作用于血液及造血系统的药物

作用于血液及造血系统的药物

DrugsAffectingtheBloodandHemotopoieticSystem何进中山大学中山医学院药理概述血液的流动性与凝固性的调节：凝血与抗凝〔纤维蛋白溶解系统〕机制；纤维蛋白溶解系统与抗纤溶机制：纤溶酶激活→损害凝血因子Ⅴ、Ⅷ血栓形成与血栓栓塞性疾病：静脉血栓形成与栓塞：血小板＋血细胞动脉血栓形成与栓塞：血小板弥散性血管内凝血〔DIC〕抗栓药

抗凝血药〔Anticoagulants〕

抗血小板药〔Plateletinhibitor〕

溶栓药〔Thrombolyticagents〕促凝血药抗贫血药内源性凝血系统(Intrinsic)外源性凝血系统(Extrinsic)HMW-K

Pre--KCa2++Ⅷ

+PF3

KaⅫⅫa

HMW-KⅪⅪa

ⅨⅨaⅩ

ⅩaⅤ+Ca2++

PF3ⅩⅢaCa2+ⅩⅢ

Ⅱ(凝血酶原）

Ⅱa(凝血酶）I（纤维蛋白原）

I'(可溶性)I（难溶性纤维蛋白）ⅦⅦaKaⅫaCa2+

Ⅲ+Ca2+抗凝血药(Anticoagulants)Ⅰ.凝血酶间接抑制剂：肝素(Heparin)静脉注射、皮下注射化学：硫酸根基团——强酸性，具强负电荷〔抗凝作用根底〕体内过程：高极性，大分子→静脉注射给药；迅速起效，维持3～4h【药理作用】抗凝：体内体外均可抗凝，延长凝血时间。静脉给药，起效迅速。局部凝血活酶时间aPTT为正常的1.8～2.5倍【机制】：间接增强AT-Ⅲ的作用〔灭活凝血因子Ⅱa、Ⅸa、Ⅹa、Ⅺa、Ⅻa、Ka、纤溶酶〕肝素-AT-Ⅲ-凝血因子复合物〔灭活以上各因子，加速1000倍〕精氨酸反响中心赖氨酸肝素IIaIXaXaXIaXIIa丝氨酸活性中心肝素的药理作用机制

AT-III【临床应用】1、静脉血栓、肺动脉栓塞：起效快，防止血栓继续形成；2、弥散性血管内凝血〔DIC〕，早期应用3、体外抗凝：心血管手术、心导管及血液透析4、孕期抗凝药：不透过胎盘，不引起畸胎【不良反响】1、出血：主要不良反响，特效解毒剂：鱼精蛋白〔碱性，强正电荷〕2、血小板减少症：发生在5～9天需停药〔产生heparin依赖性抗体〕；改用水蛭素抗凝；3、长期使用偶见骨质疏松、骨折低分子量肝素〔LMWH〕

