如何选择肝癌系统治疗药物

索拉非尼在肝癌系统性治疗中的定位肝癌是一种全身性疾病，需进行全身性干预HornbergJJ再次确认癌症是一种全身性疾病2WILLYMEYER提出：肿瘤是一种全身性疾病4MoriM等提出肿瘤是一种全身性疾病，早期即已存在循环肿瘤细胞(CTC)3汤钊猷：癌症是一个全身性疾病，应重视对癌症患者的全身干预1秦叔逵：肝癌是全身性疾病基础上的局部表现，单纯依靠手术和其它局部治疗手段不能防止其复发1.汤钊猷.肿瘤.2009;29(1):1-3.2.HornbergJJ.Biosystems.2006Feb-Mar;83(2-3):81-90.3.MoriM,etal.IntJCancer.1996;68(6):739-43.4.MeyerW.AnnSurg.1931;93(1):35–39.肝癌的全身性疾病特征使临床获益存在进一步优化的可能1996年2009年1931年2006年NobuoWaguri,etal.ClinCancerRes.2003;9(8):3004-11MassimoCristofanilli,JAMA.2010;303(11):1092-1093MassimoCristofanilli.SeminOncol.2006;33(3Suppl9):9-14.循环肿瘤细胞(CTC)与转移复发密切相关，是肝癌全身性疾病特征的直接证据癌症患者尽管已经进行根治性治疗，仍有复发危险其原因是残余肿瘤细胞亦可引起肿瘤复发。肝癌患者循环肿瘤细胞导致肿瘤的高复发率循环肿瘤细胞不仅存在于晚期肿瘤患者，肿瘤早期即可播散于血液证明肝癌在发病初期便存在全身性疾病特征FornerA,etal.SeminLiverDis2010;30:61-74.BruixJetal.TheLancet2009;373(9664):614-616HCCA–C期

PST0–2,Child–PughA–B级0期

PST0,Child–PughA级相关疾病消融术极早期（0）

1HCC<2cm

原位癌早期(A)1个HCC或3个结节<3cm，PST0肝移植手术切除根治疗法有无3个结节≤3cm升高正常1个HCC门脉压力/

胆红素5年生存率：50%-70%D期

PST>2,Child–PughC级中期(B)多结节，

PST0晚期(C)

门脉侵犯，

N1,M1,PST1–2终末期(D)TACE对症治疗姑息疗法索拉非尼3年生存率：10%-40%生存期<3个月对于无法施根治术的B期以后患者系统联合局部治疗将为患者带来更多生存获益ResectableUn-resectable对于BCLCB/C期患者系统联合局部治疗将使患者进一步获益索拉非尼在肝癌系统性治疗药物中的定位指南推荐唯一被多个国际权威指南推荐适应证获批范围通过100多个国家适应证审批循证医学证据级别唯一拥有1iA级别证据适应证人群BCLCB/C期患者更多生存获益唯一具有生存获益证据安全性好对肝功能和血液学无严重影响美国国立综合癌症网络亚太肝病研究学会欧洲肝脏研究学会BCLC指南BCLC(2010)索拉非尼卫生部索拉非尼是唯一被多个国际性权威指南推荐

的系统性治疗药物FornerA,etal.SeminLiverDis.2010;30:61–74.

Hepatobiliarycancers.NCCN.2012,version2.EASL-EORTC,etal.JHepatol.2012;56(4):908-43APASL,etal.HepatolInt,2010,4:439–474.卫生部原发性肝癌诊疗规范.2011年版.与索拉非尼相比，系统化疗方案Folfox4仅被中国指南所推荐FornerA,etal.SeminLiverDis.2010;30:61–74.

Hepatobiliarycancers.NCCN.2012,version2.EASL-EORTC,etal.JHepatol.2012;56(4):908-43APASL,etal.HepatolInt,2010,4:439–474.卫生部原发性肝癌诊疗规范.2011年版.索拉非尼在肝癌系统性治疗药物中的定位指南推荐唯一被多个国际权威指南推荐适应证获批范围通过100多个国家适应证审批循证医学证据级别唯一拥有1iA级别证据适应证人群BCLCB/C期患者更多生存获益唯一具有生存获益证据安全性好对肝功能和血液学无严重影响

