五、药物代谢性相互作用

102February2023MetabolicDrug-DrugInteraction

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第五章、药物代谢性相互作用202February2023

复方制剂，都是选择作用彼此增强、相互抵销或减少不良反应的原则配伍组成。现代治疗很少使用单一药物、几乎都是少则2～3种，多则6～7种同时应用，难免发生药物相互作用。

问题的提出302February2023近几年，致死性药物相互作用时有报道，三唑仑与阿米替林，氟西汀与氯氮平，喷司他丁与环磷酰胺等。许多抗过敏药如特非那定、阿司咪唑等，与咪唑类抗真菌药、大环内酯类抗生素（红霉素等）并用后发生严重的心脏毒性，少数人甚至致死。402February2023

据美国30年中共39个前瞻性研究统计表明，住院患者的严重不良反应发生率为6.7%，致死性不良反应发生率为0.32%。因药物相互作用的致死率，占住院患者致死原因的第4~6位。药物之间的相互作用已成为评价药物疗效和安全性的重要内容。问题的提出502February2023DrugInteractionStudies（1992-1997）Antivirals15%Cardio-renal17%Endocrine13%Neuropharmacol24%Anti-infectives13%<10%PulmonaryAnalgesicsGIOncologyReproductive602February2023

新批准药物的安全性，在1980~1998年的近20年里，FDA先后将其批准问世的13种新药从市场上撤出。其中非甾体抗炎药4个，抗高血压药和减肥药各2个，利尿药、抗心律失常药、抗抑郁药、抗组织药、以及抗菌药各1个。这是因为陆续发现了未预料的严重不良反应使这些药物被撤出市场。如2个减肥药可致心瓣膜缺损。另一个重要原因就是与其它药物合用后，发生发严重的代谢性相互作用，如：特非那定和美贝拉地尔。702February2023Terfenadine(Seldane®) February1998Mibefradil(Posicor®) 咪拉地尔June1998Astemizole(Hismanal®) 阿司咪唑July1999Cisapride(Propulsid®)西沙比利,January2000DrugsRemovedfromorRestrictedintheU.S.MarketBecauseofDrugInteractions802February2023PrimaryWorriesinPrimaryCare:

1008Patients902February2023GuidanceforIndustryDrugInteractionStudies—

StudyDesign,DataAnalysis,and

ImplicationsforDosingandLabelingU.S.DepartmentofHealthandHumanServicesFoodandDrugAdministrationCenterforDrugEvaluationandResearch(CDER)CenterforBiologicsEvaluationandResearch(CBER)September2006ClinicalPharmacology1002February2023InternationalConferenceonHarmonization(ICH)E7Studiesin

SupportofSpecialPopulations:Geriatrics,andE3StructureandContentofClinicalStudy

Reports,FDAguidancesforindustryonStudyingDrugsLikelytobeUsedintheElderlyandStudyandEvaluationofGenderDifferencesintheClinicalEvaluationofDrugs.1102February2023noteverydrug-druginteractionismetabolism-based,butmayarisefromchangesinpharmacokineticscausedbyabsorption,distribution,andexcretioninteractions.Drug-druginteractionsrelatedtotransportersarebeingdocumentedwithincreasingfrequencyandareimportanttoconsiderindrugdevelopment.1202February2023

临床上联合用药，对病人可能有益，但也有可能有害。因而应研究药物相互作用的机理及用药原则。药物相互作用从机理上主要分(1)理化相互作用、(2)药动学相互作用和(3)药效学相互作用。

Interactionscanoccurbeforeorafteradministration

1302February2023PharmacokineticinteractionsGItractPlasmaLiverKidneyPharmacodynamicinteractionsTargetorgan体内药物相互作用发生的部位EnzymeTransporterFloraReceptor1402February2023PhenytoinprecipitatesinglucosesolutionsAmphotericin(两性霉素)precipitatesinsalineGentamicin(庆大霉素)isphysically/chemicallyincompatiblewithmostbeta-lactams,resultinginlossofantibioticeffectInteractionsBeforeAdministration一、理化相互作用1502February2023PharmacodynamicDrugInteractionsAdditive,synergistic,orantagonisticeffectsfromco-administrationoftwoormoredrugs

药物合用，一种药物改变了另一种药物的药理效应，但对血药浓度并无明显的影响，而主要是影响药物与受体作用的各种因素。二、药效学的相互作用1602February2023

两种以上的药物同时应用（包括不同途径）时所产生的效应，包括药效增强、不良反应减轻、药效减弱、出现不良反应甚至中毒反应等。作用增加的称为药效的协同或相加，作用减弱的称为药效的拮抗，亦称谓“配伍禁忌”。1702February2023主要是指一种药物能使另一种药物的吸收、分布、化谢和排泄等环节发生变化，从而影响另一种药物的血浆浓度，进一步改变其作用强度。AlterationinabsorptionProteinbindingeffectsAlterationineliminationChangesindrugmetabolism

