乙肝核心抗体阳性供肝应用于儿童肝移植的安全性评价

乙肝核心抗体阳性供肝应用于儿童肝移植的安全性评价宋卓伦;韩潮;吴斌;王凯;沈中阳;高伟;李静;董冲;陈静;马楠;孟醒初;孙超;覃虹【摘要】目的观察接受乙肝核心抗体(HBcAb)阳性供肝的儿童肝移植受者术后早期乙肝表面抗体(HBsAb)滴度的衰减情况并分析其影响因素•方法回顾性分析2016年9月—2017年12月在天津市第一中心医院儿童器官移植中心完成的60例接受HBcAb阳性供肝的HBsAb滴度＞1000IU/L的儿童肝移植受者•根据术后3个月间HBsAb滴度变化情况将受者分为3组:A组HBsAb滴度仍＞1000IU/L,18例;B组HBsAb滴度200~1000IU/L,18例;C组HBsAb滴度＜200IU/L,24例•比较3组病例供受者信息、围手术期资料、术后并发症、术后新发乙肝病毒(HBV)感染情况以及移植物和受者生存率•运用Logistic分析受者术后早期HBsAb滴度衰减的影响因素•结果60例患者中位随访时间为17.8个月，随访期内C组1例患者死于间质性肺炎,1例出现新发HBV感染，其余2组患者随访期内未见死亡和新发HBV感染病例.3组患者术后新发HBV感染发生率(X2=1.525,P=0.466)、受者生存率(Log-rankx2=1.665,P=0.625)差异无统计学意义.Logistic回归结果显示，接受儿童器官捐献肝移植(OR=10.82,95%CI:1.17~100.50)、术中血浆输注量＞400mL(OR=6.25,95%CI:1.51~25.87)是术后HBsAb滴度衰减的危险因素•结论移植物类型和术中血浆输注量影响受者术后HBsAb滴度衰减程度.【期刊名称】《天津医药》【年(卷),期】2019(047)004【总页数】4页(P356-359)关键词】肝移植;儿童;乙型肝炎;乙型肝炎核心抗体;乙型肝炎表面抗体【作者】宋卓伦;韩潮;吴斌;王凯;沈中阳;高伟;李静;董冲;陈静;马楠;孟醒初;孙超;覃虹【作者单位】天津市第一中心医院器官移植中心300192;天津市器官移植重点实验室;天津市第一中心医院器官移植中心300192;天津市器官移植重点实验室;天津市第一中心医院器官移植中心300192;天津市器官移植重点实验室;天津市第一中心医院器官移植中心300192;天津市器官移植重点实验室;天津市第一中心医院器官移植中心300192;天津市器官移植重点实验室;天津市第一中心医院器官移植中心300192;天津市器官移植重点实验室;天津市第一中心医院护理部;天津市第一中心医院器官移植中心300192;天津市器官移植重点实验室;天津市第一中心医院器官移植中心300192;天津市器官移植重点实验室;天津市第一中心医院器官移植中心300192;天津市器官移植重点实验室;天津市第一中心医院器官移植中心300192;天津市器官移植重点实验室;天津市第一中心医院器官移植中心300192;天津市器官移植重点实验室;天津市第一中心医院器官移植中心300192;天津市器官移植重点实验室【正文语种】中文【中图分类】R605肝脏移植治疗儿童终末期肝脏疾病已取得了良好的临床疗效［1］，然而，与成人肝移植相比，对儿童肝移植术后新发乙肝病毒（HBV）感染的研究尚不完善。作为改善供体短缺的有效手段之一，乙肝核心抗体（HBcAb）阳性供肝已被证实可用于成人肝移植受者，在有效地预防措施下并不增加术后新发HBV感染风险［2］。我国儿童肝移植的主要供体类型为亲体肝移植，而普通人群中HBcAb的阳性率约为50%［3］。因此，HBcAb阳性供肝在儿童肝移植领域应用的安全性是不可忽视的问题。针对接受HBcAb阳性供肝的儿童患者，我中心予常规注射重组（酵母）乙型肝炎疫苗，术前需使乙肝表面抗体（HBsAb）滴度＞1000IU/L。然而，乙肝疫苗注射后HBsAb滴度可存在不同程度的下降，这可能是术后新发HBV感染的危险因素之一。本文就接受HBcAb阳性供肝的儿童肝移植受者术后新发HBV感染情况和HBsAb滴度衰减规律作一观察性研究。