临床药理学之绪论和药物的临床研究

绪论Introduction临床药理学临床药理学

第二版

主编：李家泰教学参考书临床药理学

第五版1980

英：D.R.Laurence,MDP.N.Bennett,MDClinicalPharmacology於毓文主译1985年1月临床药理学发展概况临床药理学（Clinicalpharmacology)是研究药物与人体相互作用及其规律的一门交叉学科。

药理作用、作用机制

体内过程、体内药量变化药物效应动力学(Pharmacodynamics)药物代谢动力学(Pharmacokinetics)药物人体国外临床药理学的发展简介

20世纪30年代提出临床药理学概念的，最近30多年来逐渐形成了一门独立的学科1947年美国首次授予临床药理学代表人物HarryCold教授为院士1954年美国JohnHopkins大学建立了第一个临床药理室，并开始讲授临床药理学课程。随后，瑞典、日本和许多欧美国家也纷纷成立了临床药理学机构，开设了临床药理学课程1972年瑞典卡罗林斯卡医学院和英国皇家研究生医学院建立的临床药理室接纳各国学者进修，被分别誉为“国际临床药理室”、“国际药理培训中心”国内临床药理学的发展简介

1961年秋于上海举行的学术讨论会，强烈呼吁在国内建立临床药理学科1979年7月，在北京举行了第一届“全国临床药理专题讨论会”建立了临床药理研究机构建立了临床药理学术机构，出版了临床药理学专著、开展临床药理学术交流活动药物临床研究基地的建立，推动了临床药理学发展

研究内容药效学(pharmacodynamics)研究药动学(pharmacokinetics)与生物利用度(bioavailability)研究毒理学(toxicology)研究临床试验(clinicaltrial)药物相互作用(druginteraction)1.药效学研究

研究药物对人体生理与生化功能的影响和临床效应，以及药物的作用原理。目的：①确定人体的治疗剂量，以便在每个病人身上能得到最大的疗效和最少的副作用②观察剂量、疗程和不同给药途径与疗效之间的关系lowhightoxicterminationdurationonsetTherapeuticresponseSignsoftoxicityNoidentifiableresponseDrugconcentrationatbloodplasma时量（效）曲线：药物的血浆浓度（或药效）随时间的推移而发生变化的曲线time最高安全浓度最小有效浓度血药浓度时间036912151821242.药动学与生物利用度研究

药动学研究药物在正常人与患者体内的吸收、分布、代谢和排泄的规律性

生物利用度用药代动力学原理来研究和评价药物吸收进入血液循环的速度与程度，是评价一种制剂的有效性的常用指标TimeBloodDrugConcentrationArea1Area2CmaxCavg3.毒理学研究

在研究药物疗效时应同时观察药物可能发生的副作用、中毒反应、过敏反应等在用药过程中应详细记录受试者的各项主、客观症状，并进行生化检查，出现反应时，应分析其发生原因，提出可能的防治措施4.临床试验

我国新药的临床试验分为四期Ⅰ期临床试验：初步的临床药理学及人体安全性评价试验。Ⅱ期临床试验：随机盲法对照临床试验。Ⅲ期临床试验：扩大的多中心临床试验。Ⅳ期临床试验：新药上市后监测。

5.药物相互作用研究

指两种或两种以上的药物合并或先后序贯使用时，所引起的药物作用和效应的变化注意：一般狭义上的药物相互作用是指联合用药时产生的不良药物相互作用影响药物吸收的相互作用pH胃排空、肠运动复合物形成较快或较慢不完全或更完全吸收机制结果DrugBDrugADrugB+DrugA联合用药数(种)不良反应发生率(%)2-546-101011-152816-2054联合用药种类数量和药物不良反应发生率学科职能新药的临床研究与评价市场药物的再评价药物不良反应监测承担临床药理教学与培训工作开展临床药理服务药物不良反应监察历史发展20世纪60年代西方国家发生沙利度胺事件澳大利亚、意大利、英国、美国等西方国家率先建立了医药人员自愿报告药物不良反应制度全球形成药物不良反应监察的国际网络，该中心不仅收集各成员国的ADRs报告，还定期通报药物安全信息“反应停”致“海豹样婴儿”

