基因临床病理病例解读

临床病例讨论2021/5/71患者，男，42岁，职业会计。主诉：进行性记忆力减退12年现病史：患者于2001年（12年前）出现记忆力减退、计算力减退，影响其工作。当时神经心理检查：维氏智能测定：言语IQ125分,操作IQ105,总IQ116分。加利福尼亚词语学习测验瞬时回忆6％，延迟自由回忆0.1%；执行功能如相似性、推理等均再正常范围。病例简介（1）2021/5/72由于患者之前吸食ecstasy、当时吸食大麻，当时考虑记忆障碍和物质滥用、焦虑相关患者遂停止吸食大麻。2004年，患者记忆状况未再恶化，当时MMSE27分，MoCA28分。2007年，由于患者记忆力和计算力等进行性下降，已经不能胜任出纳工作。病例简介（2）2021/5/732008年神经心理检查：MoCA降至21分；加利福尼亚词语学习测验瞬时回忆2％，延迟自由回忆2%；工作记忆1％；加工速度4％；图片完成9％；语音流畅（1％）、语义流畅（5％）；波士顿命名41／60；相似性和推理大致正常病例简介（3）2021/5/742010年查体：神清，认知功能障碍，MoCA降至16分,详细神经心理学评估见后；轻度构音不清，走路左下肢拖拽；四肢腱反射活跃，双侧踝阵挛不持续阳性，左侧babinskin征可疑阳性。病例简介（4）2021/5/75神经心理学测验2001年2008年2010年IQ总分86％16％4％MMSE27(2004年）26MoCA28(2004年）2116加利福尼亚词语测验－瞬时回忆6％2％0.4％加利福尼亚词语测验－长时延迟自由回忆0.1％2％0.1％语音流畅（FAS）1％1％语义流畅5％0.8％图形完成5％0.8％数字广度5％0.4％空间广度2％0.4％相似性55％37％37％伦敦塔21％0.6％十年神经心理学检查随访2021/5/76影像学检查（2008－2010）2021/5/77问题该病例还缺少什么重要临床信息？2021/5/78补充：家族史患者母亲有类似病史，30多年曾在曾同一位教授（Gauthier教授）处就诊30多岁发病，表现为进行性痴呆，于43岁死亡，当时进行了尸检尸检报告（1981年）：大脑皮层弥漫性神经元缺失；顶枕叶及小脑存在淀粉样蛋白斑块（“kuru”斑），可疑海绵样空泡；额叶内侧皮层的胆碱能神经元减少病理诊断：Gerstmann-Straussler-Scheinker（GSS）综合症该病例发表于1982年

ProgNeuropsychopharmacology.2021/5/79GSS综合症1928年Gerstmann等报道一个澳大利亚家系，符合常染色体显性遗传特征，受累的家系成员主要表现为进行性痴呆伴小脑性共济失调，之后该病被称为GSS综合症GSS通常50－60岁起病，但最早发病年龄可为25岁病程3个月到13年不等，平均5－6年1989年，发现了GSS的致病基因为PRNP基因GSS、家族性CJD、家族性致死性失眠（FFI）通称为家族性prion病JournalofClinicalNeuroscience(2001)8(5),387–3972021/5/7109、人的价值，在招收诱惑的一瞬间被决定。2023/2/32023/2/3Friday,February3,202310、低头要有勇气，抬头要有低气。2023/2/32023/2/32023/2/32/3/20234:34:36PM11、人总是珍惜为得到。2023/2/32023/2/32023/2/3Feb-2303-Feb-2312、人乱于心，不宽余请。2023/2/32023/2/32023/2/3Friday,February3,202313、生气是拿别人做错的事来惩罚自己。2023/2/32023/2/32023/2/32023/2/32/3/202314、抱最大的希望，作最大的努力。03二月20232023/2/32023/2/32023/2/315、一个人炫耀什么，说明他内心缺少什么。。二月232023/2/32023/2/32023/2/32/3/202316、业余生活要有意义，不要越轨。2023/2/32023/2/303February202317、一个人即使已登上顶峰，也仍要自强不息。2023/2/32023/2/32023/2/32023/2/32021/5/711GSS综合症病理WangY,QiaoXY,ZhaoCB,etal.Neuropathology2006;26,429–432淀粉样斑块和海绵状空泡2021/5/712GSS综合症病理WangY,QiaoXY,ZhaoCB,etal.Neuropathology2006;26,429–432免疫组化：抗PrP抗体阳性2021/5/713该家系诊断GSS正确吗？1990年，对患者母亲脑标本行PRNP基因检查阴性2005年，对患者血标本行PRNP基因检查

阴性2021/5/714病例特点青壮年发病；隐袭起病，逐渐进展，病程长达10余年；以记忆障碍为首发症状，逐渐出现全面认知功能障碍及双侧锥体束损害；头MRI提示弥漫性脑皮层萎缩；头FDG-PET提示双侧聂顶枕叶交界区、额叶内侧、扣带回葡萄糖代谢率减低；PIB-PET提示枕叶、后扣带回、前额叶、顶叶等淀粉样蛋白沉积；家族史提示常染色体显性遗传，PRNP基因检查阴性2021/5/715诊断GSS不支持点：临床表现不典型，表现为早老型痴呆，没有共济失调症状病史过长，长达10余年；PRNP基因检查阴性；其母亲病理学结果需要重新考虑临床诊断需重新考虑！2021/5/716LancetNeurol2010;9:793–8062021/5/717LancetNeurol2010;9:793–8062021/5/718家族性早老型痴呆鉴别诊断家族性prion病家族性AD家族性FTDCADASIL在早老型痴呆中的发病率较少第一位第三位较少临床表现进行性痴呆、小脑性共济失调、肌阵挛癫痫、失眠等进行性痴呆、癫痫、痉挛性截瘫行为异常性格改变认知障碍智能障碍、白质脑病、缺血性卒中特征性辅助检查脑电图、头颅MRI淀粉样蛋白PET无MRI示脑白质病变病理海绵状变形，淀粉样蛋白斑块淀粉样蛋白斑块Tau蛋白小血管的淀粉样蛋白（Aβ40）沉积基因检查PRNPPS1\PS2\APPMAPT,GRNandC9ORF72