对象与方法研究对象纳入自2016年9月—2017年12月在天津市第一中心医院儿童器官移植中心完成的60例接受HBcAb阳性供肝的儿童肝移植受者，术前HBsAb滴度均〉1000IU/L，术中不做特殊处理。根据术后3个月内HBsAb滴度变化情况将受者分为3组：A组HBsAb滴度仍〉1000IU/L,18例；B组HBsAb滴度200~1000IU/L,18例；C组HBsAb滴度v200IU/L,24例。该研究取得天津市第一中心医院伦理委员会认证。方法1.2.1观察指标收集3组病例供受者信息、围手术期资料、术后并发症、术后新发HBV感染情况以及移植物和受者生存率。术前化验指标包括丙氨酸转氨酶（alanineaminotransferase,ALT），总胆红素（totalbilirubin,TBIL）水平以及Child-Pugh评分用于评价3组患者术前疾病严重程度。根据供者乙肝标记物情况［HBsAb和HBcAb阳性；乙肝e抗体（HBeAb）和HBcAb阳性；HBcAb阳性；HBsAb、HBeAb和HBcAb阳性］，受者术前乙肝标记物情况（HBcAb阳性，HBcAb阴性），术中资料以及术后并发症情况分析影响术后早期HBsAb滴度变化的因素。随访期内出现死亡或因移植物失功需要行再次肝移植者定义为移植物丢失，死亡患者定义为受者丢失，计算移植物和受者生存率。1.2.2受者围手术期管理对于拟接受亲体肝移植的受者，若供者为HBcAb阳性，术前需进行供者血HBV-DNA检测，阴性者可作为供体；供者为HBcAb阳性的受者给予注射重组（酵母）乙型肝炎疫苗，10pg/次，隔天注射1次，3针后进行检测，使术前HBsAb滴度〉1000IU/L，术中不做特殊处理。对于接受儿童器官捐献者供肝的受者，原则上等待期间均需要进行重组（酵母）乙型肝炎疫苗注射，方法同上。1.2.3新发HBV感染的诊断与治疗受者出现以下情况者之一可判定为新发HBV感染：（1）血清乙肝表面抗原（HBsAg）阳性。（2）血清HBV-DNA阳性。新发HBV感染受者给予恩替卡韦（0.015mg/kg）治疗，直至HBsAg转阴。1.3统计学方法所有数据采用SPSS23.0进行统计学分析，连续性数据首先用Kolmogorov-Smirnov检验判断其分布情况，正态分布数据用均数士标准差（士s）表示，组间比较用单因素方差分析（one-wayANOVA）。非正态分布数据用M（P25,P75）表示，组间差异比较用Kruskal-WallisH检验。分类变量用例数（%）表示，组间比较用X2检验。Log-rank检验比较受者生存率差异。运用Logistic回归分析受者术后近期HBsAb滴度衰减的影响因素。P<0.05为差异具有统计学意义。结果2.1供者资料3组供者性别、年龄以及移植物质量差异无统计学意义，A组患者接受亲体肝移植比例高于B组，接受儿童器官捐献肝移植比例低于B组（P<0.05）oB组与C组间供体类型差异无统计学意义，见表1。Tab.1Donorcharacteristics表1供者基本资料*P<0.01;a与A组比较，P<0.05；表中数据以例、士s或例（％）表示组别nA组B组C组x2或F181824性别（女/男）9/97/1114/200.530年龄（岁）27.3±8.220.1±15.029.0±12.72.867移植物类型亲体17（94.4）11（61.1）a21（87.5）7.588**儿童器官捐献1(5.6)7(38.9)a3(12.5)移植物质量(g)235.0±51.2254.3±101.9232.3±66.80.4892.2受者资料3组受者年龄、性别、身高、体质量、Child-Pugh分级、ALT、TBIL、原发疾病分布及移植物与受者体质量比(graft-to-recipientweightratio，GRWR)差异均无统计学意义，见表2。