临床药理学之药物的临床研究

药物的临床研究1目录第1节药物临床试验质量管理规范第2节药物的临床试验第3节药物的生物等效性试验2药物临床试验质量管理规范(GoodClinicalPractice，GCP)是临床试验全过程的标准规定。包括方案设计、组织实施、稽查、记录、分析总结和报告。制定GCP的目的在于保证临床试验过程的规范，结果科学可靠，保护受试者的权益和安全。第1节药物临床试验质量管理规范3一、GCP形成的背景二次世界大战期间，日、德法西斯曾以中国人和犹太人进行细菌毒性试验和化学毒剂试验，构成了惨无人道的反人类反科学暴行。20世纪50年代至70年代，美国对数以千计的居民进行放射性同位素试验。将老年人、精神失常者、儿童、穷困黑人甚至监狱中犯人作为药物受试对象的事件时有发生。1947年，国际上曾做出著名的纽约堡规定予以制止。41964年世界医学大会针对各类人体试验中侵犯人权益的严重社会问题，发表赫尔辛基宣言（DeclarationofHelsinki），强调任何以人为对象的研究，其所预期获得的学术价值和社会利益，均不可置于对受试者权益和健康的维护之上。5美国食品药品监督管理局（FoodandDrugAdministration,FDA）于20世纪60年代开始提出药物临床试验需征得受试者的同意并签署知情同意书（InformedConsent）的要求。61976年提出为药物临床试验建立机构审查委员会或伦理委员会（EthicCommittee，EC），要求在进行新药临床试验前，审查临床试验方案。由此，美国药物临床试验管理规范的基本框架得以形成。720世纪80年代，一些发达国家和地区如加拿大、欧共体各国、澳大利亚和日本先后相继制定并颁布了GCP；其后韩国及我国台湾地区亦制定并颁布试行了GCP。1993年世界卫生组织（WHO）颁布了GCP指南。自1995年起所有欧盟的成员国均将GCP纳入本地的法律之中。8美国曾在1906年、1938年和1962年三次修订药品管理的法令。1906年制订了第一个单纯的食品和药品管理法令。尽管是一个很不完善的法令，但是美国药政管理上一个有重要意义的里程碑。美国于1938年重新修订法令，增加了一些禁令，对新药审批提出了一些较具体的要求。使美国的新药研究工作和制药工业在此后的20多年内一直处于世界领先地位。91060年代初Thalidomide事件后，美国立即调整政策，竭力强调对新药要严格管理。其基本精神充分反映在1962年修订的美国第三个药品管理法令中。即KefauverHarris修正草案.仅“新药临床试验申请书”中规定的文件就有十四大项，而且每一项都有很多具体的细则。很多药物审批时都没通过，结果就导致新药上市数量的大幅度下降。二、我国GCP的发展自1986年起就开始了解国际上GCP发展的信息；1992年派员参加了WHO的GCP指南的定稿会议；1993年收集了各国的GCP指导原则并邀请国外专家来华介绍国外实施GCP的情况；1994年举办GCP研讨会并开始酝酿起草我国的GCP规范；1995年起草了我国《药品临床试验管理规范》（送审稿），并开始在全国范围内组织GCP知识的培训；111998年3月2日卫生部颁布了《药品临床试验管理规范》（试行）；1999年9月1日正式颁布并实施《药品临床试验管理规范》。122003年8月25日，SFDA局长3号令重新审订和修改《药品临床试验管理规范》，并更名为《药品临床试验质量管理规范》；2007年10月1日，SFDA局长第28号令重新审订和修改《药品注册管理办法》。13三、实施GCP的意义具有重要的意义充分保障受试者的权益和健康。为药物的临床评价提供科学、真实的临床数据。强调质量控制，是提高新药研究监督管理水平的有效措施。是缩小发展中国家与发达国家药物临床试验差距的有力措施。有利于国际多中心临床试验同期实施。14四、中国GCP的要点临床试验的必要条件《赫尔辛基宣言》和《人体生物医学研究国际道德指南》的道德原则。进行药品临床试验必须有充分的科学依据。临床试验用药品由申办者准备和提供。临床试验单位的设施与条件必须符合安全有效地进行临床试验的需要。15受试者权益保障-伦理委员会与签署知情同意书伦理委员会：伦理委员会组成成员试验方案需经伦理委员会审议同意并签署批准意见后方能实施。