近六十年发生的药物毒性的严重事件

年代药品中毒事件1935～1937用二硝基酚减肥，引发白内障、骨髓抑制，死亡177人（美）1937磺胺醑剂（二甘醇）口服死170人（美）1937～1939用孕激素保胎，治先兆流产，女婴600多例生殖器官男性化（美）1954～1956有机锡(Stalinon)制剂治疗疮，死亡100人(法)1959～1961反应停(Thalidomide)灾难，畸胎出生2000～10000人，（德、西欧）1966～1972氯碘喹啉治阿米巴病，出现严重数千例至万余例的亚急性髓鞘—视神经病变(日本)其他甘汞(应用百年)，氨基比林(应用47年)发现骨髓抑制阿司匹林(应用39-50)确证可致胃出血，氯酶毒应用多年发现骨髓抑制。新药的临床药理评价⑴新药指未曾在我国境内上市销售的药品。⑵临床药理研究阶段是药物研究的关键阶段：①新药只有通过临床药理研究阶段，才能确定新药是否有实际应用价值，是否安全有效，是否能被药品监督管理部门批准投产进入市场。②临床评价研究过程也是一个发现新药或者发现老药新用途和某些罕见不良反应的过程。③是药政管理部门批准新药的最终依据。临床试验方法学

影响试验结果的因素：

1.疾病本身的变异性；

2.同时患有其他疾病或应用其他药物；

3.病人和研究者的偏因。必须遵循“重复、随机、对照”三项基本原则

对照设置对照是为受试新药提供可以比较的参比值。对照组必须做到与受试药组同时、同地和同条件。对照的必要性---没有比较就没有鉴别疾病的自愈倾向:感冒、哮喘等100名感冒患者体温、鼻塞流涕情况1周后观察：体温下降和鼻塞流涕缓解状况服用感冒药A结论：该药能有效治疗感冒，改善鼻塞流涕状况？

随机平行对照试验将受试对象随机、均衡地分为二组或多组，各组分别用药进行比较。优点：方法简单易行；实验条件如能严格控制，基本可排除与药物作用无关的因素的干扰；可用于多种药物疗效的比较；病例来源较为方便。缺点：所需病例较多；条件均一性差；所需病例数多，试验规模大、耗时久、花费大，

在同一患者进行自身对照试验，也可在不同患者中进行组间交叉对照试验。在交叉试验中，当被比较地药物多于2种时，采用拉丁方设计。由拉丁字母所组成的正方排列，在同一横行与同一直列都没有重复的字母，适用于多因素的均衡随机。

交叉对照试验

如：优化拉丁方：

ABCDABCD

BCDA

BDAC

CDAB

CADB

DABC

DCBA

序贯对照试验

将受试者配对后随机分配到两个处理组，每得到一对试验结果就进行一次统计分析，直至以一定的显著性水平得出结论，即可结束试验。优点：例数最少，耗时最短的情况下得到确切结论并中止试验；可以尽快判别出无疗效或疗效差的药物并中止试验缺点：在实行双盲试验时保密性差；两药疗效差别较大者较适用32对照组的类型安慰剂对照空白对照剂量对照阳性药物对照可以是一个对照组或多个对照组2023/2/233对照方式平行对照（paralleldesign)交叉对照（crossoverdesign)2023/2/2342023/2/235阳性对照药临床试验对照药品应当是已在国内上市销售的药品。选同一家族中公认较好的品种。选择特定的适应证和对这种适应证公认有效的药物。阴性对照药（安慰剂）某些疾病无有效药物治疗，或疾病本身即自限性疾病。常用于轻症或功能性疾病患者。试验药物作用较弱，为确定药物本身是否有肯定治疗作用。2023/2/2随机

单纯随机抽样掷币法、投骰子法、随机数字表法均衡随机（分层随机）将易控制且对试验影响大地因素人为地使各组达到均衡一致，再对那些难控制且对试验影响小地因素随机处理。

均衡顺序随机

先将可能影响试验的一些主要因素(如病情、病程、年龄、性别等)进行均衡随机处理，其他次要因素（如体重、体质、职业等）仅作记录，不作为分组依据；然后依照病人就诊(入院)顺序依次按均衡的层次交替进行分组。（推荐!）表均衡顺序随机法病情病程分组月日

