第十一章药物微粒分散系的基础理论(修改好)

第十一章

药物微粒分散系的基础理论山东大学药剂学教研室第一节概述分散体系(dispersesystem)：一种或几种物质高度分散在某种介质中所形成的体系。被分散的物质称为分散相(dispersephase)，而连续的介质称为分散介质(dispersemedium)。分散体系按分散相粒子的直径大小可分为：小分子真溶液(直径<10-9m)胶体分散体系(直径在10-7～10-9m范围)粗分散体系(直径>10-7m)。将微粒直径在10-9～10-4m范围的分散相统称为微粒，由微粒构成的分散体系则统称为微粒分散体系。粗分散体系的微粒给药系统包括混悬剂、乳剂、微囊、微球等。它们的粒径在500nm～100m范围内。胶体分散体系的微粒给药系统包括纳米微乳、脂质体、纳米粒、纳米囊、纳米胶束等。它们的粒径全都小于1000nm。微粒分散体系的特殊性能：①微粒分散体系首先是多相体系，分散相与分散介质存在着相界面。②微粒分散体系是热力学不稳定体系，具有絮凝、聚结、沉降的趋势。③微粒分散体系具有明显的Brown运动、Tyndall现象、电泳等性质。微粒分散体系在药剂学中的重要作用：①由于粒径小，有助于提高药物的溶解速度及溶解度，有利于提高难溶性药物的生物利用度；②有利于提高药物微粒在分散介质中的分散性与稳定性；③具有不同大小的微粒分散体系在体内分布上具有一定的选择性，如一定大小的微粒给药后容易被单核吞噬细胞系统吞噬；④微囊、微球等微粒分散体系一般具有明显的缓释作用，可以延长药物在体内的作用时间，减少剂量，降低毒副作用；⑤还可以改善药物在体内外的稳定性。三、微粒大小与测定方法

微粒大小是微粒分散体系的重要参数，对其体内外的性能有重要的影响。单分散体系：微粒大小完全均一的体系。

例：高分子溶液剂。多分散体系：微粒大小不均一的体系。绝大多数微粒分散体系为多分散体系。

例：溶胶剂(疏水胶体溶液)、混悬剂、乳剂。（一）粒径的表示方法：1、几何学径（geometricdiameter）2、比表面积径（equivalentspecificsurfacediameter

）3、有效径（effectdiameter）,又称stokes径4、筛分径（sievingdiameter）常用平均粒径来描述粒子大小。7

（二）粒度分布

频率分布

（frequencysizedistribution）表示各个粒径的粒子群在全体粒子群中所占的百分数。累积分布

（cumulativesizedistribution表示小于或大于某粒径的粒子群在全体粒子群中所占的百分数。

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(三)粒子径的测定方法

1、光学显微镜法

2、筛分法

3、库尔特计数法(coultercounter）

4、沉降法

5、吸附法测定纳米级粒子大小的方法1、电子显微镜法：透射电镜法（TEM）扫描电镜法（SEM)

原子力显微镜（AFM）

2、激光散射法：测定原理：当一束单色、相干的激光沿入射方向照射到无吸收的溶液时，分子的电子云在电磁波的作用下极化，形成偶极子，其随着电磁波的振动，向各个方向辐射出电磁波，形成二次光源，即散射光。散射光方向与入射光方向的夹角称为散射角。对于溶液，散射光强度、散射角大小与溶液的性质、溶质分子量、分子尺寸及分子形态、入射光的波长等有关。符合瑞利散射公式，即散射光的强度与粒子体积的平方成正比。利用这一特性测定粒子大小及分布。（一）布朗运动是微粒扩散的微观基础，而扩散现象又是布朗运动的宏观表现。布朗运动使很小的微粒具有了动力学稳定性。一、微粒的动力学性质第二节微粒分散体系的性质

与特点（二）Stockes定律微粒沉降速度可按Stockes定律计算：

V=2r2(1-2)g/9

V为沉降速度，r为微粒半径，1和2分别为微粒和介质的密度，g为重力加速度，为分散介质粘度。

Stockes公式的运用条件：

①混悬微粒子均匀的球体;②粒子间静电无干扰；③沉降时不发生湍流，各不干扰;④不受器壁影响。提高稳定性的方法：①减小粒径②增加介质粘度③降低微粒与分散介质的密度差

丁铎尔现象(Tyndallphenomenon):

