医学遗传学课件 3人类单基因遗传1

第三章单基因遗传病第一节单基因遗传的基本概念和研究方法单基因遗传：某种性状或疾病的遗传受一对等位基因控制。这类遗传符合孟德尔定律，又称孟德尔遗传一些人类的单基因遗传性状

遗传方式

性状名称常染色体显性

常染色体隐性

眼有蒙古褶眼无蒙古褶褐色虹膜蓝色虹膜长睫毛短睫毛有耳垂无耳垂湿耳垢干耳垢有腋臭无腋臭钩鼻尖直鼻尖能卷舌不能卷舌顶发旋顺时针方向顶发旋逆时针方向有中指毛无中指毛人类最常见的单基因表型:眼睛人类最常见的单基因表型:鼻子人类最常见的单基因表型:耳朵系谱:

指某种遗传病患者与家庭各成员相互关系的图解。单基因遗传的研究方法：系谱分析法系谱常见符号系谱常见符号ⅠⅡ12123

先证者（proband）:

是家系中被医生或研究者发现的第一个患病个体或具有某种性状的成员。

I12

II12345678III12345678910111213

单基因遗传病

single-genedisorder，monogenicdisorder概念：由单基因突变所致的疾病。它们的传递方式遵循孟德尔遗传律，所以又称为孟德尔式遗传病。

第二节单基因遗传病的基本遗传方式

单基因病的遗传方式：常染色体显性遗传（AD）常染色体隐性遗传（AR）

X连锁显性遗传（XD）

X连锁隐性遗传（XR）

Y连锁遗传（YL）

单基因病的类型：

AD病、AR病、XD病、XR病、YL病。

（一）定义：控制一种性状或疾病的基因是显性基因，位于1~22号常染色体上，其遗传方式称为常染色体显性遗传。一常染色体显性遗传（autosomaldominantinheritanceAD）:（二）常见的性状与病例：多指症、短指症、家族性多发性结肠息肉症、并指1型、家族性高胆固醇血症、软骨发育不全等

患者的基因型：AAAa

正常人：aa

（三）遗传分析（多）（四）常见婚配方式

染色体显性遗传病杂合子患者与正常人婚配图解

Aa×aa1/2Aa1/2aa（五）染色体显性遗传（AD）病的系谱特点1．致病基因位于常染色体上，男女发病机会均等；2．连续传递，即连续几代都有患者；3．患者的双亲中必有一方为患者，但大多数为杂合子，患者的同胞中约有1/2患病；4．患者子女中，约有1/2将患病，即患者婚后每生育一次，都有1/2的风险生出该病的患儿；5.双亲无病时，子女一般不患病，只有在基因突变的情况下，才能看到子女患病的病例。

（六）染色体显性遗传的类型：

1完全显性杂合子(Aa)患者表现出与显性纯合子(AA)患者完全相同的表型，称为完全显性（completadominance）。

如：并指I型（syndactlytypeI）I12II123456789101112III123456789101112

短指症家族性结肠息肉杂合体（Aa）表型介于显性纯合子（AA）与隐性纯合子(aa)的表型之间。也称半显性（semidominant）。如:家族性高胆固醇血症，由于LDL受体遗传缺陷引起

aa：正常人

AA：儿童期发生冠心病，通常20-30岁死于心梗或猝死。

Aa：较早发生心血管动脉粥样硬化，40-60岁发生冠心病。2.不完全显性如:人类对苯硫脲PTC尝味能力PTC尝味者：TT1/750000-1/50000mol/L杂合子：Tt1/50000mol/LPTC味盲者：tt1/24000mol/L软骨发育不全12ⅠⅡⅢ1231软骨发育不全系谱(MIM100800)

3不规则显性在AD病中，杂合子（Aa）的显性基因由于某种原因不表现出相应的症状，或即使发病，但病情程度有差异，使传递方式有些不规则，称为不规则显性。

外显率：在一个群体有致病基因的个体中，表现出相应病理表型人数的百分率。100%，称为完全外显率，低于100％的称为不完全外显率，

外显率高的可达80％～90％，外显率低的可仅为20％～30％。

钝挫型(forme

fruste)隔代遗传表现度：杂合体(Aa)因某种原因而导致个体间表现程度的差异。

多指（polydactyly

postaxial)(MIM174200)11q31-q34I1234II123III123

Marfan

综合征(Marfansyndrome)(MIM134797)15q21.3I12II12345III12345IV123

成骨不全

4共显性

一对等位基因，彼此间没有显性和隐形的区别，在杂合状态时，两种基因的作用都能表达，分别独立地产生基因产物，形成相应的表型，这种遗传方式称为共显性遗传（codominantinheritance）。如人类ABO血型和MN血型