2/63/6顺序123456789101112131415161718192021222324重长ABABABAB短BABABABABAB轻长BABABA短ABABABA重症：15例A组7例B组8例轻症：9例A组5例B组4例长程：10例A组5例B组5例短程：14例A组7例B组7例总计24例

A组12例

B组12例盲法试验

双盲单盲

三盲40盲法意义

最大限度地减少由于受试者或研究人员了解治疗分配后引起的在管理、治疗或对病人的评价以及解释结果时出现的偏倚。2023/2/241盲法类型单盲法试验

SingleBlindTrialTechnique双盲法试验

DoubleBlindTrialTechnique双盲、双模拟技巧

Double-blind，Double-dummyTrialTechnique

2023/2/242双盲法和双盲双模拟法示意图双盲法双盲双模拟法A药B药A药B药试验药1A药安慰剂对照药2B药安慰剂服A药组：(A试验药，B安慰剂1＋4)服B药组：(B试验药，A安慰剂2＋3)342023/2/243盲法实施过程盲底产生应急信件准备盲底保存揭盲规定2023/2/2

安慰剂定义：没有药理活性的物质如乳糖、淀粉等制成与试验药外观、气味相同的制剂，作为临床对照试验中的阴性对照物。主要是因为试验中患者的心理因素对病情变化、药物疗效都会产生较大的影响。45安慰剂(placebo)安慰剂效应(placeboeffect)

安慰剂的药理效应剂量效应相关性镇痛、镇静、催眠、止咳等平均有效率35%

安慰剂的不良反应剂量效应相关性

安慰剂在药物评价中的作用排除非药物因素的作用，降低假阳性监测临床试验中，测试方法的灵敏度、可靠性排除精神作用在治疗中的作用排除疾病本身的自发变化2023/2/246使用安慰剂对照的注意事项应在有经验临床药理医生与/或有经验临床医生指导下进行。试验前应制订病例选择标准与淘汰标准。急、重病人不设安慰剂对照。应确保危重病人不被选入试验对象，并规定终止试验的指征。在设立安慰剂对照的临床试验中，应对受试者进行医疗监护。参加试验的医生、护士应经过临床药理培训，掌握必要的随机对照临床试验知识。2023/2/2安慰剂

作用：排除医师、患者精神因素在药物治疗中地干扰排除治疗过程中疾病自身变化因素作为阴性对照用于随机对照试验，使新药在盲法条件下得到正确地评价在有阳性对照时，安慰剂对照以监控测试方法的灵敏度

安慰剂的应用场合

在新药研究中可用于某些作用较弱或专用于治疗慢性疾病的药物的阴性对照药；可用于治疗轻度精神抑郁症，配合暗示，可获得疗效；对慢性疼痛病人，可作为间歇治疗期药物；一些已证实不需用药的病人，如坚持用药可给予安慰剂。

不得用于危、重、急性病人以安慰剂为对照组时，受试者应得到可靠的监护必需由经验丰富的临床医生和临床药理工作者指导试验，参加试验的工作人员应接受过临床药理学培训注意事项临床试验的道德要求坚持符合医学目的的科学研究维护受试者的权益尊重受试者人格和知情同意的权利①《纽伦堡法典》②《赫尔辛基宣言》1964年提出，分别于1975年、1989年再次修订，成为指导人体试验的权威性纲领性的国际医德规范。正确诊断理想疗效合理方案药物的临床研究药理学教研室刘钰瑜概念

在人体（病人/健康志愿者）进行的药品系统性研究目的

确定试验用新药的有效性和安全性内容临床试验（clinictrial）生物等效性试验（bioequivalenttest）应遵循的原则

科学原则伦理学原则

GCP（GoodClinicPractice）和相关法规专业和统计学原则药物的临床研究GCP?药物临床试验质量管理规范

质量标准GoodClinicalPractice一个标准2023/2/254GCP保护受试者的安全权益保证试验数据的科学性可靠性准确性完整性两个宗旨GCP2023/2/255法规伦理原则科学原则GCP三个原则GCP2023/2/256