如果有一束光线在暗室内通过微粒分散体系，当微粒大小适当时，光的散射现象十分明显，在其侧面可以观察到明显的乳光的现象。

是微粒散射光的宏观表现。同样条件下，粗分散体系由于反射光为主，不能观察到丁铎尔现象；而低分子的真溶液则是透射光为主，同样也观察不到乳光。可见，微粒大小不同，光学性质相差很大。二、微粒的光学性质（一）电泳（electronphoresis).在电场的作用下微粒发生定向移动。微粒在电场作用下移动的速度与其粒径大小成反比，其他条件相同时，微粒越小，移动越快。（二）微粒的双电层结构在微粒分散体系的溶液中，微粒表面的离子与靠近表面的反离子构成了微粒的吸附层；同时由于扩散作用，反离子在微粒周围呈现距微粒表面越远则浓度越稀的梯度分布形成微粒的扩散层，吸附层与扩散层所带电荷相反。微粒的吸附层与相邻的扩散层共同构成微粒的双电层结构。三、微粒的电学性质从吸附层表面至反离子电荷为零处的电位差叫动电位，即ζ电位。ζ电位与微粒的物理稳定性关系密切。ζ=σε/r在相同的条件下，微粒越小，ζ电位越高。第三节与微粒分散体系的物理稳定性有关的理论微粒分散体系的物理稳定性直接关系到微粒给药系统的应用。在宏观上，微粒分散体系的物理稳定性可表现为微粒粒径的变化，微粒的絮凝、聚结、沉降、乳析和分层等等。一、絮凝与反絮凝二、DLVO理论三、空间稳定理论四、空缺稳定理论絮凝(flocculation):

系微粒分散体系形成絮状聚集体的过程，加入的电解质称絮凝剂。絮凝剂：在微粒分散体系中，当加入一定量的电解质时，可使电位稍加降低（降至20-25mV

），体系中的微粒呈疏松聚集体，经振摇仍可恢复成混悬剂，此现象称为絮凝，所加入的电解质称为絮凝剂。

反絮凝：系向絮凝状态的分散体系中加入电解质，使絮凝状态变为非絮凝状态的过程，加入的电解质称反絮凝剂。

反絮凝剂：倘若加入一定量的电解质后可使微粒电位开高（50-60mV

），阻碍微粒发生絮凝，这种作用称为反絮凝，这种电解质称为絮凝剂。

特点：同一电解质可因用量不同，既可是絮凝剂也可是反絮凝剂。常用的有：枸橼酸盐、枸橼酸氢盐、洒石酸盐、洒石酸氢盐、磷酸盐及氯化物等。

应用：较为复杂。絮凝和反絮凝主要应用于微粒分散体系的物理稳定性。如果微粒分散体系能够呈絮凝状态，或者一直保持反絮凝状态而不沉淀，那么此体系就具有良好的稳定性。二、DLVO理论DLVO理论是关于微粒稳定性的理论。由Derjauin、Landau和Verwey、Overbeek提出。（一）微粒间的VanderWaals吸引能（ΦA）（二）双电层的排斥作用能（ΦR）（三）微粒间总相互作用能（ΦT）（四）临界聚沉浓度（一）微粒间的VanderWaals吸引能分子之间的VanderWaals作用，涉及偶极子的长程相互作用：①两个永久偶极之间的相互作用（静电力或取向力）②永久偶极与诱导偶极间的相互作用（诱导力）③瞬间偶极之间的色散相互作用（色散力）。极性分子间：色散力、诱导力、取向力极性分子和非极性分子间：色散力、诱导力非极性分子间：色散力（二）双电层的排斥作用能当微粒接近到它们的双电层发生重叠，并改变了双电层电势与电荷分布时，才产生排斥作用。微粒的双电层因重叠而产生排斥作用是DLVO理论的核心。计算双电层排斥作用的最简便方法是采用Langmuir的方法。ΦR=64πaη0kTxr20e­xH微粒间总相互作用能：ΦT=

ΦA+ΦR以ΦT对微粒间距离H作图，即得总势能曲线。（三）微粒间总相互作用能ΦT＋－第一级小第二级小h微粒的物理稳定性取决于总势能曲线上势垒的大小。总势能曲线上的势垒的高度随溶液中电解质浓度的加大而降低，当电解质浓度达到某一数值时，势能曲线的最高点恰好为零，势垒消失，体系由稳定转为聚沉，这就是临界聚沉状态，这时的电解质浓度即为该微粒分散体系的聚沉值。（四）临界聚沉浓度三、空间稳定理论微粒表面上吸附（正吸附）的大分子从空间阻碍了微粒相互接近，进而阻碍了它们的聚结，这类稳定作用为空间稳定作用。一般用高分子作为稳定剂。四、空缺稳定理论聚合物没有吸附于微粒表面时，粒子表面上聚合物的浓度低于体相溶液的浓度，形成负吸附，使粒子表面上形成一种空缺表面层。在这种体系中，自