LowMolecularWeightHeparin1、分子链较短，不能与AT-Ⅲ和凝血酶〔Ⅱa〕同时结合；只能与AT-Ⅲ结合→只灭活Ⅹa2、T½>heparin3、按体重调节剂量，经皮肤注入4、应用同heparin，自发性出血少，较少出现血小板减少症、骨质疏松Ⅱ.凝血酶直接抑制剂直接与凝血酶〔thrombin，Ⅱa〕的催化部位或底物识别部位结合，抑制Ⅱa的活性，产生抗凝作用；抗血小板作用：抑制凝血酶引起的血小板聚集水蛭素Hirudin：二价药，同时与Ⅱa的催化部位和底物识别部位结合，最强的Ⅱa特异性抑制剂阿加曲斑Argatroban：小分子药物，仅与Ⅱa的催化部位直接结合；价格昂贵，用于治疗肝素引起的血小板减少症，预防经皮冠状动脉形成术〔PTCA〕术后冠状动脉再阻塞；不良反响：出血Ⅲ.口服抗凝药：香豆素类【药理作用】1.体外无抗凝作用2.抑制凝血因子的活化3.作用出现时间慢，停药后作用可维持数天双香豆素〔dicoumarol〕、华法林〔warfarin,苄丙酮香豆素〕、醋硝香豆素〔acenocoumarol,新抗凝〕【药理作用机制】抑制环氧型VitK复原酶，阻止氢醌型VitK的生成，干扰肝脏中凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ及抗凝血蛋白C和S的谷氨酸残基的-羧化→生成的凝血因子只有抗原性，没有凝血活性香豆素的作用机制II、VII、IX、X、anticoagulantproteinCandShydroquinoneepoxideCa2+结合部位【临床应用】防治血栓栓塞性疾病：肝素＋口服抗凝血药：肝素应持续4～5天，使口服抗凝血药到达治疗效果，再单用口服抗凝血药凝血酶原时间：25～30min〔正常：12min〕国际标准化比值：2.0～3.0【不良反响】1、自发性出血：轻度——减量或停药；中度、重度——维生素K1或新鲜血、血浆DT-黄递酶〔将高浓度VitK1转变为氢醌型VitK〕对香豆素类不敏感→高浓度VitK1对抗双香豆素毒性2、皮肤坏死、过敏等3、胎儿出血和畸胎生成：孕妇禁用【药物相互作用】增强香豆素类抗凝作用的药物：1〕对乙酰氨基酚、乙酰水杨酸、保泰松：竞争与血浆蛋白结合；2〕广谱抗菌素：抑制肠道菌丛产生维生素K；3〕肝功能↓，凝血因子合成↓。降低香豆素类抗凝作用的药物：肝药酶诱导剂(加速双香豆素类灭活)，苯巴比妥、苯妥英钠、利福平内源性凝血系统(Intrinsic)外源性凝血系统(Extrinsic)HMW-K

Pre--KCa2++Ⅷ

+PF3

KaⅫⅫa

HMW-KⅪⅪa

Ⅸ

ⅨaⅩ

ⅩaⅤ+Ca2++

PF3ⅩⅢaCa2+ⅩⅢ

Ⅱ(凝血酶原）

Ⅱa(凝血酶）I（纤维蛋白原）

I'(可溶性)I（难溶性纤维蛋白）ⅦⅦaKaⅫaCa2+

Ⅲ+Ca2+肝素和AT-Ⅲ灭活的因子

香豆素类抑制的因子

肝素与香豆素的比较有效肝素与香豆素的比较抗血小板药〔Antiplateletdrugs〕环氧酶抑制剂：阿司匹林；增加血小板内cAMP的药物：双嘧达莫〔潘生丁〕抑制ADP活化血小板的药物:噻氯吡啶Ticlopidine(抵克立得)凝血酶抑制剂：水蛭素；血小板膜GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂：阿昔单抗前列环素PGI2的制剂：依前列醇①⑤④③②血小板的粘附、释放与聚集TXA2

TXA2

AAPGG2,PGH2

PlateletTXA2bindstoreceptorsonotherplateletstherebyinitiatingreleaseofadditionalaggregatingagents.

DAGIP3

ATPAspirincAMP5`-AMPDipyridamolePGI2

5-HTADPBalancebetweenlevelsofPGI2andTXA2influenceswhetherplateletaggregatesorcirculatesfreelyHealthy,intactendotheliumreleasesPGI2intoplasma.PGI2bindstoplateletmembranereceptorscausingsynthesisofcAMP.cAMPinhibitsreleaseofgranulescontainingaggregatingagents.

Thrombin,TXA2andexposedcollagencausereleaseofAAfromplateletmembrane.TXA2issynthesizedfromAAandreleasedfromtheplatelet.Thispathwayisinhibitedbyaspirin.