三．药动学的相互作用1802February2023Theinfluenceofconcomitantmedicationsonhepaticandintestinalmetabolismbecomesmorecomplicatedwhenadrug,includingaprodrug,ismetabolizedtooneormoreactivemetabolites.Inthiscase,thesafetyandefficacyofthedrug/prodrugaredeterminednotonlybyexposuretotheparentdrugbutbyexposuretotheactivemetabolites,whichinturnisrelatedtotheirformation,distribution,andelimination.1902February2023小肠吸收示意图P-gpMRP

血液CYP,UGT2002February2023①胃肠道pH的改变，可影响药物的解离度和吸收率。例如，应用抗酸药后，提高了胃肠道的pH，此时如果同服弱酸性的药物，由于弱酸性药物在碱性环境中解离部分增多，故吸收减少。1、药物的吸收和相互作用2102February2023②改变胃排空或肠蠕动速度的药物能影响其他口服药的吸收。例如吗丁啉加速胃的排空，从而可使某些药物的吸收减少。

③有些药物同服时可互相结合而妨碍吸收。例如，抗酸药中的Ca2+、Mg2+、Al3+与四环素类同服，形成难溶性的配位化合物，而不利吸收。2202February2023IntheGITractSucralfate硫糖铝,somemilkproducts,antacids,andoralironpreparationsOmeprazole,lansoprazole,

H2-antagonistsDidanosine去羟肌苷

(givenasabuffered

tablet)Cholestyramine消胆安Blockabsorption

ofquinolones,tetracycline,andazithromycin阿奇霉素Reduceabsorption

ofketoconazole,delavirdine地拉夫定ReducesketoconazoleabsorptionBindsraloxifene雷洛昔芬,thyroid甲状腺hormone,anddigoxin2302February2023

主要表现在药物具有高血浆蛋白结合。结合型的药物无药理活性，只有游离型的药物分子才呈现药理作用。当药物合用时，它们可在蛋白结合部位发生竞争性相互置换现象，结果是与蛋白结合部位结合力较高的药物可将另一种结合力较低的药物从血浆蛋白结合部位上置换出来，使后一种药物的游离型增多，因而药理活性也增强。2、药物分布与相互作用2402February2023

如保泰松、阿司匹林、苯妥英钠可使双香豆素从蛋白结合部位置换出来，而引起出血；亦可将与蛋白结合的磺酰脲类降血糖药置换出来引起低血糖等。

两个药物可逆地与血浆蛋白的同一结合点发生竞争性置换，是否能提高其中某药的游离型血药浓度而引起后果，取决于两个条件：①蛋白结合率大于90%；②被置换出的药物的分布容积小于0.15l/kg2502February2023

表1对血浆蛋白质结合有相互作用的药物------------------------------------------------------------------------------

强力结合药被置换药结果------------------------------------------------------------------------------

长效磺胺药、水杨酸类磺酰脲类类血糖过低香豆素类、保泰松降血糖药保泰松、水杨酸类、香豆素抗凝血药凝血时间延苯妥英钠长、出血乙胺嘧啶奎宁奎宁毒性增强速尿磺胺类、甲氨喋呤甲氨喋呤毒性增强水杨酸类---------------------------------------------------------------------------------2602February2023

3、代谢性药物相互作用代谢性药物相互作用（MetabolicDrugInteraction）是指两种或两种以上药物在同时或前后序贯用药时，在代谢环节产生作用的干扰，结果使疗效增强甚至产生毒副作用，或疗效减弱甚至治疗失败。由于代谢是大多数药物药动学的重要环节，代谢性相互作用发生率最高，约占药动学相互作用的40%.

因此，代谢性药物相互作用具有重要的临床意义。2702February2023Metabolism-BasedDrug-DrugInteractionsManymetabolicroutesofelimination,includingmostofthoseoccurringthroughtheP450familyofenzymes,canbeinhibitedorinducedbyconcomitantdrugtreatment.Observedchangesarisingfrommetabolicdrug-druginteractionscanbesubstantial—anorderofmagnitudeormoredecreaseorincreaseinthebloodandtissueconcentrationsofadrugormetabolite—andcanincludeformationoftoxicand/oractivemetabolitesorincreasedexposuretoatoxicparentcompound.2802February2023Theselargechangesinexposurecanalterthesafetyandefficacyprofileofadrugand/oritsactivemetabolitesinimportantways.Thisismostobviousandexpectedforadrugwithanarrowtherapeuticrange(NTR),butisalsopossiblefornon-NTRdrugsaswell(e.g.,HMGCoAreductaseinhibitors).2902February2023Itisimportantthatmetabolicdrug-druginteractionstudiesexplorewhetheraninvestigationalagentislikelytosignificantlyaffectthemetaboliceliminationofdrugsalreadyinthemarketplaceandlikelyinmedicalpracticetobetakenconcomitantlyand,conversely,whetherdrugsinthemarketplacearelikelytoaffectthemetaboliceliminationoftheinvestigationaldrug.Evendrugsthatarenotsubstantiallymetabolizedcanhaveimportanteffectsonthemetabolismofconcomitantdrugs.3002February2023Forthisreason,metabolicdrug-druginteractionsshouldbeexplored,evenforaninvestigationalcompoundthatisnoteliminatedsignificantlybymetabolism.3102February2023

