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文档简介

谢沐风上海市食品药品检验所xiemufeng@对仿制药研发“两座大山"的深入解析——有关物质部分质量标准中制订有关物质检查项的原则★

阐述原料药质量标准中必须拟定有关物质的原理

阐述制剂质量标准中可不拟定有关物质的情形

当原料药→0天制剂→至效期,有关物质皆未变化,则可不拟定。

▲但注射剂必须拟定。(因前几年的“药害事件”)。六类仿制药的研发——

“解读”既有质量标准……(1)查询所有制剂与原料药的质量标准。(着重看制剂质量标准,原料药质量标准仅是参考)

(2)进口质量标准杂质现今皆为代号;不要想获得杂质对照品、且无需获得。

(3)根据剖析结果购买杂质对照品。绝非将国外药典中的所有杂质对照品皆购买来,此乃“劳民伤财”之举!!!

(4)也绝非将自我仿制做到皆0.10%以下。此乃“自断后路”!!!对原研制剂有关物质的“剖析”★

立项后即刻派人购买原研品,至少购买来不同时间段的3个批号。(勿需获得“原研原料药”)

综合分析既有质量标准,色谱条件可酌情改变,如:

(1)尽可能使用25cm长色谱柱。

(2)适当减少有机相比例。

(3)主成分出峰时间至少12min以后(流速1.0ml/min时)(4)梯度洗脱可适当延长时间或增大比例。

最终酌情确定色谱条件

(该条件应可分离测定出自身原料药仿制时的中间体)“解读”原研制剂(1)分别测定原研制剂有关物质情况(核心:积分限度0.05%,引申至原料药积分0.03%。小数点保留2位即可,切不可过多,如0.25%、0.08%)

(2)取原研制剂的最新批号,分别进行长期试验和加速试验6个月。(3个月时便可初见端倪)

(3)测定技巧:最终一并进行(样品置于冰箱冷藏)。

(4)获得原研制剂“杂质谱”。

(5)顺便采用DAD检测器测定一下主成分纯度。原研制剂“杂质谱”测定结果ABCD★杂质A不断增加:0.15%→0.50%(限度0.7%)

★杂质B不断增加:0.20%→0.68%(限度1.0%)

★杂质C不增加:始终保持在0.23%→0.25%

★杂质D不增加:始终保持在0.06%→0.07%对仿制制剂与仿制原料药的要求★

针对原研制剂中不增加的未知杂质

(1)该杂质含量在0.1%以上,如杂质C

仿制品中该杂质可以存在,含量不超出原研制剂即可,且6个月考核结果该杂质量无变化/不增加。

结论:质量标准中无需单独控制,笼统要求即可。

引申至原料药质量控制:稳定性考核无增加、含量无变化。对仿制制剂与仿制原料药的要求★

针对原研制剂中不增加的未知杂质

(2)该杂质量在0.05%~0.10%间,如杂质D

仿制品可超出原研品(如杂质D含量为0.07%~0.08%),但只要小于0.10%即可。且6个月考核结果,该杂质量无变化/不增加。

结论:质量标准中无需单独控制,笼统要求即可。

对仿制制剂与仿制原料药的要求★

针对原研制剂中不存在的杂质

仿制品存在的特有杂质(如杂质F),必须在0.10%~0.20%以下,且应在14号稳定性考核中不增加。

强烈不建议:因杂质量大于上述限度,去进行杂质的药理毒理研究,推算出其限度,证明自身产品杂质量小于该限度的“钻牛角尖”作法!

解决办法:从原料药合成路径和制剂工艺入手;或提取原料药等手段。对仿制制剂与仿制原料药的要求★

针对原研制剂中不断增加的杂质(如杂质A和B)

(1)质量标准中肯定规定了其限度(因是已知杂质)。

(2)通过液质联用探明结构式,购买来对照品/或自我合成(此时需验证结构式),验证校正因子。

(3)只要仿制制剂没有超出质量标准中所规定的限度值,即便超出原研制剂量亦可。

(通过有效期“调节”、引申至效期设定原则与意义)质量标准拟定法★

虽杂质对照品法最为准确,但对照品的获得与验证令人发憷!(自行酌情定夺……)

乐于采用“相对保留时间-校正因子结合法”。

(1)杂质对照品仅用于研究时验证校正因子(如何验证)和系统适用性试验用(讲述如何配制该溶液)。

(2)为确保相对保留时间的准确性,质量标准中必须指明色谱柱型号与具体参数。(绝不要认为这样不好、恰相反!)