2.3围手术期因素对受者术后HBsAb滴度衰减的影响供者乙肝标记物阳性分布和受者术前乙肝标记物情况均不影响术后HBsAb滴度衰减；3组手术时间、术中失血量、红细胞输注量及早期并发症发生情况差异无统计学意义；A组术中血浆输注量低于C组，B、C组间血浆输注量差异无统计学意义，见表3。2.4多因素分析结果将B组和C组合并为衰减组与A组(未衰减)，即衰减作为应变量，器官捐献和术中血浆输注量作为自变量，进行Logistic回归分析，提示接受儿童器官捐献肝移植(赋值：否=0,是=1；OR=10.82,95%CI:1.17100.50)、术中血浆输注量>400mL(赋值：否=0,是=1;OR=6.25,95%CI:1.51~25.87)是术后HBsAb滴度衰减的危险因素。2.5术后患者生存率和新发HBV感染情况60例患者中位随访时间为17.8个月，组患者平均随访时间分别为(18.2±5.6)个月,(17.4±7.1)个月和(17.7±4.9)个月，随访时间差异无统计学意义(F=0.676,P=0.874)。随访期内1例患者(C组)死于间质性肺炎，累积生存率为98.3%，另外2组无死亡病例，随访期内3组间移植物和受者生存率差异无统计学意义(Log-rankX2=1.665,P=0.625)。随访期内C组1例患者术后1年发现新发HBV感染，其余2组患者随访期内未见新发HBV感染病例，3组患者术后新发HBV感染发生率差异无统计学意义(X2=1.525,P=0.466)。Tab.2Recipientcharacteristics表2受者基本资料均P>0.05;表中数据以士s或M(P25,P75)或例(％)表示；△其他原发疾病包括：A组1例高氨血症；B组1例酪氨酸代谢紊乱症；c组1例布加综合征和1例阿拉基综合征组别n性别(女/男)年龄(月)身高(cm)体质量(kg)Child-Pugh分级ALT(U/L)TBIL(pmol/L)原发疾病胆道闭锁其他aGRWR(%)A组B组C组x2、F或H1818248/1011/712/121.0465.5(5，85)5.5(3，119)5.5(4，82)0.49773.9±17.471.8±18.966.7±10.91.1979.6±4.78.9±5.27.4±2.81.4967.3±1.57.5±1.57.5±1.10.149336.7(8.7，433.9)176.1(16.6，211.9)246.7(14.5，365.1)2.032182.3(5.1，478.1)248.8(9.9，453.5)276.7(9.7，603.5)0.30317(94.4)17(94.4)22(91.6)0.1791(5.6)1(5.6)2(8.4)2.9±1.13.1±1.03.3±0.90.894Tab.3EffectsofperioperativefactorsonthedecreaseofHBsAbtiteraftertransplantation表3围手术期因素对受者术后HBsAb滴度衰减的影响*P<0.05;与A组比较，P<0.05指标供者乙肝标记物HBsAb、HBcAb阳性HBeAb、HBcAb阳性HBcAb阳性HBsAb、HBeAb、HBcAb阳性受者乙肝标记物HBcAb阳性HBcAb阴性术中资料手术时间(min)失血量(mL)红细胞输注量(U)血浆输注量(mL)术后并发症淋巴漏急性排斥反应A组(n=18)B组(n=18)C组(n=24)x2或F6(33.3)02(11.1)10(55.6)10(55.6)2(11.1)06(33.3)6(25)2(8.3)2(8.3)14(58.4)4.2581.9641.9642.8892(11.1)16(88.9)6(33.3)12(66.7)7(29.2)17(70.8)2.741529.1±47.9369.1±144.72.4±1.0302.8±124.2492.3±90.1369.4±203.03.2±1.5388.3±166.2517.2±81.0418.8±254.13.1±1.5448.8±166.3a0.9450.2531.6234.567＊6(33.3)2(11.1)7(38.9)3(16.7)9(37.5)3(12.5)0.1320.2643讨论肝脏移植是治疗儿童和成人终末期肝病的唯一有效手段，然而，无论对于成人还是儿童患者而言，供体短缺都是制约其应用的最主要因素之一。