药物代谢性相互作用

有些药物可诱导肝微粒体酶的活性增加（酶促作用），从而使许多其他药物或诱导剂本身的代谢大大加速，导致药效减弱。如苯巴比妥，苯妥英纳可使双香豆素、糖皮质激素、雌激素代谢加快，药理作用减弱。3202February2023

有些药物可抑制肝微粒体酶的活性（酶抑作用），大大减慢，导致药效增强，并有可能引起中毒。例如：异烟肼、氯霉素、香豆素类可抑制苯妥英钠代谢，从而使苯妥英纳血药浓度增高，引起中毒；西咪替丁口服后可使华法林代谢减慢，疗效增强甚至出现出血倾向等。

3302February2023

有少数药物进入血液循环后，经肝脏代谢，以原形随胆汗排入肠道，又经肠粘膜重新吸收，进入血液循环，称为肠肝循环。肠肝循环可延长药物在体内的作用时间，亦会造成药物在体内的蓄积中毒。3402February2023代谢性药物-药物相互作用

与

药物代谢酶的诱导与抑制3502February2023CYP的诱导抑制作用外生物对CYP催化活性的诱导作用具有重要的药理学与毒理学意义，如药物相互作用、致癌化合物的体内激活与失活等都与CYP活性有着密切关系。3602February2023

长期反复给药会促进药物的代谢，因为反复给药一方面会引起酶蛋白和磷脂合成量的增加，另一方面会导致两者mRNA代谢率的降低。药物的这种作用称为酶的诱导，已有研究发现酶的诱导与遗传有关。药物代谢酶的诱导3702February2023药物代谢酶的抑制

药物和其他外源物质可以通过破坏酶前体,抑制酶的合成和与酶形成复合物等多种途径来抑制药物代谢。3802February2023多数诱导剂是一些高脂溶性、长生物半衰期的化合物。典型的诱导剂有：诱导剂被诱导的酶苯巴比妥(PB)2B,3A亚族3-MC,-萘黄酮(-NF)1A亚族地塞米松(DEX)3A亚族乙醇，吡啶2E亚族以上为对大鼠诱导结果。3902February2023抑制剂是指那些在生物体内或体外能抑制一种酶或一个酶系的催化活性的化合物。抑制剂对酶的抑制作用表现在以下几个方面：与酶的活性中心或辅因子的竞争性结合对酶系中的传递组分的抑制抑制酶的生物合成速度加速酶及（或）辅因子的衰亡速度4002February2023抑制剂分类：竞争性抑制剂非竞争性抑制剂或分为：直接作用可逆抑制剂间接作用可逆抑制剂不可逆抑制剂---破坏CYP分子结构干扰CYP或辅因子合成速度的抑制剂

抑制酶催化活性4102February2023

对药酶的诱导与抑制除了改变药物解毒的速率外，对活性代谢物的生成亦有重要影响。对药酶的诱导可通过加速活性代谢物的生成而增加药物的毒性。

1。CYP1A可催化苯并芘生成具有强致癌性的中间物，而有CYP1A诱导作用的药物可加速这种活性代谢物的生成。药酶的诱导和抑制与药物毒性4202February2023致癌性

CYP4302February20232。由于药酶的抑制引发的药物间相互作用也可导致非常严重的不良反应。如特非那定(terfenadine)主要由CYP3A代谢，而酮康唑(ketoconazole)是CYP3A的强抑制剂，因此当特非那定和酮康唑同时应用时，可导致特非那定的血药浓度升高，引起严重的心脏毒性，甚至危及生命。4402February2023ExamplesofCYP450

Substrates,Inhibitors,&InducersSmokingOmeprazoleCruciferousvegFluvoxamineCimetidineClozapineTheophyllineCaffeineCYP1A2NoneidentifiedQuinidineFluoxetineParoxetineRisperidoneDesipramineDonepezilCYP2D6RifampinCarbamazepineClarithromycinRitonavirKetoconazoleAlprazolamLovastatinQuetiapineCYP3A4InducersInhibitorsSubstrates**Primarymetabolicpathway4502February2023

