解热镇痛抗炎药讲座

第二十章解热镇痛抗炎药2021/8/121目录第一节概述第二节非选择性环氧酶抑制药第三节选择性环氧酶-2抑制药2021/8/122第一节概述解热镇痛抗炎药（antipyretic-analgesicandanti-inflammatorydrugs）是一类具有解热、镇痛，而且大多数还有抗炎、抗风湿作用的药物。鉴于其化学结构与糖皮质激素的甾体结构不同，抗炎作用特点也不同，因此称为非甾体抗炎药（non-steroidalanti-inflammatorydrugs，NSAID）。2021/8/123第一节概述分类根据其化学结构的不同，通常可分为：水杨酸类、苯胺类、吲哚类、芳基乙酸类、芳基丙酸类、烯醇酸类、吡唑酮类、烷酮类、异丁芬酸类等。2021/8/124作用机制NSAID主要的共同作用机制是抑制体内环氧化酶（cycloxygenase，COX）活性而减少局部组织前列腺素（prostaglandin，PG）的生物合成。根据其对COX作用的选择性可分为非选择性COX抑制药和选择性的COX-2抑制药。第一节概述2021/8/125第一节概述药理作用与机制炎症反应中，细胞膜磷脂在磷脂酶A2(phospholipaseA2，PLA2)

的作用下释放出花生四烯酸（arachidonicacid，AA）。AA经环氧化酶作用生成前列腺素和血栓素（thromboxanA2，TXA2）；经脂氧化酶（lipoxygenase，LO）作用则产生白三烯（leukotriene，LT）、脂氧素（lipoxin）和羟基环氧素（hepoxilin，HX）。2021/8/126药理作用与机制PG是炎症反应中一类活性很强的炎症介质，对血管、神经末梢、炎症细胞和其他组织具有多种作用，可扩张小血管，增加微血管通透性，还有致热、吸引中性粒白细胞及与其他炎症介质的协同作用。第一节概述2021/8/127图20-1自膜磷脂生成的各种物质及其作用以及抗炎药的作用部位示意图PLA2—磷脂酶A2；NSAID—非甾体抗炎药；PAF—血小板活化因子；5-HPETE—5-氢过氧化二十碳四烯酸；LX—脂氧素(Lipoxin)；HX—羟基环氧素(hepoxilin)；PGI2—前列环素；PG—前列腺素；TXA2—血栓素A2；LT—白三烯第一节概述2021/8/128NSAID主要作用抗炎作用镇痛作用

