单次给药毒性试验

单次给药毒性试验单次给药毒性试验

（Singledosetoxicitystudy）定义是为观察和评价急性毒性的有害作用或中毒反应而设计的一种毒理学试验。研究药物一次或24小时内多次给予受试药物后，一定时间内所产生的毒性反应单次给药毒性试验目的意义了解新药急性毒性强度计算新药相对毒性参数为临床毒副反应监护提供参考依据为进一步毒性试验选择剂量提供依据其它方面试验目的和意义-新药急性毒性强度动物及给药途径剧毒毒有害大鼠LD50

ig（mg/kg)≤2525-200200-2000大鼠或兔经皮LD50（mg/kg)≤5050-400400-2000大鼠LC50（mg/L/4h)≤0.50.2-22-20试验目的和意义-相对毒性参数治疗指数TI=LD50/ED50安全系数SF=LD5/ED95可靠或确实安全系数CSF=LD1/ED99LD50/ED50，越大越安全LD5基本无害量LD1肯定无害量ED95基本有效量ED99肯定有效量试验目的和意义-为临床毒副反应监护提供参考

中毒症状起始时间持续时间恢复时间对抗试验为临床急救提供依据试验目的和意义-为重复给药、蓄毒试验剂量选择提供依据重复给药毒性剂量设计LD50法（1/10，1/50，1/100）MTD法（1，1/3，1/10)蓄积性毒性剂量设计1/10LD50，然后按等比级数1.5倍逐渐递增试验目的和意义-为特殊毒性试验剂量选择提供依据生殖毒性试验高剂量为母鼠MTD致突变试验啮齿类动物微核试验高剂量为1/2

LD50精原细胞染色体畸变试验高剂量应为1/2

LD50动物短期致癌试验高剂量应是MTD主要药效学剂量限度、安全药理和药代动力学剂量也要参考急性毒性的LD50试验目的和意义-其它方面系列化合物的合格率分析（除理化性质为主外）也参考LD50复方中药物的相互作用，有时也通过拆方及合用的LD50来判别相互作用的性质单次给药毒性试验常用试验方法近似致死量法最大给药量法最大耐受量法固定剂量法上下（序贯法）累积剂量法（金字塔法）半数致死量法定义最大给药量（MFD）：指动物单次或24小时内多次（2-3次）给药所采用的最大给药剂量最大耐受量法（Maximaltolerancedose,MTD)：是指动物能够耐受的而不引起动物死亡的最高剂量；是引起动物出现明显的中毒反应而不产生死亡的剂量半数致死量（Median

lethal

dose,

LD50）：预期引起50%动物死亡的剂量，该值是统计学处理推算出的结果单次口服固定剂量法：选择5、50、500和2000mg/kg四个固定剂量实验动物首选大鼠，给药前禁食6-12小时，给受试物后再禁食3-4小时。如无资料证明雄性动物对受试物更敏感，首先用雌性动物进行预试。根据受试物的有关资料，单次给药毒性试验-LD50法

LD50测定法剂量设计预试验：找出0%及100%估计致死量正式试验：根据预试验药物毒性大小一般在1:0.6-1:0.9范围内设计4-7档剂量LD50计算方法Bliss法改进寇氏法点斜法简化概率单位法单次给药毒性试验-最大给药量法最大体积的给药量1次或1日内2-3次给予动物，以小鼠为例容量一次不超过0.4ml/10g，多次给药间隔时间不低于4h。单次给药毒性试验-近似致死剂量法估计可能的毒性范围：根据小动物的毒性试验结果、受试物的化学结构和其它有关资料，估计可能引起毒性和死亡的剂量范围按50%递增法，设计出含10-20个剂量序列表根据估计，由剂量序列表中找出可能的致死剂量范围，在此范围内，每间隔一个剂量给一只动物，测出最低致死剂量和最高非致死剂量，然后用二者之间的剂量给一只动物，此剂量即为所要求的近似致死剂量单次给药毒性试验要求试验动物啮齿类：大鼠或小鼠非啮齿类：犬、猴或其它作为一类创新药物必须用两种动物（啮齿类和非啮齿类）；其它类酌情用二种动物动物体重：小鼠18-22g，同次体重相差不超过平均体重20%；大鼠120-150g，同次体重不超过平均体重20%；犬用成年犬性别：雌雄各半给药方法动物禁食为减少吸收差异和大容量给药造成急性扩张，小鼠和大鼠至少应停食4-6h，要求一夜停食（不停水），给药后再禁食3-4h给药途径中药新药除临床给药途径外，一、二类水溶性药应同时采用静脉给药途径，其他如油剂、混悬剂之类可擦爱用皮下给药途径。腹腔注射在人体极少用，中药粗制剂成分复杂，动物毒性试验中也尽可能少用，以避免腹腔刺激性的干扰。各给药途径的容量小鼠一般：0.4-0.5ml/20g，大鼠1ml/100g小鼠最大：口服不超过0.8ml/20g，其他途径不超过0.5ml/20g大鼠最大：口服不超过2ml/100g，其他途径不超过1ml/100g观察指标临床症状（动物外观、行为、饮食、对刺激的反应、分泌物、排泄物等）死亡情况（死亡时间、濒死前反应等）体重变化（给药前、给药期结束各称重一次，观察期间可多次称重，动物死亡或濒死时称重记录所有死亡情况，出现症状以及症状的起始时间、严重程度、持续时间、体重变化等进行大体解剖（所