影响药物代谢的因素内部因素生理因素种族差异,年龄差异,性别差异激素调节,遗传差异病理因素肝疾病—影响代谢胃肠道疾病---影响吸收肾疾病---影响排泄 4602February2023肝硬化—部分肝脏被纤维组织所替代，正常功能的肝细胞减少，药物代谢功能被损害。诱导剂对酶的诱导作用大大下降。肝硬化对一相代谢有抑制作用，而对葡醛酸化无影响。酒精性肝病---酒精影响药物代谢的过程为：急性接触→慢性接触→肝硬化抑制诱导抑制4702February2023病毒性肝炎-导致肝脏药物代谢的减少。肝细胞瘤-去分化细胞中分化功能的缺失，肿瘤细胞长得越快（分化越少）则药物代谢越少。肝疾病对药物代谢的影响表现为：降低肝内酶活性使肝血流量发生变化白蛋白过少4802February2023外部因素药物因素手性对映体相互作用—拮抗作用、协同作用。主要表现在吸收、分布、代谢和排泄过程中的竞争性抑制作用和受体酶等对两对映体的选择性作用。华法林—R-体（非活性）抑制S-体（强活性），使抗凝作用增强。普罗帕酮--R-体减弱S-体代谢。4902February2023药酶诱导剂：巴比妥类、卡马西平、灰黄霉素、利福平、苯妥英等。可加速合并用药的代谢，使药效降低，也可使前体药物向活性药物转变加速，例环磷酰胺（无作用）→醛磷酰胺（有抗癌活性）药酶抑制剂：氯霉素、环丙沙星、西米替丁、氯丙嗪、异烟肼、红霉素、口服避孕药，普萘洛尔、咪康唑、美托洛尔等。导致代谢受阻，血药浓度升高，药效增强，可能产生中毒危险。5002February2023合并用药—有单向的，也有双向的作用。环境因素大气污染食品添加剂烟，酒药物剂型，时辰节律，营养状态，精神状态等也影响药物作用。返回5102February2023与药物代谢有关的毒理作用代谢导致毒性增加一些药物经肝脏代谢后毒性增加，这主要由一相代谢酶所致。致癌性（多环芳烃类，黄曲霉毒素，芳香胺类等的代谢物具强致癌性）致畸性（环磷酰胺及其代谢物）肺毒性肝毒性（卤烷、异烟肼等）肾毒性（磺胺产生结晶尿）代谢导致毒性降低（二相反应）5202February2023当摄入高剂量的药物时，则需要高于正常水平的结合分子来代谢这些药物，如果内源性结合物的合成在任何途径上受阻，那么就无法结合这些高剂量的药物，导致去毒作用下降，使产生毒性。5302February2023例：阿司匹林可以与氨基酸（甘氨酸）、葡萄糖醛酸结合。低剂量时---甘氨酸结合。提高剂量时---甘氨酸结合饱和，启动葡醛酸结合。更高剂量时---葡醛酸结合饱和，水杨酸成为主要排泄产物。5402February2023药物代谢与药代动力学的关系药代动力学是研究药物的吸收、分布、排泄与时间的关系。主要包括清除率、有效浓度范围、生物利用度、可利用的剂量分数、血液/血浆浓度比率、半衰期、分布容积、毒性浓度和蛋白结合率等。这些参数关系分别如下：5502February20235602February2023Terfenadine&KetoconazoleInteractionTerfCpatusualdoses=undetectableQTprolongationcorrelatedtoterfCp(R2=0.6,p=0.001) ~45ng/ml=70to110msincreaseinQTc

BaselineTerfTerf

+Keto5702February2023TerfenadineMetabolismCYP3A4Terfenadine(Seldane)Fexofenadine(Allegra)如大环内酯类抗生素，唑类抗真菌药物，H2受体阻滞剂，皮质激素以及口服避孕药等5802February2023

特非那定为前体药物，主要由CYP3A4代谢为特非那定酸又称非索非那定（fexofenadine），此活性代谢物既发挥抗组胺作用，且心脏毒性比原型药物显著为低。当并用抑制CYP3A4药物（如大环内酯类抗生素，唑类抗真菌药物，H2受体阻滞剂，皮质激素以及口服避孕药等）时，可使特非那定代谢受阻，血药浓度明显升高而影响心肌细胞的钾通道电流和静息电位的稳定性，致使复极离散，Q-Tc延长，最终发生TdP（尖端扭转型）室性心动过速而致死。5902February2023

美贝拉地尔（mibefradil)98年FDA与罗氏药厂撤出市场，寿命仅11个月。原因是，此药为一个强效药酶抑制剂，主要抑制CYP3A4和CYP2D6，致使许多心血管药物代谢受抑而产生毒性作用。如与美托洛尔并用，可使其血药浓度增加4~5倍，导致严重心动过缓32例。更为严重的是与β受体阻滞剂并用引致4例严重心源性休克，其中1例死亡。并用药物包括普萘洛尔，纳多洛尔，缓释美托洛尔，以及美托洛尔加尼索地平。