SharmaR,GibbsJF.JSurgOncol.2010;101:745–754.索拉非尼通过全球100多个国家适应证审批EMEA100余个国家索拉非尼适应证获批范围系统化疗方案Folfox4仅获得中国审批索拉非尼在肝癌系统性治疗药物中的定位指南推荐唯一被多个国际权威指南推荐适应证获批范围通过100多个国家适应证审批循证医学证据级别唯一拥有1iA级别证据适应证人群BCLCB/C期患者更多生存获益唯一具有生存获益证据安全性好对肝功能和血液学无严重影响临床研究设计的循证级别

(StrengthofEvidence)NCI:

LlovetJMetal.JNatlCancerInst2008;100:698-711

内容循证强度分级研究设计随机对照研究、荟萃分析1－双盲－1i－开放性－1ii非随机对照研究2病例研究3－整体人群－3i－非整体人群，连续性－3ii－非整体人群，非连续性－3iii研究终点总生存（OS）A癌症相关性死亡率B生活质量C非直接替代终点D－无疾病生存时间（DFS）－Di－无进展生存时间（PFS）－Dii－肿瘤缓解率－Diii索拉非尼临床研究：SHARP研究和Oriental研究循证证据级别系统化疗方案临床研究：EACH研究循证证据级别索拉非尼是唯一被证实可延长患者生存期的

系统性治疗药物，并具有可重复性靶向药物临床研究状态结果证据级别例数OS(m)索拉非尼SHARP研究阳性60210.7vs.7.9(对照组)1iAOriental阳性2266.5vs.4.2(对照组)1iASunitinib(舒尼替尼)Ⅲ期

一线研究阴性该试验因严重不良事件及疗效未达到预设终点于2011年宣布失败-BrivanibBRISKPSⅢ期

二线研究阴性2011年底宣布结果为阴性：跟安慰剂相比不能显著延长OS-BRISKFLⅢ期

一线研究阴性2012年7月宣布结果为阴性：跟索拉非尼相比不能显著延长OS-folfox4EACH研究阴性未能显著延长总生存期1iiD索拉非尼在肝癌系统性治疗药物中的定位指南推荐唯一被多个国际权威指南推荐适应证获批范围通过100多个国家适应证审批循证医学证据级别唯一拥有1iA级别证据适应证人群BCLCB/C期患者更多生存获益唯一具有生存获益证据安全性好对肝功能和血液学无严重影响索拉非尼较系统化疗方案适用证范围更为广泛索拉非尼适应证与PAP项目援助范围：治疗无法手术或远处转移的肝细胞癌，即BCLC

B/C期患者LlovetJMetal.NEnglJMed2008;359:378-90索拉非尼说明书OinS,etal.JClinOncol.2010;28(15s):(suppl;abstr4008)系统化疗方案适用证：晚期不适合手术的或局部治疗后进展的肝癌患者，即BCLCC期患者，且肝功能评级为CP评级A/B级，体能状态良好的患者索拉非尼在肝癌系统性治疗药物中的定位指南推荐唯一被多个国际权威指南推荐适应证获批范围通过100多个国家适应证审批循证医学证据级别唯一拥有1iA级别证据适应证人群BCLCB/C期患者更多生存获益唯一具有生存获益证据安全性好对肝功能和血液学无严重影响索拉非尼显著延长总生存时间(OS)SHARP研究Oriental研究中位OS索拉非尼：10.7月安慰剂：7.9月中位OS索拉非尼：6.5月安慰剂：4.2月LlovetJMetal.NEnglJMed2008;359:378-90.ChengALetal.LacnetOncoligy2009;10:25-34.SHARP研究与Oriental研究均证实索拉非尼治疗显著延长HCC患者总生存期显著延长至疾病进展时间(TTP)SHARP研究Oriental研究中位TTP索拉非尼：2.8月安慰剂：1.4月中位TTP索拉非尼：5.5月安慰剂：2.8月

LlovetJMetal.NEnglJMed2008;359:378-90.