解热作用其他第一节概述2021/8/129第一节概述抗炎作用

大多数解热镇痛药都具有抗炎作用。其作用机制是抑制体内环氧酶(COX)的生物合成。COX属于二聚体膜蛋白，具有过氧化物酶及环加氧酶的活性，是体内合成前列腺素(PG)的关键酶。目前发现COX三个亚型：有COX-1、COX-2及COX-3。2021/8/12109、人的价值，在招收诱惑的一瞬间被决定。2023/2/32023/2/3Friday,February3,202310、低头要有勇气，抬头要有低气。2023/2/32023/2/32023/2/32/3/20234:37:33PM11、人总是珍惜为得到。2023/2/32023/2/32023/2/3Feb-2303-Feb-2312、人乱于心，不宽余请。2023/2/32023/2/32023/2/3Friday,February3,202313、生气是拿别人做错的事来惩罚自己。2023/2/32023/2/32023/2/32023/2/32/3/202314、抱最大的希望，作最大的努力。03二月20232023/2/32023/2/32023/2/315、一个人炫耀什么，说明他内心缺少什么。。二月232023/2/32023/2/32023/2/32/3/202316、业余生活要有意义，不要越轨。2023/2/32023/2/303February202317、一个人即使已登上顶峰，也仍要自强不息。2023/2/32023/2/32023/2/32023/2/32021/8/1211第一节概述镇痛作用NSAID对于炎症和组织损伤引起的疼痛有效，可抑制PG合成使局部痛觉感受器对缓激肽等致痛物质的敏感性降低，其本身也有一定的致痛作用。其与阿片样物质联用可抑制术后疼痛，且可以减少阿片样物质的用量。2021/8/1212第一节概述镇痛作用部分NSAID能在中枢神经系统产生镇痛作用，主要作用与于脊髓，可能与其阻碍中枢神经系统PG的合成或干扰伤害感受系统的介质和调质的产生及释放有关。2021/8/1213第一节概述解热作用正常体温的调节是由下丘脑支配的，下丘脑体温调节中枢使散热和产热之间保持一个动态平衡。当体温升高时，NSAID能促使升高的体温恢复到正常水平，而NSAID对正常的体温没有明显的影响。2021/8/1214第一节概述解热作用NSAID主要通过抑制下丘脑PG的生成而发挥解热作用。COX-3也可能与发热有关。研究显示，前列腺素并非发热的唯一介质，因而NSAID可能存在其他未被发现的降温机制。2021/8/1215第一节概述其他NSAID通过抑制环氧化酶而对血小板聚集有强大的、不可逆的抑制作用。NSAID对肿瘤的发生、发展及转移可能均有抑制作用。2021/8/1216第一节概述其他此外尚有预防和延缓阿尔茨海默病发病、延缓角膜老化以及防止早产等作用。有研究发现NSAIDs还可通过抑制转录因子NF-κB及AP-1产生抗炎作用。除此之外，尚有其他作用机制参与。2021/8/1217第一节概述常见不良反应胃肠道反应皮肤反应肾损害肝损伤心血管系统反应血液系统反应其他不良反应

2021/8/1218第一节概述胃肠道反应胃肠功能紊乱是最常见的应用NSAID的不良反应，其原因主要是抑制胃部的COX-1的阻断，COX-1生成的PG对于抑制胃酸分泌，保护胃黏膜起到重要的作用。2021/8/1219第一节概述胃肠道反应通常的胃肠道反应包括上腹不适，恶心、呕吐、溃疡、出血和甚至穿孔溃疡等。口服前列腺类似物如胶体次枸橼酸铋可以减轻这类药物对胃肠的损害。2021/8/1220第一节概述皮肤反应皮肤反应是NSAID药物应用的第二大常见的不良反应，以舒林酸、萘普生、甲氯芬酸和吡罗昔康为多见。皮肤损害包括皮疹、荨麻疹、瘙痒、剥脱性皮炎、光敏等皮肤反应，有时尚可发生一些非常罕见的、严重甚至致命的不良反应。2021/8/1221第一节概述肾损害对健康个体使用治疗剂量的NSAID一般很少引起肾功能损伤，但对一些易感人群会引起急性肾脏损害，停药可恢复。其原因主要是NSAID抑制了对维持肾脏血流量方面有重要作用的因子的生成如前列腺素(PGE2)和前列环素PGI2等。2021/8/1222第一节概述肾损害长期服用NSAID可引起“镇痛药性肾病”，导致慢性肾炎和肾乳头坏死。在某些病理情况或合并其他肾脏危险因素时，更易发生肾损害。