受试者

监督管理部门

伦理委员会

研究者申办者GCP

稽查员

监查员

统计人员

药师档

案管理人员护士四方人员实验室GCP2023/2/257GCP准备总结报告实施、记录批准数据处理五个环节GCP2023/2/258

有关人员的资格和职责临床试验的条件、程序及方案试验资料的记录、报告、处理和存档试验用药的准备、分发、使用和回收

SOP（标准操作规程）的制订和遵循多环节的质量保证体系六个方面GCP2023/2/259受试者的风险降到了最低；达到了预期的试验目的；得到了准确可靠的的数据；得到了试验药物充分的信息；按计划的进度和时间完成了试验；试验的过程符合GCP及其他现行法规；试验数据及结果被官方认可。七个目标2023/2/260GCP61实施新药临床试验的必备条件(1)获得SFDA审批的新药临床试验批准件符合规范的药检报告内容齐备的研究者手册具有资格的药物临床研究机构合格的研究人员2023/2/262实施新药临床试验的必备条件(2)规范化设计的新药临床试验方案制定可操作的SOP研究者对试验药物研究背景的了解研究者对SFDA批准件的审批结论的理解符合规范药检报告的要求2023/2/263临床试验受试者权益的保障知情同意书（InformedConsentForm）伦理委员会（EthicsCommittee）2023/2/264知情同意知情同意（InformedConsent）：指向受试者告知一项试验的各个方面情况后，受试者自愿确认其同意参加该项临床试验的过程，须以签名和注明日期的知情同意书作为文件证明。2023/2/265知情同意书（InformedConsentForm）是每位受试者表示自愿参加某一试验的文件证明。研究者须向受试者说明试验性质、试验目的、可能的受益和危险、可供选用的其他治疗方法以及符合《赫尔辛基宣言》规定的受试者的权利和义务等，使受试者充分了解后表达其同意。

语言要通俗，对于不良反应要充分说明。2023/2/266伦理委员会（EthicsCommittee）由医学专业人员、法律专家及非医务人员组成的独立组织。其职责为核查临床试验方案及附件是否合乎道德，并为之提供公众保证，确保受试者的安全、健康和权益受到保护。该委员会的组成和一切活动不应受临床试验组织和实施者的干扰或影响。

2023/2/267临床试验开始前，试验方案需经伦理委员会审议同意并签署批准意见后方能实施。在试验进行期间，试验方案的任何修改均应经伦理委员会批准后方能执行。临床试验中发生任何严重不良事件，均应向伦理委员会报告。2023/2/2伦理委员会（EthicsCommittee）68

临床试验的基本步骤

临床前研究↓试验方案↓

CRF（病例报告表）制定↓向SFDA申请、批准↓中心（医院）、主要研究者、研究者↓

PIMeeting↓

2023/2/269临床试验的基本步骤（续）↓

（随机安排表）良好的组织和监查工作（分药、监查）↓（数据管理计划）数据管理（保证数据的正确完整）↓（统计分析计划）统计分析（描述性统计，假设检验）↓统计分析报告↓临床试验报告↓结果的申报和发表2023/2/2新药的临床药理评价⑴新药指未曾在我国境内上市销售的药品。⑵临床药理研究阶段是药物研究的关键阶段：①新药只有通过临床药理研究阶段，才能确定新药是否有实际应用价值，是否安全有效，是否能被药品监督管理部门批准投产进入市场。②临床评价研究过程也是一个发现新药或者发现老药新用途和某些罕见不良反应的过程。③是药政管理部门批准新药的最终依据。药学资料；药理、毒理学资料；省市药品监督管理局国家药品监督管理局注册局国家药品临床研究基地新药申请临床形式审查现场考察原始资料核查初审批准临床国家药品评审中心省市药品监督管理局形式审查现场考察原始资料核查初审国家药品监督管理局复审药品评价中心国家药品监督管理局临床评价Ⅰ，Ⅱ，Ⅲ期复审批准试生产批准生产国家药品临床研究基地Ⅳ期临床试验上市新药研制上市主要程序(改剂型适应症复方)国家药品评审中心TheLongRoadtoaNewMedicineCandidateMedicineTestedin3-10,000Patients(PhaseIII)Studiesin100-300Patients(PhaseII)Clinical