ChengALetal.LacnetOncoligy2009;10:25-34.SHARP研究与Oriental研究均证实索拉非尼治疗显著延长HCC患者疾病进展时间既往治疗

肝切除术后纳入标准

微血管侵润/微癌栓Child–PughAECOGPS0试验设计索拉非尼(N=14)无索拉非尼/系统治疗(N=17)终点指标RFS复发时间N=31400mg/qd所有患者中位随访时间为19个月，随访内容包括肝部超声和AFP水平，可疑复发经MRI确诊台湾一项双臂开放对照Ⅱ期研究对于手术无法完全切除的患者，

索拉非尼显著延长其术后复发时间TheimpactofsorafenibonearlyrecurrenceofHCCafterhepaticsurgery索拉非尼显著降低肝癌患者术后复发率TheimpactofsorafenibonearlyrecurrenceofHCCafterhepaticsurgery两组无复发生存时间对数秩检验显示：索拉非尼组无复发累积生存率显著高于对照组累计生存率复发时间(月)对照组索拉非尼组P＜0.008*Stratifiedlog-ranktestAnalysisat266eventsFOLFOX4(N=184)DOX(N=187)P

值MedianOS(months)(95%CI)6.40(5.30,7.03)4.97(4.23,6.03)0.0695EACH研究显示系统化疗方案未能显著延长肝癌患者总生存期OinS,etal.JClinOncol.2010;28(15s):(suppl;abstr4008)索拉非尼在肝癌系统性治疗药物中的定位指南推荐唯一被多个国际权威指南推荐适应证获批范围通过100多个国家适应证审批循证医学证据级别唯一拥有1iA级别证据适应证人群BCLCB/C期患者更多生存获益唯一具有生存获益证据安全性好对肝功能和血液学无严重影响与FOLFOX4治疗方案相比，索拉非尼安全性高

ORIENTALSHARPFOLFOX4中位生存期6.5个月10.7个月6.4个月RR3.3％2%8.15％DCR35.3％43％47.1％>=3级不良反应23.50%29%55.74％严重不良反应（SAE）8.70%－18.6％停药比例19.5％11%22.95％死亡0－6.01％LlovetJMetal.NEnglJMed2008;359:378-90.ChengALetal.LacnetOncoligy2009;10:25-34OinS,etal.JClinOncol.2010;28(15s):(suppl;abstr4008)肝功能及血液影响HCC治疗方案选择HCC多伴发肝脏基础疾病，治疗方案选择需注意药物肝脏毒性各指南均将Child-Pugh肝功能分级纳入治疗决策早期治疗造成血液损伤影响后续治疗选择！BCLCFornerA,etal.SeminLiverDis.2010;30:61–74.

Hepatobiliarycancers.NCCN.2012,version2.EASL-EORTC,etal.JHepatol.2012;56(4):908-43APASL,etal.HepatolInt,2010,4:439–474.卫生部原发性肝癌诊疗规范.2011年版.肝功能状态影响HCC患者生存，

治疗方案选择应注重对肝功能的保护肝功能影响患者预后Child-PughC<Child-PughB<Child-PughAYanK,etal.Radiofrequencyablationofhepatocellularcarcinoma:Long-termoutcomeandprognosticfactors.EuropeanJournalofRadiology,2008,67:336-347.累计生存率时间(月)

SHARP研究

ORIENTAL研究

索拉非尼组安慰剂组索拉非尼组安慰剂组

SAE(N=297)(N=302)

(N=149)(N=75)ALT升高9(3%)24(8%)2(1.3%)0AST升高47(16%)51(17%)2(1.3%)1(1.3%)胆红素升高30(10%)33(11%)5(3.4%)2(2.6%)肝性脑病2(0.7%)2(0.7%)1(0.7%)3(4%)肝功能衰竭21(7.1%)14(4.6%)

6(4%)8(10.7%)研究证实索拉非尼对HCC患者肝功能无显著影响

两个大型III期研究显示：安慰剂组患者肝功能变化水平索拉非尼治疗组接近亚太研究中安慰剂组患者肝性脑病和肝功能衰竭发生率甚至高于治疗组(NCICTCAE3.0)研究证实化疗药物可增加肝功能损伤多证据显示，含奥沙利铂方案可出现肝毒性事件，除导致转氨酶和碱性磷酸酶升高，还可导致肝窦阻塞综合征（SOS）*相关的肝窦纤维化、扩张等损伤

奥沙利铂相关肝窦损伤发生率化疗药物可导致HCC患者肝功能损伤*SOS可增加患者输血和肝切除后的并发症发生率影像学证据证明：47%接受过氟尿嘧啶治疗的患者存在脂肪变性147%

脂肪变性氟尿嘧啶相关脂肪变性发生率索拉非尼无严重血液学不良反应血液系统AE包括:中性粒细胞减少淋巴细胞减少血小板减少贫血等血液系统AE大多数为1~2级，且可控制早期化疗损伤影响后续治疗选择！J-PMS*