2021/8/1223第一节概述肝损伤NSAID所致肝功能障碍轻者为转氨酶升高，重者表现为肝细胞变性坏死。但肝损伤发生率较低，不可逆性肝损伤罕见，老龄、肾功能损害、长期大剂量应用者可增加肝损害。2021/8/1224第一节概述心血管系统反应NSAID长期大量应用可能引起心血管系统不良反应，其中包括心律不齐、血压升高、心悸等。由于NSAID的前列腺素抑制作用以及抗利尿和收缩血管作用，其对血压有很大的影响。2021/8/1225第一节概述心血管系统反应在比较选择性COX-2抑制剂与COX抑制剂在临床使用的不良反应时发现，前者的胃肠道不良反应明显减小，但其对某些病人仍具有潜在的心血管系统的改变。FDA已要求药品生产厂家在其说明书中加入黑框警示。2021/8/1226第一节概述血液系统反应NSAID几乎都可以抑制血小板聚集，延长出血时间，但只有阿司匹林引起不可逆性反应。吲哚美辛、保泰松、双氯芬酸发生再生障碍性贫血危险度较大。NSAID致血液系统不良反应的机制尚未阐明，可能由变态反应所致。2021/8/1227第一节概述其他不良反应所有NSAID都有中枢神经系统反应，如头晕、头痛、嗜睡、精神错乱等。其他不良反应如耳鸣、耳聋、视力模糊、味觉异常、心动过速和高血压等，长期服用NSAIDs可发生角膜沉积和视网膜病变。2021/8/1228第一节概述为了降低NSAID不良反应的发生，临床采取多种措施：由阿司匹林衍生得到的NO-Aspirin具有良好的抗炎

和抗血栓作用，且对胃肠道的损害较原药明显减小。选择性COX-2抑制剂，COX／5-LO双重抑制剂，特

异性5-LO抑制剂也将是未来抗炎药物研究的重点方

向。2021/8/1229第一节概述2021/8/1230第二节非选择性环氧酶抑制药非选择性环氧酶抑制药从最早人工合成乙酰水杨酸起，已历经100年。尽管化学结构各异，但均具有解热、镇痛作用而其抗炎作用却各具特点。2021/8/1231第二节非选择性环氧酶抑制药药物分类

水杨酸类苯胺类吲哚类芳基乙酸类芳基丙酸类烯醇酸类吡唑酮类烷酮类异丁芬酸类2021/8/1232第二节非选择性环氧酶抑制药一、水杨酸类水杨酸类药物包括阿司匹林和水杨酸钠。水杨酸钠阿司匹林2021/8/1233第二节非选择性环氧酶抑制药1898年，德国化学家霍夫曼用水杨酸与醋酐反应，合成了乙酰水杨酸。1899年，德国拜耳药厂正式生产这种药品，取商品名为Aspirin，这就是医院里最常用的药物――阿斯匹林。2021/8/1234第二节非选择性环氧酶抑制药阿斯匹林从发明至今已有百年的历史，在这100年里，它从一个治疗头痛的药物，直至被飞往月球的“太阳神十号”作为急救药品之一。人们不断地发现阿斯匹林的新效用，它因此被称为“神奇药”。2021/8/1235第二节非选择性环氧酶抑制药药理作用及临床应用1.解热镇痛及抗风湿

用于头痛、牙痛、肌肉痛、痛经及感冒发热

等，能减轻炎症引起的红、肿、热、痛等症状，

迅速缓解风湿性关节炎的症状。2021/8/1236第二节非选择性环氧酶抑制药药理作用及临床应用1.解热镇痛及抗风湿大剂量阿司匹林能使风湿热症状在用药后24～48h明显好转，故可作为急性风湿热的鉴别诊

断依据，用于抗风湿最好用至最大耐受剂量，

一般成人每日3～5g，分4次于饭后服用。2021/8/1237第二节非选择性环氧酶抑制药药理作用及临床应用2.影响血小板的功能

低浓度阿司匹林能使PG合成酶（COX）活性中心的丝氨酸乙酰化失活，不可逆地抑制血小板环氧酶，减少血小板中血栓素A2（TXA2）的生成，而影响血小板的聚集及抗血栓形成，达到抗凝作用。2021/8/1238第二节非选择性环氧酶抑制药药理作用及临床应用2.影响血小板的功能

高浓度阿司匹林能直接抑制血管壁中PG合成酶，减少了前列环素（prostacyclin，PGI2）合成。因此，临床上采用小剂量（50～100mg）阿司匹林治疗缺血性心脏病、脑缺血病、房颤、人工心脏瓣膜、动静脉瘘或其他手术后的血栓形成。2021/8/1239第二节非选择性环氧酶抑制药药理作用及临床应用3.儿科用于皮肤黏膜淋巴结综合征（川