此问题在儿童肝移植领域尤为显著，由于缺乏合适的月龄和体质量匹配的供肝，儿童受者等待期间的死亡率显著高于成人患者［4］。因此，亲体肝移植在儿童肝移植领域具有更为广泛的应用价值［5］。然而我国人群乙肝病毒感染率较高，HBsAg阳性的人群比例达10%，而HBcAb阳性率更是高达50%［3］，HBcAb阳性供肝的应用在我国是不可忽视的问题。在我中心施行的儿童亲体肝移植例数中，HBcAb阳性供肝的比例为43.6%［6］。HBcAb阳性供肝的应用一直是肝脏移植领域的热点问题。目前的研究成果多源于成人肝移植中所获得的经验。多数观点认为，在严格的监测和预防方案的指导下HBcAb阳性供肝可安全应用于临床，且并不增加术后HBV感染的发生率［7-9］。然而，HBcAb阳性供肝在儿童肝移植领域安全性的评价尚不完善，我中心数据显示在接受HBcAb阳性供肝的儿童肝移植患者中，术后新发HBV感染的发生率为7.92%［6］。儿童终末期肝病患者的原发病特点不同于成人，我国成人肝移植适应证多为HBV相关性疾病。而儿童患者肝移植适应证多为胆道闭锁或代谢性疾病［10］。因此，儿童肝移植术后新发HBV感染不但会影响受者生活质量，还会在—定程度上造成社会和经济负担。儿童肝移植术后新发HBV感染的防治，特别是针对接受HBcAb阳性供肝的儿童受者而言尤为重要。许多儿童终末期肝病患者由于原发疾病影响未能规律接种乙肝疫苗，而且既往有研究指出，肝移植术后HBsAb滴度〉200IU/L能有效预防儿童肝移植术后新发HBV感染［11］。因此我中心将术前乙肝标志物作为重要术前评价指标，术后HBsAb滴度定为重要随访指标。要求所有接受HBcAb阳性供肝患者术前HBsAb滴度〉1000IU/L。对于应用疫苗无效或病情较重无法等待HBsAb滴度〉1000IU/L的患者，术中给予乙肝免疫球蛋白50IU/kg预防。术后1个月内每周检测乙肝五项，术后1~3个月每2周检测1次，术后3~6个月每月检测1次，以维持HBsAb滴度〉200IU/L，如果HBsAb滴度v200IU/L，可给予乙肝免疫球蛋白50IU//kg。受者在术后6个月后可行乙肝疫苗注射。本研究通过监测接受HBcAb阳性供肝儿童受者术后HBsAb滴度衰减情况，探讨各可能因素对术后HBsAb滴度衰减程度的影响。在对供受者术前基本资料的评估中，本研究发现移植物类型影响受者术后HBsAb滴度衰减程度，A组患者接受亲体肝移植的比例高于B组，而接受儿童器官捐献肝移植的比例低于B组。接受亲体肝移植患者可以在抗体滴度达标且供受体无明确手术禁忌证的情况下决定手术时间，因此在手术时机的选择上更为可控。而对于接受儿童器官捐献肝移植的患者而言，肝移植的手术时间具有不确定性，虽然术前要求所有患者HBsAb滴度〉1000IU/L，但手术当日患者机体状态的不可控性更为显著，这可能是造成此类患者术后HBsAb滴度衰减更为显著的原因之一。此前研究发现供者HBeAb阳性与儿童肝移植术后新发HBV感染相关[6],因此，本研究进一步探讨供者乙肝标记物（HBsAb和HBcAb阳性；HBeAb和HBcAb阳性；HBcAb阳性；HBsAb、HBeAb和HBcAb阳性）对受者术后HBsAb滴度衰减程度的影响，未发现HBeAb阳性供者影响受者术后HBsAb滴度变化情况。此外，由于我国乙肝感染率较高，即使是儿童也会出现HBcAb阳性，本研究发现，儿童受者HBcAb阳性与否亦不影响术后HBsAb滴度衰减。根据我中心方案，所有HBsAb滴度v1000IU/L且拟接受HBcAb阳性供肝的儿童患者均需注射重组（酵母）乙型肝炎疫苗，然而，乙肝疫苗注射后可存在一定程度的衰减。HBsAb主要存在于血液循环中，因此，术中血容量丢失或输血或许会对术后HBsAb滴度衰减造成一定影响。