Notch32021/5/719NEUROLOGY2007;69:283–290Prion病和AD的FDG\PIBPET不同表现2021/5/720该病例基因检查结果患者2012年行AD基因检查，结果发现：PSEN1c.1250G>C,p.Gly417Ala(newmutation)病理检查：对其母亲脑标本再次进行了病理检查，发现典型的AD表现：淀粉样蛋白沉积、神经原纤维缠结等

2021/5/721通过对两代人30余年的随访研究诊断终于明确！致病原因终于找到！2021/5/722家族性AD（familialAD）2021/5/723首都医科大学宣武医院神经内科家族性AD(FAD)FAD占AD患者5％，人群患病率为5.3／100,000一般发病年龄在65岁以前，家族中至少两代每代不少于1人受累。FAD多为常染色体显性遗传，其特点起病早、进展迅速、病情严重。AmJHumGenet1999;65:664-670.2021/5/7241991年，在FAD家系中首次发现位于21号染色体上的APP基因突变1992年，发现FAD发病可能与14号染色体基因突变有关1995年，PSEN1基因被克隆1995年，发现位于1号染色体的PSEN2基因突变约50%的FAD家系为常染色体显性遗传，到目前为止共发现APP、PSEN1或PSEN2三个致病基因，这三个基因上共发现致病突变234个，其中PSEN1187个，PSEN214个，APP33个。FAD的致病基因（）2021/5/725家族性AD(FAD)在病理上，FAD有散发性AD典型表现如淀粉样蛋白沉积和神经元纤维缠结，还可存在一些特殊病理改变：如棉花团样淀粉样沉积斑块、明显的淀粉样血管病等。与散发性AD相比，FAD通常发病年龄早（33-65岁,平均46.9岁）、病情进展更快、非记忆认知症状更明显，可伴有其他神经系统症状如肌阵挛发作、癫痫发作、痉挛性截瘫、锥体外系等症状。2021/5/726家族性AD(FAD)FAD临床表现有异质性，基因突变类型不同，临床表现会有较大差异。PSEN1突变携带者通常发病年龄常早于PSEN2或APP突变者，病情进展更快，常伴有其他神经系统症状，可有棉花团样淀粉样沉积合并痉挛性截瘫等特殊类型。APP突变者的淀粉样血管病较为突出，临床上除有认知障碍外，还常有淀粉样血管病所致的白质脑病或卒中样发作或脑出血。

2021/5/727不同基因型FAD的特征

PS1mutationsPS2mutationsAPPmutationsorduplicationFrequency75-80%<5%20-15%Mutationsreported1851332mutationsorcompletegeneduplicationchromosome14121pathophysiologyincreasedAβ42productionandhighAβ42/Aβ40ratioincreasedAβ42productionandhighAβ42/Aβ40ratioincreasedproductionofbothAβ42andAβ40Pathologycottonwoolplaqueinsome,mildCAAinmostnocottonwoolplaquesevereCAAinmostAgeatonsetmeanAAOatearlyforties,rangedfrom24to65years;,meanAAOinfifties,rangefrom39to75yearsforties(Flemishmutation)tofiftiesorsixties(Iowamutation)WuL,etal.CanJNeurolSci.2012Jul;39(4):436-45.2021/5/728不同基因型家族性AD的特征PS1mutationsPS2mutationsAPPmutationsorduplicationCanonicalPhenotype

spasticparaparesisinsomespecialtype;myoclonus,seizures,extrapyramidalsigns(EPS),behaviouralandpsychiatricsymptoms(BPS)insomecasesseizures,behaviouralandpsychiatricsymptoms(BPS)insomehaemorrhage,stroke-likeepisodesandleukoencephalopathyassociatedwithsevereCAA;seizurescommonAmyloidimagingincreasedPiBretentioninstriatumandcortexnoliteratureavailableincreasedPiBretentioninthestriatumandcortexFDG-PETearlyhypometabolismintheposteriorcingulatecortices,hippocampusandentorhinalcorticesinpresyptomaticstagenoliteratureavailablenoliteratureavailableStructuralMRIearlymedialtemporallobeatrophyinthepresyptomaticstagenoliteratureavailablenoliteratureavailableCSFprofoundlydecreasedAβ42andincreasedt-tauandp-tauinpresymptomaticstagenoliteratureavailableprofoundlydecreasedAβ42andincreasedt-tauandp-tauWuL,etal.CanJNeurolSci.2012Jul;39(4):436-45.2021/5/729尚未出现症状的FAD基因携带者是AD研究的最理想人群，集中体现了AD的病理生理和遗传特点，是研究AD的活体试管FAD的研究对AD动物模型的建立、发病机制的探讨、生物标记物的研究和药物临床试验均产生了的重大意义wuFAD研究2021/5/7302021/5/731拟纳入400例受试者，其中20％有症状的FAD患者，40％为无症状的致病基因携带者，40％为来自FAD家系中没有携带致病基因的健康对照。前期研究结果已经发表在了2012年的NEJM，发现FAD患者在出现症状25年前就可出现脑脊液Aβ下降，15年前即可出现脑萎缩。DIAN研究初步结果Bateman,etal.NewEnglandjournalofmedicine;2012;10.1056/NEJMoa1202753

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