(3)质量标准中应尽可能拟定系统适用性试验。既可用杂质对照品、又可用强破坏试验法。

(4)质量标准中应既有已知杂质的针对性测定,也有未知杂质的笼统性测定。质量标准中采用强破坏试验法验证系统适用性的典型图谱举例:盐酸普拉克索片的仿制进口质量标准:梯度洗脱、3个波长、13个代号杂质(且分别有校正因子、相对保留时间等)。

第一步:勿更改梯度洗脱、仍为3个波长。

第二步:测定原研品,设定最小峰面积为0.05%。结果仅检出1个不断增加杂质(加速试验和长期试验结果也证实)和2个大于0.10%杂质,其他杂质均未检出。

第三步:液质联用测定出增加杂质结构式,推算出降解途径;合成并获得该杂质对照品,质量标准中既可拟定采用杂质对照品测定该目标杂质、也可拟定采用“相对保留时间-校正因子结合法”。

第四步:对于另2个大于0.10%、但不增加杂质,仿制制剂也应不增加,且含量未超出原研制剂,即可。质量标准中采用笼统法测定即可。举例:复方制剂有关物质研究思路第一步:查询每一个主成分单方制剂国内外质量标准,观测是否有目标降解杂质。(应可寻找到……)

第二步:通过杂质谱比较,对未变化/增加的杂质,质量标准中不予拟定(原研制剂一定要平行做稳定性考核试验)。

第三步:质量标准中仅拟定降解杂质,既可拟定采用杂质对照品法、也可拟定采用“相对保留时间-校正因子结合法”(推荐前者)。

第四步:不建议采用笼统法测定未知杂质。三类仿制药的研发——无既有质量标准(1)查询文献,建立色谱条件;同时采用原料药合成的中间体验证色谱条件的系统适用性。

(2)购买1批原研制剂(如购买不来、休眠!)

(3)进行原研品6个月的加速试验和长期试验。

(4)解读原研品,获得“杂质谱”。

(5)回到上述思路:其中

★自我合成获得不断增加杂质,

★进行杂质的“药理毒理研究”,科学拟定杂质限度。强破坏试验的深度剖析★

对该理念产生的历史背景……

试验结论:基本上没有推翻既有色谱条件,实际是……

破坏方法:没有统一规定、自己看着办……

一定要赋予二极管阵列检测器检测主峰纯度的测定……

如何应答药审中心老师提出的“质量守恒”要求。该试验理念与14号资料稳定性考核中的“含量与有关物质变化应相辅相成”理念是不一致的,所以不应追求!试验中的细节与技巧——

“有关物质皆未变化”的具体含义★

14号资料稳定性考核数据中,单个杂质量和总杂质量测定数据波动范围均在0.02%以内。(着重诠释……)

引申至自身对照法与归一化法的“互换妙用”。

引申至稳定性考核数据间的“相辅相成性”。

(1)有关物质与含量间。(有关物质间见上)

(2)各时间点含量间。(无变化必须在2.0%以内波动)

(3)列举令人哭笑不得的案例。(资料中色谱图的注释)杂质量控制在0.02%范围内波动的试验技巧★

从首张液相图谱开始,最小峰面积便设定为原料药/0.03%或制剂/0.05%。(阐述原理和众多案例……)。

液相使用技巧……

(1)必须保证空白溶剂色谱图测定理想!

(2)梯度洗脱注意事项(流动相组成与洗脱设定)。

(3)安装色谱柱的技巧与清洗色谱柱法则。

(4)最低检出限的“画龙点睛之笔”(相当于……)试验中的细节与技巧——

溶液稳定性试验的判定不能单从主成分入手!还要注意所有组分的百分比变化,绝对值变化!杂质-1(为已知杂质)青蒿琥酯杂质-2杂质-3新杂质时间(h)峰面积百分比峰面积百分比峰面积百分比峰面积百分比均未检出0148110.14%1036960099.26%575110.55%50320.05%0.5360280.35%1014652598.89%557860.54%223310.22%1595200.57%1038238898.58%580980.55%317170.30%1.5689800.66%1034454198.45%595210.57%338980.32%2789480.75%1036038698.33%591720.56%380650.36%3917080.86%1043288898.16%591850.56%4500020.42%RSD0.96%试验中的细

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