DataAnalysisNewMedicineRegistrationFullDevelopmentFormulationsDevelopedLargeAmountsofCandidateMedicineSynthesizedExtensiveSafetyStudiesStudiesinHealthyVolunteers(PhaseI)ExploratoryDevelopmentProjectTeamandPlansSynthesisofCompoundsEarlySafetyStudiesCandidateScreeningDiscoveryIdea

新药（化合物）的开发过程产品监督临床试验（人体）临床前试验（动物）合成检验与筛选研究阶段

产品介绍注册年12-55-1010-20

化合物10，000-30，000化合物11211109876543210Source：PMA

Ⅱ期Ⅲ期Ⅳ期

Ⅰ期74Ⅰ期临床试验初步的临床药理学及人体安全性评价试验，是新药临床试验的起始阶段。观察人体对于新药的耐受程度和药物代谢动力学，为制定给药方案提供依据。内容为药物耐受性试验与药代动力学研究。试验对象为健康志愿者。2023/2/275一期临床试验流程图申办者研究者具有任职行医资格具有试验方案中所要求的专业知识和经验对临床试验研究方法具有丰富经验或能得到本单位有经验研究者指导熟悉申办者提供的临床试验有关资料和文献熟悉临床试验管理规范，遵守国家有关法律法规和道德规范签订试验合同书制定试验方案和知情同意书样稿查阅临床前实验资料提交伦理委员会讨论不批准不完善取消试验批准根据意见整改确定参加试验的研究人员国家食品药品监督管理局批件药检部门签发的药品质量检验报告研究者手册临床前实验资料2023/2/276续上表招募志愿者签署知情同意书筛选正常志愿者，初筛合格后体检（一般检查及实验室检查）不合格合格淘汰准备试验药物、器材、试剂预试验，建立药物浓度测定方法试验前1天住院分组，确定各组受试者人数留取标本，妥善保存，观察不良反应并记录按试验方案及操作流程图操作测定标本中药物浓度，做好试验记录用规定程序计算药代动力学参数按药品申报要求写好总结报告整理全部原始资料并装订存档2023/2/2Ⅱ期临床试验

为随机盲法对照临床试验，由药物临床基地组织有条件的医院进行临床试验。其目的是确定药物的疗效适应证，了解药物的毒副反应，对该药的有效性、安全性作出初步评价。Ⅲ期临床试验

目的是在较大范围内进行新药疗效和安全性评价。要求在Ⅱ期临床试验的基础上除增加临床试验的病例数之外，还应扩大临床试验单位。多中心临床试验单位一般不少于3个。每个中心的病例数据不得少于20例。要求与Ⅱ期基本相似。79扩大的多中心临床试验。应遵循随机对照原则。进一步评价有效性、安全性。2023/2/280治疗作用确证阶段。其目的是进一步验证药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，评价利益与风险关系，最终为药物注册申请获得批准提供充份的依据。试验一般应为具有足够样本量的随机盲法对照试验。2023/2/281应在II期临床试验之后，新药申报生产前完成。病例数：试验组≥300例。单一适应证：随机对照100对，另200例无对照开放试验

2种以上适应证：随机对照200对，另有100例无对照开放试验对照试验的设计：原则上与II期盲法随机对照试验相同，也可不设盲进行随机对照开放试验。2023/2/2Ⅳ期临床试验

也称上市后监察，其目的在于进一步考查新药的安全有效性，即在新药上市后，临床广泛使用的最初阶段，对新药的疗效、适应证、不良反应、治疗方案可进一步扩大临床试验，以期对新药的临床应用价值做出进一步评价，进一步了解疗效、适应证与不良反应情况，指导临床合理用药。83新药上市后由申请人自主进行的应用研究阶段。其目的是考察在广泛使用条件下的药物的疗效和不良反应；评价在普通或者特殊人群中使用的利益与风险关系；改进给药剂量等。2023/2/284开放试验，不要求设对照组，但根据需要可进行小样本随机对照试验。病例数：>2000例。虽为开放试验，有关病例入选标准、排除标准、疗效评价标准、不良反应评价标准等各项标准可参考II期临床试验的设计要求。2023/2/285临床试验方案设计的三要素新药临床试验方案的设计2023/2/2实验效应受试对象处理因素2023/2/286临床试验方案（Protocol）由申办者和研究者共同讨论制定并签字，报伦理委员会审批后实施。编写研究方案需要较高的专业水平，由多方面的专家参加，其中统计学方面的专家尤为必要。必须由参加临床试验的主要研究者、其所在单位以及申办者签章并注明日期。GCP规定了临床试验方案应包括的内容。87药物临床试验的主要文件；研究者实施临床试验的科学依据；监查员对试验进行监督与核查的工作依据；协调处理研究者和受试者间纠纷的法律依据；组织和协调多中心临床试验：保证多中心研究可比性的工作依据。临床试验方案的重要性2023/2/2临床试验方案的撰写