16受试者权益保障-伦理委员会与签署知情同意书伦理委员会：伦理委员会所有会议及其决议均应有书面记录，记录保存至临床试验结束后五年。伦理委员会从保障受试者权益审议试验方案。伦理委员会意见：同意；作必要修正后同意；不同意；终止或暂停已批准的试验。17伦理委员会主要行使如下职责：审核药物临床试验方案及在实施过程中形成的相关修正方案。审核研究者手册、知情同意书样稿。审核受试者入选的方法，向受试者(或其家属、监护人、法定代理人)提供有关试验的信息资料是否完整易懂，获取知情同意书的方法是否适当。18审查受试者因参加试验而受到损害甚至发生死亡时，给予的治疗和（或）保险措施。审核研究者的资格、经验、是否有充分的时间参加临床试验，人员配备及设备条件等是否符合试验要求。定期审查临床试验进行中受试者的风险程度。19知情同意书的内容：说明受试者所参加药物临床试验的目的及受试药物的性质。说明受试者所参加试验的具体步骤和预期检测的项目等。说明对受试者在试验中的预期受益和风险分析。受试者有自愿参加和退出试验的权益。20受试者在药物试验进行过程中的知情权益。受试者在药物试验过程中免费使用受试药和对照药的权益。受试者在药物临床试验过程中若发生与试验药物相关的严重不良反应时，获得及时治疗和补偿的权益。受试者在药物临床试验过程中个人隐私受保护的权益。21药品临床试验知情同意书举例临床试验药品名称（包括类别）：XXXX片（化学药品一类）临床试验批准部门及文号：国家药品监督管理局，批准文号：XXXXXX；申办单位：XXX应用化学研究所XXX生制药有限公司临床负责单位：XXXX药品临床研究基地试验药品的适应症或功能主治：类风湿性关节炎（RA）临床试验目的：比较研究来XXXX片及阳性对照药XXX对RA的疗效和不良反应。试验过程：试验期限：疗程6个月试验药品的临床使用情况：临床试验主要观察项目：22受试者权益：1．

有权了解试验目的，可能的受益和可能出现的不适；2．

在试验的整个阶段有权随时退出；3．

对受试者个人资料保密；4．

如对试验有疑问或想了解自己的权益，可向试验医生询问，试验医师负责予以回答。5．

如出现与试验相关的不良反应且需要治疗时，申办单位应在试验单位免费提供适当的治疗；6．

自愿参加本试验，服从免费用药安排（可能分到试验组或对照治疗组）。本试验方案业经年月日国家药品临床研究基地伦理委员会批准。23受试者意见：我已经认真阅读了上述内容并了解了有关情况，我自愿参加本临床试验，并按要求积极配合。受试者或亲属签字：日期：受试者住址（包括邮编）： 联系电话：试验医生签字： 日期：试验单位（签章）：日期：24试验方案制定包括以下内容（1）方案封面；

(2)试验目的，试验背景；(3)申办者的名称和地址，进行试验的场所，研究者的姓名、资格和地址；（4）试验设计的类型；（5）受试者的入选、排除和剔除标准，选择受试者的步骤，受试者分配的方法；25试验方案制定包括以下内容（6）病例数；（7）试验用药品的剂型、剂量、给药途径、给药方法、给药次数、疗程和有关合并用药的规定，以及对包装和标签的说明；

