医学遗传学课件 2 遗传的分子基础

第二章遗传的分子基础

一基因（gene)的概念：

基因是在染色体上占据一定位置的负载特定遗传信息的DNA分子片段

第一节人类基因基因概念的发展：（1）19世纪孟德尔时期基因---遗传因子---生物性状的符号（2）20世纪初摩尔根时期基因位于染色体上，是遗传、交换、突变的单位（3）20世纪中WatsonCrick的DNA双螺旋结构基因是有遗传功能的DNA片段一个基因一个酶一个基因一条多肽链

（4）人类基因组计划：一个基因决定多个蛋白质人类基因的数量为2万~2.5万个基因基因序列仅占人类基因组的1.1%二基因的数量三基因的类型按照产物的类别蛋白质基因RNA基因结构基因（合成对其它基因表达不产生影响的蛋白质和酶）调节基因（合成阻遏蛋白和转录激活因子)按照产物的功能四基因的化学本质（DNA）证明DNA是遗传物质的经典实验：1944年Avery的肺炎双球菌转化实验转化：指某一受体细菌通过直接吸收来自另一供体细菌的特定遗传物质，从而获得了供体细菌的相应遗传性状，这种现象称为细菌转化。S型---有毒R型---无毒灭活的S型无毒灭活的S型+R型有毒灭活的S型（何种成分？）+R型——转化为S型（有毒)编码序列：插入序列：编码序列中间的间隔序列（非编码序列）调控序列：第一个和最后一个编码序列的外侧各有一段不被转录的非编码区断裂基因

绝大多数真核生物编码蛋白质的基因，即结构基因是不连续排列的，中间被不编码的插入序列隔开。五真核基因的分子结构外显子（exon）编码顺序，表达为多肽链的部分可转录、翻译内含子（intron）非编码顺序只转录，在前mRNA时被剪切掉

（一）外显子与内含子GT-AG法则：每个外显子和内含子接头处均有一段高度保守的共有序列（consensusseqence）,即内含子5’末端大多数是GT开始，3’末端大多是AG结束，这种接头形式称为GT-AG法则GT-AG法则是普遍存在于真核基因中RNA剪接的识别信号

启动子（promoter）包括TATA框、CAAT框、GC框等几种不同顺序，能促进转录过程

增强子在真核基因转录起始点的上游或下游，它不能启动一个基因的转录，但有增强转录的作用终止子：位于结构基因末端起终止转录作用的一段DNA序列

（二）侧翼序列：真核基因转录区的两侧，包括启动子、增强子等六同源基因、基因家族、假基因：同源基因指碱基序列保守性较高的两个或更多的基因。（通常同源基因间结构相似、功能相关）。

位于同一条染色体上的同源基因称为基因簇位于不同染色体上的同源基因称为基因家族如：α珠蛋白基因簇（ζ、α1、α2、θ）β珠蛋白基因簇（ε、Gγ、Aγ、δ、β）假基因（拟基因）：指在基因簇或基因家族中，那些没有功能的基因，常用Ψ符号表示。如珠蛋白基因蔟中的Ψα、Ψβ和Ψζ。

人类基因组：人类一个体细胞所含的所有遗传物质的总和，包括核基因组和线粒体基因组。第二节人类基因组核基因组：2.85×109碱基对，2.2万基因线粒体基因组：16569碱基对，37个基因根据基因组DNA的碱基顺序重复出现的次数即拷贝数的多少，将基因组的DNA序列划分为单一序列DNA和重复序列DNA。单一序列（60-65%）重复序列人类基因组高度重复序列（10%）中度重复序列（20-30%）卫星DNA反向重复序列微卫星DNA小卫星DNA（一）单一序列：也称单拷贝序列

在一个基因组中只出现一次或很少几次在人类基因组中占60-65%

一般含有800－1000bp

大多数编码蛋白质和酶的基因为单一序列

（二）重复序列：在人类基因组中占35%

在一个基因组中有很多拷贝。

高度重复序列中度重复序列根据重复序列的大小和拷贝数的多少，重复序列分成：1高度重复序列：

在基因组中重复频率很高的DNA序列，拷贝数106-108

结构简单，长度2-200bp在人类基因组中占10%主要参与维持染色体的结构，构成着丝粒、端粒等

卫星DNA：小卫星DNA重复序列6-25bp微卫星DNA重复序列2-6bp卫星DNA（satelliteDNA）：碱基组成不同于其他部份，G-C含量约30%，远低于基因组中主体DNA（G-C含量约42%）可用等密度梯度离心法将其与主体DNA分开DNA主峰卫星DNA在同一多核苷酸链内下游存在着与上游某一段序列的互补序列反向的序列。

反向重复序列：

5’-GGTACC-3’3’-CCATGG-5’GGT(……)ACC“十”字结构2中度重复序列：重复次数在102-105以上在人类基因组中占20-30%为300-7000bp组成的DNA序列一般为不编码的DNA序列，少数为基因序列rRNA、tRNA、组蛋白基因为中度重复序列染色体畸变基因突变突变第三节人类基因的突变基因突变：指基因在结构上发生碱基对组成或排列顺序的改变。当基因（DNA链）中一个或一对碱基改变时，称点突变。一基因突变的概念二基因突变的一般特性多向性：可逆性：有害性：稀有性：人类基因突变率每代10-6-10-4/生殖细胞随机性：可重复性：突变的有害与有利突变大多数不利于生物的生长和发育但当环境变化时，新的突变类型也可能反而获得了生存的机会突变的有害与有利英国工业区飞蛾的颜色变化突变的有害与有利突变的有害与有利镰刀型细胞贫血症镰刀型贫血症在黑人中的发生率为1/500突变的有害与有利纯合子患者可致严重的疾病，缩短寿命这一致病基因应该在群体中逐代淘汰！实际情况：黑人中这一致病基因出现频率很高（杂合子）原因：镰刀型贫血症杂合子患者不易受疟疾感染，导致该基因长期存在三基因突变的分子机制碱基替换移码突变动态突变1碱基替换：DNA分子中,一个碱基被另一碱基所替换，又称点突变。包括转换和颠换两种方式。转换：颠换：嘌呤→嘌呤，嘧啶→嘧啶嘌呤→嘧啶，嘧啶→嘌呤碱基替换的效应同义突变：碱基替换使某一密码子发生改变，但改变前后的密码子都编码同一氨基酸。例如，CCA→脯氨酸，当A→G后，CCG→脯氨酸。错义突变：碱基替换导致改变后的密码子编码另一氨基酸。例如，GAG→谷氨酸，A→T，GUG→缬氨酸。无义突变：碱基替换使原来编码某一氨基酸的密码子变成终止密码子（UAG、UAA、UGA），导致多肽链合成提前终止。例如：TAC→酪氨酸，C→A，TAA→mRNA→UAA→终止信号。终止密码突变：碱基替换使原有的一个终止密码子变成编码某个氨基酸的密码子，导致多肽链继续延长，直至下个终止密码子时方停止。2移码突变：是指DNA编码顺序中插入或缺失1个或几个碱基对（但不是3个或3的倍数），造成这一位置以后的一系列编码发生移位错误。AAACCCTTTGGGCATGTGCCGTTTGGGAAACCCGTACACGGCAAACCTTTGGGCATGTGCCGTTTGGAAACCCGTACACGGCCG脆性Ｘ综合征（CGG）n三核苷酸重复序列的拷贝数增加所致（CGG）nn=8～50正常人n=60～200正常男性传递者、女性携带者（前突变）

n=230～1000男性患者和脆性部位高表达的女性

X染色体q27.3有不稳定部位3