指导参与临床试验所有研究者如何启动和实施临床试验的研究计划书试验结束后进行资料统计分析的重要依据申报新药的正式文件之一，是决定新药临床试验能否取得成功的主要因素我国国家药品监督管理局颁布的《药品临床试验管理规范》（GCP）中，已对试验方案的内容作了明确的规定

一、首页

设计临床试验方案的首页，目的是让研究者对本次临床试验有一个初步的印象。“XX药X期临床试验方案”

“XX药与XX药对照治疗XX（病症）评价其有效性和安全性的随机、双盲临床研究”

选什么药物？

“XX药X期临床试验方案”

治疗什么病症？

一、首页此外，首页上还应有：申办者试验方案编号(或国家药品监督管理局批准临床试验的批准文号)

申办者单位名称本次临床研究的负责单位试验方案的设计者方案制定和修正时间如果是多中心研究，还可增加一页列出参加临床试验的医院名称、各中心主要研究者和本次临床试验的监查员。另外，还需有统计分析单位及主要负责人。二、方案摘要

为了方便研究者对方案的快速了解，建议设立试验方案摘要页，内容有：试验药物名称研究题目试验目的有效性评价指标（包括主、次要指标）安全性评价指标受试者数量给药方案试验进度安排等三、目录四、缩写语表

五、研究背景资料（前言）

扼要地叙述研究药物的研制的背景药物的组方适应病证临床前药理和毒理简况国内外临床研究现状已知对人体的可能的不良反应危险性和受益情况六、试验目的及观察指标临床试验往往具有一定的试验目标，通过临床试验来验证某一事先提出的假设，常常是有对照的验证性临床试验，其次，通过本次实验还可得到一些探索性的结论明确本次临床试验的主要目的和次要目的分别是什么在实验目的中，应明确提出能说明主要目的的主要指标，以及还能说明其他目的的次要指标试验目的主要目的---主要指标

主要指标应选择易于量化、客观性强的指标，并在相关研究领域已有公认的准则和标准。主要指标数量应严加控制。其它目的---次要指标次要指标是指与试验主要目的有关的附加支持指标，也可以是与试验次要目的有关的指标，在设计时也需明确说明与定义。七、试验总体设计由于试验设计的具体内容将贯穿于试验方案的各个方面，所以，此处的试验设计只需明确该设计方案的类型（平行组设计，交叉设计、析因设计、成组序贯设计等）随机化分组方法（完全随机化分组、分层随机分组、配对或配伍随机分组等）盲法的形式（单盲、双盲等）七、试验总体设计是多中心还是单一中心试验另外，需简述：所治疗的病症各组受试者例数疗程给药途径及方法等八、受试者的选择和退出1．诊断标准根据临床试验的目的具体描述中医及西医疾病的诊断标准中医证候的诊断标准应附有相关症状的量化方法八、受试者的选择和退出

2．入选标准用清单的方式列出本次临床试验合格受试者的标准，包括符合疾病和证候的诊断要求，以及入选前患者相关的病史、病程和治疗情况要求；其他相关的标准，如年龄、性别等应注意的是，为了保障受试者的合法权益，患者签署知情同意书亦应作为入选的标准之一八、受试者的选择和退出3．排除标准制定影响研究药物疗效和安全性评价，以及从伦理角度考虑，不可作为受试者入组的病例筛选规定。八、受试者的选择和退出4．受试者退出试验的条件及步骤5．中止试验的条件6剔除及脱落病例标准九、治疗方案

（一）试验药品

1．试验用药品的名称和规格

分别叙述试验药和对照药的名称（商品名、处方组成）。剂量规格、外观、生产单位和批号。如果对照药是安慰剂，应符合安慰剂制备要求，所有试验药品均应有药检部门的检验报告。