（8）临床和实验室检查项目、测定次数和药代动力学分析等；（9）药品登记与使用记录、递送、分发方式及储藏条件；（10)临床观察、随访和保证受试者依从性的措施；26试验方案制定包括以下内容（11）中止临床试验的标准，结束临床试验的规定；（12）疗效评定标准；（13）受试者编码、随机数字表及病例报告表保存手续；（14）不良事件的记录要求和严重不良事件的报告方法、处理措施、随访的方式、时间和转归；27试验方案制定包括以下内容（15）药物编码建立和保存，揭盲方法和紧急情况下破盲规定；（16）统计分析计划，统计分析数据集的定义和选择；（17）数据管理和数据可溯源性的规定；（18）临床试验的质量控制与质量保证；28试验方案制定包括以下内容（19）试验相关伦理学；（20）临床试验预期进度和完成日期；（21）试验结束后随访和医疗措施；（22）各方承担的职责及其他有关规定；（23）参考文献。

29研究者应具备的条件在合法的医疗机构中具有任职行医的资格。具有试验方案中所要求的专业知识和经验。具有丰富经验或者能得到有经验的研究者的指导。熟悉与临床试验有关的资料与文献。有权支配进行试验所需要的人员和设备条件。熟悉GCP，遵守国家有关法律、法规和道德规范。30研究者的职责严格按照方案的规定执行。保证在方案规定的期限内负责和完成试验。保证受试者在试验期间出现不良事件时得到适当的治疗。保证将数据准确、完整、及时、合法地载入病例报告表。临床试验完成后，研究者必须写出总结报告，签名并注明日期后送申办者。31

申办者的职责建议临床试验的单位和研究者人选。申办者与研究者共同设计临床试验方案。申办者提供试验所需的一切资料和药品等。建立临床试验的质量控制和质量保证系统。申办者与研究者共同迅速研究所发生的严重不良事件。向SFDA递交试验总结报告，或提出终止试验的报告及其理由。32监查员的职责在试验前确认试验单位已具有的条件。定期了解试验的进展状况。确认所有病例报告表填写正确，并与原始资料一致。确认所有不良事件、严重不良事件均应记录在案。核实试验用药品是否按照有关法规进行供应、储藏、分发、收回，并做相应的记录。向申办者报告试验数据和结果。33记录与报告病例报告表是临床试验中临床资料的记录方式。临床试验总结报告应与试验方案一致。临床试验中的资料均须按规定保存及管理。34统计分析与数据处理在临床试验的统计结果的表达及分析过程中都必须采用规范的统计学分析方法。数据管理受试者的密封代码应由申办者或研究者保存。设盲试验应在方案中表明破盲的条件和执行破盲的人员。35试验用药品的管理试验用药品不得在市场上经销。监查员负责对试验用药品的供给、使用、储藏及剩余药品的处理过程进行检查并记录。试验用药品由研究者负责，其剂量与用法应遵照试验方案。36试验用药品的管理申办者负责对临床试验用的所有药品作适当的包装与标签，并标明为临床试验专用。在双盲临床试验中，遵循双盲双模拟原则。37质量保证采用SOP。在数据处理必须采用质量控制。药品监督管理部门对研究者与申办者视察。SFDA药品审评中心在审评药品临床研究资料时，将对其GCP实施的情况进行评价。38新药临床研究基本操作流程及质量控制39新药的临床试验分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期，各类新药视类别不同进行Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期临床试验。

某些类别的新药可仅进行生物等效性试验。

第2节药物的临床试验40一、Ⅰ期临床试验Ⅰ期临床试验（phaseⅠclinicaltrial）的内容为药物耐受性试验和药代动力学研究。其目的是在健康志愿者中研究人体对药物的耐受程度并通过药代动力学研究，了解药物在人体的吸收、分布、消除规律，为Ⅱ期临床试验提供安全有效的合理试验方案。

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（一）耐受性试验耐受性试验分组毒性小且试验者有丰富经验，少设几个组；作用较强、毒性较大的药物，剂距应缩小。42

（一）耐受性试验确定最小初试剂量初试剂量一般可用同类药物临床治疗量1/10开始。用敏感动物的LD50的1/600或最小有效量的1/60；按体表面积大动物（狗）最大耐受性的1/5～1/3，作为人用初试剂量。43确定最大试验剂量最大剂量可采用同类药临床单次治疗量。动物长期毒性实验时引起功能损害剂量的1/10；Dollery法计算动物最大耐受量的1/5；