如：ABO血型，IA、IB、和i三种基因，

基因定位于9q34

复等位基因（multiplealleles）是指群体中当一个基因座上的等位基因数目有三个或三个以上时称复等位基因。但对每一个个体来说只能具有其中的任何两个。

基因型表现型IAIAIAiA型血IBIBIBiB型血iiO型血IAIBAB型血

双亲和子女之间血型遗传的关系双亲的血型子女中可能出现的血型子女中不可能出现的血型A×AIAIA,

IAiA，OB，ABA×0IAIA,

IAi,iiA，OB，ABA×BIAIA,

IAiIBIB,

IBiA，B，AB，O——A×ABIAIA,

IAiIAIBA，B，ABOB×BB，OA，ABB×OB，OA，ABB×ABA，A，ABOAB×OA，BAB，OAB×ABA，B，ABOO×OOA，B，AB

指某些带有显性致病基因的杂合子，在生命的早期不表现出相应症状，当达到一定年龄时，致病基因的作用才表达出来。5延迟显性(delayeddominance)

如:慢性进行性舞蹈病（Huntington’schorea）(MIM143100)4p16.3

IV12I12

III1234567891011II12345645414442463020

该病具有遗传印迹（记）：

遗传印迹（记）：由于基因来自父方或母方而产生不同表型的现象。致病基因来自父亲：发病年龄早、病情严重致病基因来自母亲：发病年龄晚、病情轻来自双亲的基因或染色体存在着功能上的差异，这是由于基因在生殖细胞分化过程中受到不同修饰的结果，因而子女来自父方与来自母方的基因表达可以不同。

脊髓小脑共济失调I型(spinocerebellarataxiatypeI)(MIM164400)6p23I12

II123456III1234567891011121314IV1234564240352341282421Huntington舞蹈症4p16.3动态突变（CAG）n正常范围：9-34异常范围：37-100脊髓小脑共济失调I型6p23（CAG）n正常范围：6-39异常范围：41-81（一）定义：控制一种遗传性状或疾病的隐性基因位于1～22号常染色体上，这种遗传方式称为常染色体隐性遗传。二常染色体隐性遗传（autosmalrecessiveinheritance，AR）（二）常见病例：先天性聋哑、白化病、苯丙酮尿症、肝豆状核变性、尿黑酸尿症、高度近视、半乳糖血症、镰状细胞贫血等（三）遗传分析

患者的基因型：aa

正常人：AAAa(携带者）（四）常见婚配方式：常染色体隐性遗传病携带者之间婚配图解Aa×Aa1/4AA2/4Aa1/4aa1.生患儿的几率多大？2.表型正常的子女是携带者的几率多大？1．由于致病基因位于常染色体上，因而致病基因的遗传与性别无关，男女发病机会均等；2.系谱中看不到连续遗传现象，常为散发，有时系谱中只有先证者一个患者；3．患者双亲一般表型正常，但是他们均为肯定携带者，患者同胞中约有1/4患病，患者的表型正常的同胞有2/3的可能为携带者，小家系有时看不到准确的发病比例；4．近亲婚配时，子女中患病风险比非近亲婚配者高，而且发病率愈低，这种倾向愈明显。（五）常染色体隐性遗传病的系谱特点

肝豆状核变性垂体性株儒进行性肌营养不良(肩带型)

白化病（六）AR病的两个问题1患者同胞的发病比例偏高的问题实际观察中，AR病患者同胞的发病比例往往偏高，这主要由选样偏倚造成的单基因遗传常用Weinberg先证者法校正C：校正比值

a：先证者数

r：同胞中受累人数

s：同胞组人数患者同胞的发病比例偏高的问题2近亲婚配时子女中AR患病风险比非近亲婚配者高的问题近亲（closerelative)是指3~4代内有共同祖先的个体。

近亲婚配后所生子女中患病风险常常会增高，这主要是由于属于近亲的两个个体可能继承了从共同祖先分2条路线传递的某些相同的致病基因，近亲之间婚配使致病基因结合的机会明显增加所致。

亲缘系数两个有共同祖先的个体在某一基因座位上具有相同等位基因的概率，称之为亲缘系数。它是遗传学中衡量亲缘关系远近的客观指标一级亲属（firstdegreerelatives）亲子间或同胞间1/2；二级亲属（Seconddegreerelatives）：一个人与其叔伯姑舅姨（外）祖父母间或半同胞间1/4；三级亲属(thirddegreerelatives)表兄妹、堂兄妹间1/8若某AR病群体发病率为1/10000III1随机婚配子女患病风险1/501/501/4=1/10000

III1III2近亲婚配子女患病风险1/501/81/4=1/1600近亲比非近亲婚配子女发病风险高6.25倍I12

II1234III12IV1则群体中携带者频率为

在一个群体中设致病基因a频率为q，正常基因A频率为pp+q=1基因型AA频率p×p基因型Aa(携带者）频率pq+pq=2pq基因型aa（患者）频率q×q(群体发病率)A(p)a(q)A(p)a(q)AA(p×p)Aa(pq)Aa(pq)aa(q×q)精子卵子III12II12345I12IV1上一代先证者II2、II4为携带者的机率分别是2/3III1、III2为携带者的机率分别是2/3×1/2=1/3III1×III2婚配所生子女的发病风险为1/3×1/3×1/4=1/36

AR病发病风险的估计（家族中有患者）III123I12IV1II12345同一代先证者因为III1发病III2为携带者的机率是2/3II2为致病基因肯定携带者II4是II2的一级亲属携带者的机率1/2III3携带者的机率1/2×1/2=1/4III2×III32/3×1/4×1/4=1/24III1234I12IV12II1234