新概念QbD:QualitybyDesign药品从研发开始就考虑最终产品的质量，在处方设计，工艺路线设计，工业化等各个方面，深入研究，透彻理解基础上，精心设计第二节制剂设计的基础一、药物制剂的设计目的：根据临床用药的需要及药物的理化性质，确定合适的给药途径和药物剂型。选择合适的辅料、制备工艺，筛选制剂的最佳处方和工艺条件，确定包装，最终形成适合于生产和临床应用的制剂产品。二、制剂设计的基本原则药物的质量构成：安全性、有效性、可控性、稳定性和顺应性制剂设计要求：提高或不影响药物的药理活性减少刺激性、毒副作用或其他不良反应三、给药途径和剂型设计临床用药目的及给药途径和剂型确定目的：满足临床治疗和预防疾病的需要设计依据：疾病的种类和特点剂型的种类和特点生理或解剖的特点口服给药（1）特点安全、方便、有效，适用于大部分人群受人体生理因素和食物、生活习惯的因素影响给药后起效缓慢适于长期给药的慢性病患者（2）剂型是新药开发的首选剂型片剂、胶囊剂、颗粒剂等固体制剂以及溶液、混悬液和乳状液等液体制剂（3）设计要求通过制剂技术及工艺解决药物的不稳定性、刺激性以及不良嗅味问题固体制剂体积大时有不适感，且起效较慢液体制剂对色、香、味以及制剂的稳定性要求高，包装成本较高制成滴剂有利于婴幼儿病人2.注射给药途径（1）特点起效迅速、发挥作用快，适合各类人群受生理因素及外界因素的影响小适合于各种急性病的短期治疗使用不便，刺激性、安全性及稳定性差（2）剂型注射液、输液、混悬型及乳浊型注射液临时配制注射液的注射用无菌可溶性或不溶性粉末（3）设计要求注射部位不同注射液体积不同溶液型注射液有利于迅速发挥作用可溶性无菌粉末应易于溶解混悬型注射液具有靶向、长效和缓释作用3皮肤给药（1）特点安全、方便、缓和，适于局部疾病的治疗作为全身给药途径时，主要对慢性疾病发挥缓释及长效作用透皮给药不适于需快速发挥作用的疾病治疗

（2）剂型半固体制剂：乳膏、油膏、凝胶液体制剂：搽剂、洗剂、酊剂其他：气雾剂、喷雾剂、帖剂、硬膏剂、巴布剂（3）设计要求制剂与皮肤有较好的亲和性、铺展性或粘着性无明显皮肤刺激性、不影响人体汗腺、皮脂腺的正常分泌及毛孔的正常功能光滑皮肤可用多种剂型，多褶皱皮肤不适宜帖剂、硬膏剂，关节部位可选择巴布剂，大面积皮肤选用搽剂、凝胶剂、气雾剂或喷雾剂，全身治疗用帖剂4粘膜及腔道部位给药（1）特点用药面积小组织柔嫩，对外来异物敏感和容易受损，不适宜长期用药无肝脏首过效应，适合全身给药适合作为口服吸收差、吞咽困难的病人及儿童病人用药（2）剂型及设计要求各种滴眼液、眼膏、滴鼻液和滴耳液适于眼鼻耳等部位气雾剂、粉雾剂和喷雾剂适于小剂量药物的口腔或鼻腔吸入，用于局部治疗直肠、阴道、以及口腔给药剂型以栓剂、片剂、胶囊剂和溶液剂为主，用于局部或全身治疗

一、化合物理化性质测定药物的许多理化性质直接影响制剂的质量和生产，例如药物的溶解度和油/水分配系数的大小与剂型的选择和胃肠道吸收有直接的联系；容易吸湿的药物需要注意制剂的包装、贮存及稳定性等。在进行药物设计时要充分考虑药物的理化性质。第三节处方前研究（三）油水分配系数（partitioncoefficient，P)定义：指物质在两个不相混溶的的溶剂中溶解并达平衡时浓度的比值测定方法：量取体积分别为V1和V2的药物饱和水溶液和不相混溶的有机溶剂（常用n-辛醇)，在恒定温度下振摇至达平衡，测定水相及溶剂相中药物浓度C1与C12，则可得到P=C2/C1。

反映药物经生物膜转运的重要物理参数具有较大油水分配系数的药物更容易穿透细胞膜转运和吸收。Forexample:

许多研究表明，口服药物经胃肠上皮细胞膜的转运、眼用药物经角膜的转运、药物经皮肤角质层的转运以及药物经血液循环对血脑屏障的转运等均与药物的分配系数有一定的相关性。Noyes－Whitney方程

dC/dt=kS（Cs-C）

K=D/Vδ

式中：dC/dt──溶出速度；

k──溶出速度常数；

S──溶出质点暴露于介质的表面积；

Cs──药物的溶解度。当溶出药物吸收迅速,Cs>>C时,上述方程简化为=KSCsCsCD：扩散系数（和温度、粘度等有关）δ扩散层厚度（和搅拌有关）δ（四）固有溶出速率（intrinsicdissolutionrate)二、原料药固态性质（一）盐型（二）多晶型（三）吸湿性（四）粉体学性质三、稳定性和配伍研究（一）药物稳定性与剂型设计

稳定性研究内容：处方因素、外界因素对药物及制剂的稳定性影响研究目的：保证药品质量意义：为处方组成、优化工艺、选择包装提供依据；提供药品有效期(二）固体制剂的配伍研究研究内容药物和辅料混合物的稳定性药物自身稳定性辅料自身稳定性研究手段：DSC、DTA、TLC、HPLC（三）液体制剂的配伍研究研究内容选择液体制剂最佳pH和缓冲溶液注射液中附加剂对药物的稳定性的影响研究方法：pH-反应速度图药物同不同的附加剂配伍，研究其配伍稳定性四、处方前生物药剂学研究药物的生物学分类系统（BCS）溶出度好，生物膜透过性好：

溶出度差，生物膜透过性好：体内外相关性好溶出度好，生物膜透过性差：体内外相关性差溶出度差，生物膜透过性差：

第四节药物制剂处方的优化设计优化技术对处方和工艺因素提供深入的了解，并确定其最佳范围。一般，先通过适当的预实验方法选择一定的辅料和制备工艺，然后采用优化技术对处方和工艺进行优化设计