九、治疗方案

（一）试验药品

2．药品的包装药品包装的材料，每个包装中所含药品的数量，如果采用双盲双模拟技术，还应交代其两组药物的组成，每个药品包装上所附有标签的内容应包括药物编号、药物名称，数量、功能主治、服法，贮存条件，并写“仅供临床研究用”和药物供应单位。九、治疗方案

（一）试验药品

3．药品的随机编盲具体描述药品的随机编盲的过程和随机技术。4.药品分配具体规定药品分配方法和药品发放登记要求

5．服药方法即给药途径、剂量、给药次数、条件、疗程。九、治疗方案

（一）试验药品

6．药品清点每次随访时，观察医生详实记录患者接受、服用和归还的药品数量，用以判断受试者服药的依从性如何，必要时应列出计算依从性的公式。

7．药品保存研究用药由研究单位统一保存，按试验设计要求发放给受试者。应有药品保管的温度。环境要求等。

8．合并用药明确该项临床试验中可以使用的药品和禁忌使用的药品名称。九、治疗方案

（二）受试者的治疗

（1）受试者的纳入方式，包括洗脱期的处理（2）治疗方法（试验药、对照药的名称、剂量、给药时问及方式等）（3）疗程及随访要求（4）样本含量（5）随机分组方法（6）盲法的要求及设计

十、临床试验步骤

确定多中心的任务分配研究周期和研究活动安排，可以帮助参加临床试验的研究者做到心中有数，有计划、有步骤地安排临床试验工作。一般临床试验的研究周期分为洗脱筛选期、入选治疗期和最后一次给药结束后的随访期。不同临床试验各阶段长短不一；各阶段所安排的研究活动内容也不同，十、临床试验步骤

所以，在设汁方案中能具体地列出不同阶段（如根据患者就诊时间），观察医生所需填写CRF的内容。必要的检查、药品发放等话动安排。对随访时间的误差也需作出规定。建议附有临床试验工作流程图来说明个同时期诸如采集基本情况、有效性观察、安全性观察和其他工作等研究活动的安排。

十一、不良事件的观察1．与试验用药品有关的安全性背景资料根据申办者提供的资料，列举与试验用药品有关的、在临床研究中需注意观察的不良事件的情况。十一、不良事件的观察

2．不良事件的记录在设计方案中对不良事件应作出明确的定义。并要求研究者如实填写不良事件记录表，记录不良事件的表现、发生时问、严重程度、持续时间、采取的措施和转归。并说明不良事件的严重程度的判断标准，判断不良事件与试验药物关系的5级分类标准（肯定有关。很可能相关、可能有关、可疑、不可能）十一、不良事件的观察3．严重不良事件的处理对在临床试验期间发生的任何严重不良事件处理办法作出明确规定，井有相应单位联系人和联系电话、传真等内容。十一、不良事件的观察

4．应急信件的折阅与处理随药品下发的应急信件只有在该名患者发生严重不良事件，需立即查明所服药品的种类时，由研究单位的主要研究者拆阅，即称为紧急揭盲，一旦揭盲，该患者将退出试验，并作为脱落受试者处理，同时将处理结果通知临床监查员。研究人员还应在CRF中详细记录揭盲的理由、日期井签字。十一、不良事件的观察5随访未缓解的不良事件所有不良事件都应当追踪，直到得到妥善解决或病情稳定。十二、有效性与安全性的评价（1）临床有效性评估指标及标准包括主要疗效指标和次要疗效指标。（2）临床安全性评估指标及标准包括实验室检查的异常标准和不良事件的评估。

十三、数据管理

对临床试验数据管理方法作出详细规定。十四、期中分析

如果临床试验需要进行期中分析，需在方案中说明。

十五、统计分析1、样本合量估计样本含量应根据试验的主要目标来确定。样本含量的确定与以下因素有关，即：主要指标的性质（定量指标或定性指标）、临床上认为有意义的差值、检验统计量、检验假设、1型和u型错误概率等。确定样本含量的依据应在此阐明。

十五、统计分析2．统计分析数据的选择在试验方案中应对全分析数据集和符合方案集作出明确的定义，并规定对主要指标要同时进行两个数据集的分析。对安全性分析的数据集也