此外，还使环孢素血药浓度增加2~3倍；奎尼丁的AUC增加50%、使特非那定、阿司咪唑、西沙比利血药浓度明显增加，Q-Tc延长而致严重心律失常；使他汀类调血脂药物血浓度增高而显著增加骨骼肌溶解的危险性。现在已知至少与26种药物发生不良相互作用。

6002February2023

大环内酯类抗生素：其药物相互作用机制大致可分为两类。一类发生在肝脏，通过抑制CYP3A4而使受变药物代谢受阻。另一类发生在肠道，通过抑制肠道菌群，从而使受变药物分解代谢受阻。同时，此类药物尚有促胃肠动力作用，使胃肠道蠕动亢进，吸收面积增大，均使受变药物作用增强。6102February2023

此类抗生素为14~16员环的内酯化合物，结构中心连有2~3个氨基糖，在肝脏经CYP3A4代谢，脱去氨基糖分子中叔胺基的N-甲基，此代谢物再与P450分子中血红蛋白一亚铁形成亚硝基烷烃（nitrosoalkane）复合物而使药酶失去活性。一般14员环的红霉素、克拉霉素、醋霉素等与CYP3A4形成复合物的作用最强，发生的不良反应也最严重；罗红霉素和16员环的交沙霉素、美欧卡霉素、螺旋霉素等次之；最弱者为15员环的阿奇霉素和14员环的地红霉素等。克拉霉素还可抑制CYP2D6介导的抗精神病药匹莫齐特（pimozide）的代谢，使其Tmax升高，T½延长，Q-Tc延长47%而致心脏毒性。6202February2023表2。酶诱导作用引起的药物相互作用----------------------------------------------------------------------------

酶促药物使代谢增快，作用减弱的药物----------------------------------------------------------------------------巴比妥类香豆素类、糖皮质激素、洋地黄霉苷、苯妥英钠、睾丸素、孕酮，灰黄霉素苯妥英钠糖皮质激素、维生素D、香豆素类、口服避孕药乙醇苯妥英钠、华法林、甲苯磺丁脲、氨基比林灰黄霉素、水合氯醛香豆素类保泰松氢化可的松,氨基比林----------------------------------------------------------------------------6302February2023表3。酶抑制作用引起的药物相互作用酶抑药使代谢降低，作用增强的药物氯霉素苯妥英钠、甲苯丁脲、氯磺磺丙脲等降血糖药，香豆素类抗凝血药西咪替丁华法林、苯茆二酮等抗凝血药，地西泮、氯氮卓等苯二氮卓类（氯硝基安定、去甲羟基安定除外），氨基比林，茶碱。酚噻嗪衍生物三环类抗抑郁药红霉素茶碱利他林双香豆素类、苯妥英钠、巴比妥类异烟肼苯妥英钠（慢乙酰化型者）对氨水杨酸异烟肼、苯妥英钠香豆素类苯妥英钠、甲苯磺丁脲6402February20234．药物的排泄和相互作用肾脏是药物排泄的主要途径。一般酸性药物在碱性尿中排泄较多；而碱发性药物在酸性尿中易于排出。这一规律可用于某些药物中毒的治疗：如苯巴比妥中毒，给予碳酸氢钠碱化尿液从而使苯巴比妥大量排出，用于解毒。除肾脏外，还可能过呼吸道、胆汁、乳腺、汗腺及粪便排泄。6502February2023

药物相互作用主要表现在肾小管分泌和重吸收方面。肾小管分泌是一个主动转运过程，需要特殊的载体，即酸性药物和碱性药物载体。当两种酸性药物或碱性药物合用时，可相互竞争载体而出现竞争性抑制现象，从而使其中一种药物肾小管分泌减少，影响从肾脏排泄。如双香豆素降低氯磺丙脲的排泄，增高其血药浓度而发生低血糖反应等。肾小管的重吸收是被动吸收，因此药物的解离度对其有重要影响。碱性尿液可增加巴比妥类、保泰松、磺胺类等药物的排泄；而酸性尿液可增加吗啡、抗组胺药、氨茶碱等药物的排泄。6602February2023抑制肾小管分泌药使分泌减少的药物丙磺舒青霉素类、吲哚美辛（消炎痛）、萘普生水杨酸类丙磺舒、保泰松、吲哚美辛、碟胺苯吡唑双香豆素类氯磺丙脲保泰松乙酰苯磺酰环乙脲羟基保泰松青霉素表4对肾小管分泌有相互作用的药物6702February2023