崎病）的治疗。2021/8/1240第二节非选择性环氧酶抑制药不良反应1．胃肠道反应最为常见。口服可直接刺激胃黏膜，引起上

腹不适、恶心、呕吐。

2．加重出血倾向

大剂量阿司匹林可以抑制凝血酶原的形成，

引起凝血障碍，加重出血倾向，维生素K可以

预防。2021/8/1241第二节非选择性环氧酶抑制药不良反应

3．水杨酸反应阿司匹林剂量过大（5g/d）时，可出现

头痛、眩晕、恶心、呕吐、耳鸣、视、

听力减退，总称为水杨酸反应，是水杨

酸类中毒的表现，严重者可出现过度呼

吸、高热、脱水、酸碱平衡失调，甚至

精神错乱。2021/8/1242第二节非选择性环氧酶抑制药

不良反应

4．过敏反应

少数患者可出现荨麻疹、血管神经性水

肿和过敏性休克。某些哮喘患者服用阿

司匹林或其他解热镇痛药后可诱发哮喘，

称为“阿司匹林哮喘”。

2021/8/1243第二节非选择性环氧酶抑制药不良反应5．瑞夷综合征（Reye’ssyndrome）在儿童感染病毒性疾病如流感、水痘、麻

疹、流行性腮腺炎等使用阿司匹林退热时，

偶可引起急性肝脂肪变性-脑病综合征（瑞

夷综合征），以肝衰竭合并脑病为突出表

现，虽少见，但预后恶劣。病毒感染患儿

不宜用阿司匹林，可用对乙酰氨基酚代替。2021/8/1244第二节非选择性环氧酶抑制药不良反应6．对肾脏的影响阿司匹林对正常肾功能并无明显影响。但在

少数人，特别是老年人，伴有心、肝、肾功能损害的患者，即便使用药前肾功能是正常，也可引起水肿、多尿等肾小管功能受损的症状。其发病原因可能是由于存在隐性肾损害或肾小球灌注不足，由于阿司匹林抑制PG，取消了前列腺素的代偿机制，而出现水肿等症状。偶见间质性肾炎、肾病综合征，甚至肾衰竭，其机制未明。

2021/8/1245第二节非选择性环氧酶抑制药二、苯胺类对乙酰氨基酚（acetaminophen，C8H9NO2），又名扑热息痛（paracetamol）是非那西丁（phenacetin）的体内代谢产物，化学结构为苯胺类。2021/8/1246第二节非选择性环氧酶抑制药药理作用及临床应用本类药物解热镇痛作用与阿司匹林相当，但抗炎作用极弱。通常认为在中枢神经系统，对乙酰氨基酚抑制前列腺素合成，产生解热镇痛作用，在外周组织对环氧酶没有明显的作用，这可能与其无明显抗炎作用有关。2021/8/1247第二节非选择性环氧酶抑制药药理作用及临床应用临床主要用于退热和镇痛。由于对乙酰氨基酚无明显胃肠刺激作用，故对不宜使用阿司匹林的头痛发热病人，适用本药。2021/8/1248第二节非选择性环氧酶抑制药不良反应

短期使用不良反应轻，常见恶心和呕吐，偶见皮疹、粒细胞缺乏症、贫血、药热和黏膜损害等过敏反应。过量中毒可引起肝损害。长期大量用药，尤其是在肾功能低下者，可出现肾绞痛或急性肾衰竭或慢性肾衰竭（镇痛药性肾病）。2021/8/1249第二节非选择性环氧酶抑制药三、吲哚类吲哚美辛（indomethacin，