44确定最大试验剂量若国外有科学的临床研究文献，可参考其临床治疗最大用量。当最大剂量组仍无不良反应时，试验即可结束。当剂量递增到出现第一个轻微不良反应时，虽未达到最大剂量，亦应结束试验。

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（二）药代动力学研究研究计划药代动力学研究可与耐受性试验结合进行，耐受性试验与药代动力学研究均需进行单次给药与连续给药试验。46

（二）药代动力学研究研究方法质控要求（1）灵敏度；（2）专属性：即特异性，需证明所测药物为原形药或其代谢产物。（3）回收率：不低于70％，且重复性好。（4）重现性：在实际所用标准曲线浓度范围内，日间、日内变异系数应小于10％。47药代动力学研究总结要求各个时间血药浓度测定数据及血药浓度时间曲线。按审评要求，求出药代动力学参数，及参数的计算方法，并对参数作出分析。所用试验方法及实验条件。标准曲线与灵敏度，以及对方法的专属性。回收率与重现性的考核结果。48二、II期临床试验治疗作用初步评价阶段。其目的是初步评价药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，也包括为III期临床试验研究设计和给药剂量方案的确定提供依据。此阶段的研究设计可以根据具体的研究目的，采用随机盲法对照临床试验。

49（一）Ⅱ期临床试验前的准备工作选择临床试验负责单位与主要研究者；SFDA批准的临床试验批件；制定临床试验方案和CRF（CaseRegisterFormat）；备齐试验药品、对照药、随机表等；试验方案获伦理委员会批准；选择受试者，并签署书面知情同意书。50（二）多中心临床试验的质量控制要点试验方案及其附件制定。应组织研究者会议。各中心同期进行临床试验。各中心样本量大小应符合统计学要求。根据同一试验方案培训参加试验的研究者。51（二）多中心临床试验的质量控制要点建立标准化的评价方法。数据资料应集中管理与分析。加强监查员的职能。临床试验结束后，起草总结报告。52（三）临床试验设计的原则

Ⅱ期临床试验设计符合“四性原则”，即：代表性（representativeness）重复性（replication）随机性（randomization）合理性（rationality）53（四）Ⅱ期临床试验设计对照试验新药临床试验必须设对照组。对照试验设计：包括平行对照和交叉对照试验随机化设计：掷币法与随机表分配法；随机化区组法。54盲法试验（blindtrialtechnique）盲法试验：是不让医生和病人知道每一个具体的受试者接受的是试验药还是对照药。双盲法（doubleblindtechnique）试验单盲法（singleblindtechnique）试验双盲双模拟法（double-blind，double-dummytechnique）试验药（胶原胶囊）对照药（MTX片）（MTX片模拟片）（胶原胶囊模拟片）55安慰剂安慰剂的定义：是指没有药理活性的物质如乳糖、淀粉等，用来作为临床对照试验中的阴性对照。安慰剂效应（placeboeffect）安慰剂有纯安慰剂（pureplacebo）与不纯安慰剂（impureplacebo）之分，前者指无药理活性物质，后者指作用不强的药物，有时对病人实际起的是安慰剂的作用。56安慰剂对照在药物评价中的作用：作阴性对照，使新药有可能在盲法条件下评价其安全有效性；在阳性对照时，同时设安慰剂对照，有监察测试方法灵敏度的作用；排除精神因素在药物治疗中的作用；排除疾病本身的自发变化。57安慰剂的适应证阴性对照：主要用于作用微弱药物的对照。轻度精神忧郁的治疗诊断已明确不需要药物治疗的病人慢性疾病病人：如证实有安慰剂效应，可在药物治疗间歇期给予安慰剂治疗。58病例选择与淘汰标准