肾小管重吸收主要是被动吸收，因此药物的解离度对其有重要影响。弱酸性药物在酸性尿液中，非离解型，脂溶性高，易被肾小管现吸收，排出较少；而在碱性尿液中，则其解离度增大，脂溶性下降，再吸收减少，从尿中排出增多，弱酸性药物苯巴比妥中毒，临床采用碱化尿液的方法就是这个原理。弱碱性药物则与这种情况相反。6802February2023

表5尿液酸碱性对药物排泄的影响尿液性质使排泄增多的药物

碱性巴比妥类、呋喃妥因、保泰松、磺胺类、香豆素类、对氨水杨酸、水杨酸类、萘啶酸、链霉素

酸性吗啡、哌替啶抗组胺药、美加明、氨茶碱、氯喹奎尼丁，阿米替林6902February2023Transporter-BasedDrug-DrugInteractionsTransporter-basedinteractionshavebeenincreasinglydocumented.Examplesoftheseincludetheinhibitionorinductionoftransportproteins,suchasP-glycoprotein(P-gp),organicaniontransporter(OAT),organicaniontransportingpolypeptide(OATP),organiccationtransporter(OCT),multidrugresistance-associatedproteins(MRP),andbreastcancerresistantprotein(BCRP).7002February2023Examplesoftransporter-basedinteractionsincludetheinteractionsbetweendigoxinandquinidine,fexofenadineandketoconazole(orerythromycin),penicillinandprobenecid,anddofetilideandcimetidine.7102February2023Ofthevarioustransporters,P-gpisthemostwellunderstoodandmaybeappropriatetoevaluateduringdrugdevelopment.Table1inAppendixAlistssomeofthemajorhumantransportersandknownsubstrates,inhibitors,andinducers.7202February2023Majorhumantransporters7302February20237402February20237502February20237602February2023Foranupdatedlist,seethefollowinglink/cder/drug/drugInteractions/default.htmABC:ATP-bindingcassettetransportersuperfamily;SLC:solute-linkedcarriertransporterfamily;SLCO:solute-linkedcarrierorganicaniontransporterfamily;MDR1:multi-drugresistance;MRP:multi-drugresistancerelatedprotein;BSEP:bilesaltexportpump;BCRP:breastcancerresistanceprotein;OAT:organicaniontransporter;OCT:organiccationtransporter;NTCP:sodiumtaurocholateco-transportingpolypeptide;ASBT:apicalsodium-dependentbilesalttransporter.7702February2023Herb-DrugInteractions7802February2023SincenotregulatedbyFDA,safety&efficacynotrequiredLittleinformationavailableregardingdruginteractionsHerb-DrugInteractionsLimitations7902February2023ExtrapolationofdatatoavailableproductsdifficultIndependentlabtestsmanyproducts(/)6/13SAMepreparationsdidnotpasstestingnodetectableSAMenotedinoneproduct8/17valerian缬草preparationsdidnotpasstesting4-nodetectablelevelsofvalerenicacid4-1/2theamountclaimedonthelabel8002February2023

St.John’swort:CYP3A4InductionEffectsIndinavirIndinavir+SJWPiscitelliSCetal.Lancet2000;355:547-88normalvolunteersIndinavirAUCdeterminedbeforeandafter14daysSJW300mgTIDIndinavirAUCdecreasedby57±19%inpresenceofSJW8102February2023N=10healthysubjectsSaquinavir1200mgTIDx3d-AUCGarliccapletsBIDx~3weeksRepeatsaquinavirAUCDiscontinuegarlicx10daysRepeatsaquinavirAUCSaqSaqSaq+GarlicPiscitelliSetal.ClinInfectDis2002;34:234-238Garlic-SaquinavirInteraction8202February2023