C19H16CINO4，消炎痛）为人工合成的吲哚衍生物。2021/8/1250第二节非选择性环氧酶抑制药药理作用及临床应用吲哚美辛是最强的PG合成酶抑制药之一。对COX-1和COX-2均有强大的抑制作用，也能抑制磷酯酶A2和磷酯酶C，减少粒细胞游走和淋巴细胞的增殖，其抗炎作用比阿司匹林强10～40倍。故有显著抗炎及解热作用，对炎性疼痛有明显镇痛效果。2021/8/1251第二节非选择性环氧酶抑制药药理作用及临床应用不良反应多，故临床仅用于其他药物不能耐受或疗效不显著的病例。对急性风湿性及类风湿性关节炎，约2/3患者可得到明显改善。2021/8/1252第二节非选择性环氧酶抑制药不良反应1．胃肠反应有食欲减退、恶心、腹痛、上消

化道溃疡等。2．中枢神经系统25%～50%患者有前额头痛、

眩晕，偶有精神失常。3．造血系统可引起粒细胞减少、血小板减少、

再生障碍性贫血等。4．过敏反应常见为皮疹，严重者可诱发哮喘、

血管性水肿及休克等。“阿司匹

林哮喘”者禁用本药。2021/8/1253第二节非选择性环氧酶抑制药四、芳基乙酸类双氯芬酸（diclofenac，C14H10Cl2NO2）为邻氨基苯甲酸（灭酸）类衍生物，是环氧酶抑制药。2021/8/1254第二节非选择性环氧酶抑制药药理作用与临床应用本品为强效抗炎镇痛药。此外，可以通过改变脂肪酸的释放或摄取，降低白细胞间游离花生四烯酸的浓度。2021/8/1255第二节非选择性环氧酶抑制药药理作用与临床应用临床适用于各种中等程度疼痛、类风湿关节炎、粘连性脊椎炎、非炎性关节痛、椎关节炎等引起的疼痛，各种神经痛、手术及创伤后疼痛，以及各种疼痛所致发热等。2021/8/1256第二节非选择性环氧酶抑制药不良反应不良反应轻，除与阿司匹林相同外，偶见

肝功能异常，白细胞减少。2021/8/1257第二节非选择性环氧酶抑制药五、芳基丙酸类布洛芬（ibuprofen，C13H18O2）是第一个应用到临床的丙酸类的NSAID。2021/8/1258第二节非选择性环氧酶抑制药药理作用与临床应用本类药物为非选择性COX抑制剂，有明显的抗炎、解热、镇痛作用。临床主要用于风湿性关节炎、骨关节炎、强直性关节炎、急性肌腱炎、滑液囊炎等，也可用于痛经的治疗。2021/8/1259第二节非选择性环氧酶抑制药不良反应胃肠道反应是最常见的不良反应，主要有恶心、

上腹部不适，长期使用可引起胃出血，头痛、耳鸣、

眩晕等中枢神经系统症状也有报道。少数患者有皮

肤黏膜过敏、血小板减少、头痛、头晕及视力障

碍等不良反应。2021/8/1260第二节非选择性环氧酶抑制药六、烯醇酸类吡罗昔康（piroxicam，C15H13N3O4S）为烯醇酸类衍生物。2021/8/1261第二节非选择性环氧酶抑制药药理作用与临床应用本品可抑制软骨中的黏多糖酶和胶原酶活性，减轻了软骨的破坏，减轻炎症反应。临床主要用于治疗风湿性及类风湿性关节炎，对急性痛风、腰肌劳损、肩周炎、原发性痛经也有一定疗效。2021/8/1262第二节非选择性环氧酶抑制药不良反应偶见头晕、浮肿、胃部不适、腹泻或便秘、粒细胞减少、再生障碍性贫血等，停药后一般可自行消失。本品不宜长期服用，长期服用可引起胃溃疡及大出血。2021/8/1263第二节非选择性环氧酶抑制药七、吡唑酮类保泰松（phenylbutazone，C19H20N2O2）及其代谢产物羟基保泰松（oxyphenbutazon