病例选择标准（inclusioncriteria

）根据专业要求确定选择标准。根据统计学要求确定选择标准。应把获得受试者知情同意书作为入选标准。59病例淘汰标准（exclusioncriteria）根据专业要求确定淘汰标准：肝、肾功能不全者，心肺功能不全者均不选作受试对象。小儿、孕妇、有药物过敏史，均可列为淘汰标准。根据统计学要求确定淘汰标准：统计学要求全部受试病例都必须进行统计分析处理，不得中途任意舍弃。60药效评定标准(assessmentofresponse）四级评定标准：无效、改善、进步、明显进步有效率（％）：(改善+进步+明显进步)×100/总的病例数。61临床试验中病人的依从性以下情况是经常发生的：忘记服药；未能严格按要求服药；自觉病情好转，自动减量或停止服用；对所试药物缺乏信任，急于获得疗效，自己加服其他药物。以上情况都可能造成对照试验失败。62

临床试验的病例数估计根据统计学要求估计病例数；按专业要求估计病例数；按照新药审批要求完成病例数。2002年10月15日经SFDA审议通过《药品注册管理办法》

（试行），自2002年12月1日起施行。临床试验的病例数应当符合统计学要求和最低病例数要求。63临床试验的最低病例数（试验组）要求：Ⅰ期为20～30例，Ⅱ期为100例，Ⅲ期为300例，Ⅳ期为2000例。生物利用度试验为19～25例；避孕药Ⅰ期临床试验应当按照本办法的规定进行；Ⅱ期临床试验应当完成至少100对6个月经周期的随机对照试验；Ⅲ期临床试验应当完成至少1000例12个月经周期的开放试验；Ⅳ期临床试验应当充分考虑该类药品的可变因素，完成足够样本量的研究工作。642005年2月28日经SFDA审议通过《药品注册管理办法》，自2005年5月1日起施行。药物临床试验的受试例数应当符合临床试验的目的和相关统计学的要求，并且不得少于本办法所规定的最低临床试验病例数。652007年3月10日，《药品注册管理办法（征求意见稿）》药物临床试验的受试例数应当符合临床试验的目的和相关统计学的要求，并且不得少于本办法所规定的最低临床试验病例数。增加仿制药申请的申报与审批。66不良反应评价不良反应包括临床反应与化验异常两部分。不良反应常分为A、B、C三型。A型反应是由药物过强的药理作用或由于与其他药物出现相互作用所引起。临床试验中观察、检查和评价的主要是A型反应。67不良反应评价B型反应又称为特异反应，可危及生命且不能预测，一旦发生，需立即向主办单位与药政管理部门报告。C型反应常以疾病形式出现，在新药试验中不易被察觉，常通过流行病学研究发现。68新的分类方法（1）A类（augmented）反应：即扩大的反应。（2）B类（bugs）反应：即由促进某些微生物体所间接引起

的不良反应。（3）C类（chemical）反应：即化学的反应。（4）D类（delivery）反应：即给药反应。（5）E类（exit）反应：即撤药反应。69新的分类方法（6）F类（familial）反应：即家族性反应。（7）G类（genetotoxcity）反应：即基因毒性反应。（8）H类（hypersensitivity）反应：即过敏反应。（9）U类（unclassified）反应：即未分类反应。70评价不良反应与药物的相关性有五级标准：1=与药物有关；2=很可能与药物有关；3=可能与药物有关；4=可能与药物无关；5=与药物无关。1，2，3计为本药的不良反应。不良反应发生率=不良反应例数/总例数×100％。71原始记录与临床资料的统计处理原始记录包括哪些？临床研究资料有计数资料与计量资料两类。计量资料需先求出均数加上标准差，然后进行显著性测验，常用t测验（小样本）、U测验（大样本），F测验（多因素方差分析）。计数资料是清点正反二种反应的数目而得的记录。72三、III期临床试验治疗作用确证阶段。其目的是进一步验证药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，最终为药物注册申请获得批准提供充分的依据。试验一般应为具有足够样本量的随机盲法对照试验。73四、IV期临床试验IV期临床试验是新药上市后由申请人自主进行的应用研究阶段。即上市后的临床试验，称上市后监察(postmarketingsurveillance)。其目的是考察在广泛使用条件下的药物的疗效和不良反应；评价在普通或者特殊人群中使用的利益与风险关系；改进给药剂量等，并根据进一步了解的疗效、适应证与不良反应情况，指导临床合理用药。74药品不良反应产生的原因药品质量出现问题而产生不良反应。药品已知的不良反应，存在个体化。未知的不良反应，上市前人们未发现的，在意料之外的。治疗偏差，服用不当、错服以及剂量不当等。75药品上市后的监察美国对上市后药品安全性监察有3种途径：15d加急报告，主要针对那些严重、未曾发现的不良反应事件。MedWatch