GrapefruitJuiceInteractionsFlavinoidsingrapefruitjuicecaninhibitgastrointestinalCYP3A4andfirstpassmetabolismCanincreaseconcentrationsofvariousCYP3A4substrates-esp.thosewithlowFSaquinavirAUCincreases50-200%BenzodiazepinesCalciumchannelblockersWidevariability-amountofGFjuice,timingofintakeanddrugdosing,interpatientvariabilityinCYP3A4gutactivity8302February20236’7’-DIHYDROXYBERGAMOTTINActivecomponentingrapefruitjuicethatinhibitsthemetabolismofsubstratesofthecytochromeP4503Asubfamily.8402February2023EffectofGrapefruitJuiceonFelodipinePlasmaConcentration5mgtabletwithjuicewithoutReview-D.G.Bailey,etal.;BrJClinPharmacol1998,46:101-1108502February2023GrapefruitJuice&FelodipineLundahlJetal.EurJClinPharmacol1995;49:61-67Control0101244*****Sign.DifffromControl8602February2023Chapter9PharmacogeneticsinDrugMetabolizingEnzymesGeneticsandDrugAbsorption8702February2023From:EvansWE,RellingMV.Science286:487-491,1999.8802February2023From:EvansWE,RellingMV.Science286:487-491,1999.II.Geneticpolymorphismsindrugmetabolizingenzymes8902February2023PolymorphicDistributionAntimode9002February2023SkewedDistribution偏倚分布9102February2023EnterocyteGILumenATPADPP-gpTransportPassiveDiffusionDigoxinTransportacrosstheGIlumen9202February2023Correlationoftheexon26SNPwithMDR-1expression.TheMDR-phenotype(expressionandactivity)of21volunteersandpatientswasdeterminedbyWesternblotanalyses.TheboxplotshowsthedistributionofMDR-1expressionclusteredaccordingtotheMDR-1genotypeattherelevantexon26SNP.Thegenotype-phenotypecorrelationhasasignificanceofP=0.056(n=21).P-GlycoproteinPharmacogenetics:Effectofa“wobble”(nocodingchange)SNPinexon26Eichelbaumetal.ProcNatAcadSciMarch,2000.9302February2023Eichelbaumetal,ProcNatAcadSci,2000:March0.25mgofdigoxinpoatsteadystate9402February2023BrainBloodATPADPP-gpTransportPassiveDiffusionDigoxinTransportacrosstheBlood-BrainBarrier9502February2023NotePharmacokineticchangesdonotalwayshavepredictablepharmacodynamicconsequencesWobblechangesmaybeimportanteventhoughthemechanisminvolvedisunclear9602February2023AldehydeDehydrogenaseGenetics10humanALDHgenes13differentallelesautosomaldominanttrait常染色体显性becauseoflackofcatalyticactivityifonesubunitofthetetramer四聚体,isinactiveALDH2deficiencyresultsinbuildupoftoxicacetaldehyde乙醛Absentinupto45%ofChinese,notatallinCaucasians高加索人orAfricans9702February2023GeneticsandDrugElimination9802February2023EffectofCYP2C19genotypeandomeprazoleondiazepampharmacokineticsAnderssonetal,1990.[Diazepam](nM)Timeafterinfusion(hrs)PMsEMs9902February2023SpecificCYP2C19

inhibitionbyomeprazoleKoJWandFlockhartDA,1997.Omeprazole(μM)10002February2023LessonsLearnedTheenvironmentcanmimicgeneticeffectsconvincingly:testsofphenotypewillalwaysbeimportantGeneticsisnoteverything,soeverygeneticassociationmustbeexaminedforpotentialenvironmentalconfounders混杂10102February2023CytochromeP4502D6Absentin7%ofCaucasiansHyperactiveinupto30%ofEastAfricansCatalyzesprimarymetabolismof:propafenonecodeine-blockerstricyclicantidepressantsInhibitedby:fluoxetinehaloperidol氟派啶醇paroxetinequinidine10202February202310302February2023EFFICACYOFPROPAFENONEANDCYP2D6PHENOTYPEFrom:SlainJ.etal.IntJClinPharmacolTher2001;7:288-29210402February2023TheO-dealkylationofcodeine

byCYP2D610502February2023CYP2D6Alleles43asofMay,200224alleleshavenoactivity6havedecreasedactivityThe*2variantcanhave1,2,3,4,5or13copiesi.eincreasedactivity10602February202310702February2023From:DalenP,etal.ClinPharmacolTher63:444-452,1998.10802February2023

中国人群中约50%的人为CYP2D6*10型,该等位基因34位的由Pro变为Ser，486位的由Ser变为Thr。根据氨基酸结构分析，Ser与Thr的结构相似，而Pro的结构与Ser的结构相差较大，推测34位的突变可能有比较重要的影响。根据临床司巴丁用药的代谢速率分型，CYP2D6*10位基因属于中间代谢型，但是CYP2D6突变体代谢药物产生的活性差异有底物依赖性，我们用体外重组的CYP2D6*1和CYP2D6*10比较其催化一些药物的代谢差异。10902February2023

普萘洛尔浓度为0.2µmol/L，CYP2D6*1和CYP2D6*10催化普萘洛尔的立体选择性为R>S，并随着时间增大，在60min时催化R-(+)-与S-(-)-对映体的差异约为15%左右，并均生成羟化代谢产物和去异丙基代谢产物。CYP2D6催化0.2µmol/L的R体代谢生成的羟基普萘洛尔多于催化S体代谢生成的，代谢生成的去异丙基普萘洛尔的量相当。11002February202311102February2023美沙芬的动力学(n=3)

CYP2D6*1CYP2D6*10Kmµmol/L26.67±2.71111.36±10.89Vmaxpmol/nmol666.7±56.78222.2±20.12