本研究发现，虽然3组间术中出血量相似，但A组患者术中血浆输注量要低于C组。HBsAb作为大分子物质主要存在于血浆中随血液运输，大量的血浆输注有可能造成抗体的稀释以及对HBsAb动力学产生一定的影响，血浆输注对HBsAb的影响还需更多基础实验和临床观察进行验证。此外，术后淋巴漏和急性排斥反应并不影响受者术后HBsAb滴度衰减。3组患者中，虽然术后HBsAb滴度衰减各有差异，但移植物和受者生存率未见明显差异，此点有待于今后积累病例资料再探讨。本研究旨在探究接受HBcAb阳性供肝的儿童肝移植受者术后早期HBsAb滴度衰减的影响因素，研究发现，接受亲体肝移植和术中血浆输注量较少的患者术后HBsAb滴度衰减的程度较低。然而，本研究随访时间较短，后续研究还需进一步探讨术后远期新发HBV感染与术后早期HBsAb滴度衰减的关系。因此，关于儿童肝移植受者术后HBsAb滴度衰减的影响因素以及其是否可做为术后新发HBV感染的预测因素还需更多研究证实。参考文献【相关文献】MartinelliJ，HabesD，MajedL，etal.Long-termoutcomeoflivertransplantationinchildhood：Astudyof20-yearsurvivors[J].AmJTransplant，2018，18（7）：1680-1689.doi：10.1111/ajt.14626.AngelicoM，NardiA，MarianelliT，etal.HepatitisB-coreantibodypositivedonorsinlivertransplantationandtheirimpactongraftsurvival:evidencefromtheLiverMatchcohortstudy[J].JHepatol，2013，58（4）：715-723.doi：10.1016/j.jhep.2012.11.025.LiangXF，BiSL，YangWZ，etal.EvaluationoftheimpactofhepatitisBvaccinationamongchildrenbornduring1992-2005inChina[J].JInfectDis，2009，200（1）：39-47.doi：10.1086/599332.HongJC，VenickR，YersizH，etal.Livertransplantationinchildrenusingorgandonationaftercirculatorydeath：Acasecontroloutcomesanalysisofa20-yearexperienceinasinglecenter[J].JAMASurg，2014，149（1）：77-82.doi：10.1001/jamasurg.2013.3195.KasaharaM，UmeshitaK，SakamotoS，etal.Livingdonorlivertransplantationforbiliaryatresia:Ananalysisof2085casesintheregistryoftheJapaneseLiverTransplantationSociety[J].AmJTransplant，2018，18（3）：659-668.doi：10.1111/ajt.14489.DongC，GaoW，MaN，etal.RisksandtreatmentstrategiesfordenovohepatitisBvirusinfectionfromanti-HBc-positivedonorsinpediatriclivingdonorlivertransplantation[J].PediatrTransplant，2017，21（2）.doi：10.1111/petr.12854.LeiM，YanLN，YangJY，etal.SafetyofhepatitisBviruscoreantib