报告，该报告来自个体，他们将所怀疑的严重不良反应事件报告FDA。企业定期报告，这种报告在在新药上市后头3年每季度上报1次，以后每年上报1次。76Ⅳ期临床试验可包括以下内容扩大临床试验：对新药的安全有效性提供进一步评价报告。特殊对象的临床试验：补充临床试验：有的为补充适应证的安全有效性观察，有的为不良反应考察。不良反应考察：（格帕沙星）1997年上市；1999年全球撤消。77生物等效性（bioequivalence,BE）试验是用生物利用度研究方法，以药动学参数为指标，比较同一种药物相同或者不同剂型的制剂，在相同试验条件下，其活性成份吸收程度和速度有无统计学差异的人体试验。第3节药物的生物等效性试验78生物利用度(bioavailability)是指药物吸收入血液循环的程度和速率。药物吸收程度或吸收量可以通过测定药物AUC来估算，曲线下的面积越大，表示吸收越完全。药物的吸收速率通常可由测定服药后所能达到的Cmax及达到Tmax来评价。AUC、Cmax和Tmax三个动力学参数构成了生物利用度、生物等效性评价最重要的指标。79人体生物利用度试验的目的：指导药物制剂的生产；指导医生合理用药；寻求新药无效或中毒的原因；为评价药物处方设计的合理性提供依据。80生物利用度的意义：

（1）评价仿治药品的生物等效性或者不等效；

（2）观察食物对药物吸收的影响；

（3）观察一种药物对另一种药物吸收的影响；

（4）观察年龄与疾病对药物吸收的影响；

（5）评价药物的首过效应；

（6）观察药物相互作用。81生物利用度常用测定方法从血药浓度数据估算绝对生物利用度；从尿液排泄数据估算绝对生物利用度；由多剂量给药估算生物利用度，一种药物以相同剂量的多次给药，血药浓度将达稳态，此时药物的消除速率与给药速度相等。以多剂量给药时的尿液排泄量计算生物利用度。82生物利用度评价方法：药动学法和药理效应法。药动学法：单剂量给药后，定时测定血中药物浓度或尿中原形药物排泄总量或代谢物的尿排泄总量做出评价；多剂量给药后，达到稳态的某一给药间隔时间，定时测定血中药物浓度或尿中原形药物排泄总量或代谢物的尿排泄总量做出评价。83药理效应法：利用某些药理学指标(如测定体温、血压、眼内压等，也可连续或定时记录药物引起生理变化的生物信号，如心电图、心音图、肌电图等)，将效应强度分级定量，来评价生物利用度。一般药动学法比药理效应法敏感。84影响生物利用度的因素剂型因素：包括药物的理化性质，辅料、附加剂的性质等，一般常用口服剂型的生物利用度顺序：溶液剂>混悬液>胶囊剂>片剂>包衣片剂。生理因素：包括受试者(或病人)的生理特点。食物因素：食物可增加、减少或延缓药物吸收，如普萘洛尔普通片与食物同服，生物利用度增加70%，而食物对其缓释剂的吸收无明显影响。85单剂量给药的人体生物利用度试验设计选择健康成年志愿者双交叉试验设计（two-waycrossover）标准参比制剂服药方案服药剂量选择86取样时间的长度：长达半衰期的3～5倍如果