CL/min25.02.0两个酶的Km和Vmax经过t检验P<0.01,都存在显著性差异，清除率之比为12.511202February2023FormationofhydroxylpropranololdepropylpropranololCYP2D6*1CYP2D6*10CYP2D6*10CYP2D6*111302February2023OligonucleotidearrayforcytochromeP450genotestingFrom:FlockhartDAandWebbDJ.LancetEndofYearReviewforClinicalPharmacology,1998.11402February2023LessonsfromCYPPharmacogeneticsMultiplegenetictestsofonegenemaybeneededtoaccuratelypredictphenotypeGeneduplication重复inthegermline种系existsAllSNPsarenot“tag”标签SNPs11502February2023DihydropyridineDehydrogenaseAbsentin~3%ofCaucasiansResponsibleformetabolismof5-fluorouracil80-90%of5-FUismetabolized,10-20%isrenalDeficientpatientstreatedwithconventionaldosesof5-FUexperiencediarrhea腹泻,stomatitis口炎,mucositis粘膜炎,myelosuppression骨髓抑制andneurotoxicity.11602February2023DihydropyridineDehydrogenaseOkudaetal.EighteendeathsduetoaninteractionwithDPD.JPET1998;287:791-80911702February2023

GeneticalterationsinPhase2enzymeswithclinicalconsequences

UGT1A1

NAT-2

SULT1A1

COMT儿茶酚邻位甲基转移酶

TPMT硫代嘌呤甲基转移酶11802February2023UDPGlucuronylTransferase1A1ResponsibleforGilbert’sBilirubinemia胆红素血症absentin~15%ofCaucasians<5%Asians>50%ofAfricans>50%ofHispanicsDecreasedactivityinhypoglycemic低血糖的andmalnourished营养不良的conditions,soGilbert’shyperbilirubinemia高胆红素血症is“revealed”bytheseconditions.11902February202312002February2023N-AcetylationPolymorphismNAT-2Late1940’s:Peripheralneuropathy外周神经病notedinpatientstreatedfortuberculosis肺结核.1959:Geneticfactorsinfluencingisoniazidbloodlevelsinhumans.TransConfChemotherTuberc1959:8,52–56.12102February2023NAT-2substrates

(Allhavebeenusedasprobes)CaffeineDapsone氨苯砜,Hydralazine肼屈嗪IsoniazidProcainamide12202February2023IncidenceoftheSlowAcetylatorNAT-2phenotype

50%amongCaucasians50%amongAfricans20%amongEgyptians15%amongChinese10%amongJapanese12302February2023OnsetofPositiveANA乙酰神经氨糖酸Syndrome综合征withProcainamide.

WoosleyRL,etal.NEnglJMed298:1157-1159,1978.12402February2023ClinicalrelevanceoftheNAT-2polymorphismHigherisoniazidlevels,greaterneuropathy神经病变andhepatitis肝炎inslowacetylatorsFasterANA乙酰神经氨糖酸appearancewithprocainamideinslowacetylatorsHydralazine肼屈嗪-inducedlupuserythematosus全身性红斑狼疮ismuchlesscommoninrapidthanslowacetylators12502February2023ThiopurineMethylTransferaseHomozygous纯合子的mutantsare0.2%ofCaucasianPopulationsHeterozygotesare~10%Homozygouswildtypeis90%MetabolismofAzathioprine硫唑嘌呤6-Mercaptopurine巯嘌呤12602February2023ThiopurineMethylTransferase硫代嘌呤甲基转移酶DeficiencyFrom:Weinshilboumetal.JPET1982;222:174-81.12702February2023EffectofTPMT硫代嘌呤甲基转移酶genotypeondurationofAzathioprine硫唑嘌呤therapy.From:Macleodetal:AnnIntMed1998;12802February202312902February2023

BeneficialDrugInteractionsSaquinavir&ritonavirSaquinavirpoorlyabsorbed,TIDdosing,highpillburden负荷Combinationwithritonavirresultsin20-foldincreaseinCssAllowsforBIDdosinganddecreaseddosefrom1800mgTIDto400mgBIDCyclosporinandketoconazoleClozapine氯氮平andfluvoxamine氟伏沙明??13002February2023RecognizingDrugInteractionsHighindexofsuspicionPatient’sdemonstratingexaggeratedtoxicityordrugeffectsPatientcouldalsobepoormetabolizerofdependentisozymeGenotypingmayaidinfuture,butwouldnotpickup“phenocopy”effectsPatient’sdemonstratingtreatmentfailureorlossofdrugeffectInductionvs.absorptioninteractions13102February2023

EvaluationofDrugInteractionsWhatisthetime-courseoftheinteractionImmediatelyoroveraperiodoftimeClozapineandrifampinIsitadrugclasseffectCimetidinevs.ranitidine;ketoconazolevs.fluconazoleIstheinteractionclinicallysignificantTherapeuticindexofdrugs,toxicity?,lossofefficacy?Howshouldtheinteractionbemanaged?13202February2023FDA发布的有关药物代谢研究的部分技术指南“

GuidanceforIndustryDrugMetabolism/DrugI