EndothelialcellsCollagenfibersGranulesCOXTXA2合成酶阿司匹林(Aspirin):环氧酶抑制剂药理作用：小剂量(75～150mg/日):乙酰化COX，不可逆抑制血小板的COX→TXA2↓〔血小板无细胞核，必须血小板更新后，COX活性才恢复〕→抑制血小板聚集，防止血栓形成剂量过大：抑制血管内皮前列环素合成临床应用：防治动脉血栓栓塞性疾病COXAcO-COXInactiveAcO-+AAPGG2TXA2

EffectofaspirinonAApathway双嘧达莫〔dipyridamole，潘生丁persantin〕抑制磷酸二酯酶，使cAMP增高抑制腺苷摄取，激活血小板腺苷环化酶使cAMP浓度增高疗效不确切+华法林：防止心脏瓣膜置换术术后血栓形成噻氯吡啶Ticlopidine(抵克立得)【作用】：强效抗血小板药抑制ADP活化血小板，抑制血小板粘附和聚集【机制】抑制以下过程：ADP使血小板GPⅡb/Ⅲa〔receptor〕暴露→与纤维蛋白原〔ligand〕结合→血小板聚集阿昔单抗Abciximab〔阿伯西马〕〔GPⅡb/Ⅲa的单克隆抗体〕【作用】封闭GPⅡb/Ⅲa受体→抑制纤维蛋白原与此受体结合→抑制血小板的聚集水蛭素〔Hirudin)【作用】凝血酶〔Ⅱa〕特异性抑制剂，抑制Ⅱa的活性【应用】主要用于预防PTCA术后冠脉的再堵塞【不良反响】出血，中风机率高纤溶酶原纤溶酶〔plasmin〕与纤维蛋白结合的纤溶酶原ⅫaKa(+)(+)链激酶-纤溶酶原复合物

尿激酶(+)(+)组织型纤溶酶原激活因子（t-pA）(+)

凝血酶纤维蛋白原降解产物纤维蛋白原纤维蛋白纤维蛋白降解产物纤维蛋白溶解药Fibrinolytics

Plasmin不能直接使用，

因为血浆中存在plasma

的天然抑制剂纤维蛋白溶解药Fibrinolytics

链激酶〔Streptokinase，SK〕【作用及机制】与纤溶酶原结合成复合物→激活纤溶酶原→血栓溶解【应用】治疗血栓栓塞性疾病——新鲜血栓〔3天之内〕，越早越好【不良反响】：自发性出血、过敏尿激酶(urokinase)【作用及机制】类似于链激酶没有抗原性，不引起链激酶样的过敏反响可直接激活纤溶酶原不良反响类似于链激酶，价格贵几倍第一代溶栓药缺点：对纤维蛋白无特异性，在溶解血栓纤维蛋白时也把血中的纤维蛋白原与凝血因子〔Ⅴ、Ⅷ〕同时溶解，而导致体循环溶解状态组织型纤溶酶原激活剂〔humantissue-typeplasminogenactivator，t-pA〕【作用机制】纤维蛋白－纤溶酶原复合物中，t-PA通过赖氨酸残基与纤维蛋白结合，再激活结合的纤溶酶原激活结合的纤溶酶原作用比激活循环中的纤溶酶原快几百倍体循环性纤溶较少溶解伤口处生理性血栓的作用更强【不良反响】：自发性出血血管伤口处的生理性血栓的纤维蛋白溶解纤溶酶形成→纤溶与其他凝血因子〔Ⅴ、Ⅷ〕被损害→体循环溶解状态【禁忌症】10天内有外科手术3个月内有严重的胃肠出血活动性出血或出血功能障碍高血压病史〔舒张压＞110mmHg〕曾有脑血管外伤或脑内出血主动脉解剖异常、急性心包炎纤维蛋白溶解药Fibrinolytics

促凝血药Coagulants维生素K1脂溶性，含有氢醌型与环氧型参与凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的谷氨酸残基的γ-羧化反响〔氢醌型〕新生儿出血：与母乳喂养有关，应补充维生素K早产儿：疗效不佳治疗梗阻性黄疸、胆瘘、慢性腹泻不用于实质性肝损害引起的低凝血酶原血症香豆素过量，维生素K1解救长期应用广谱抗生素，偶见维生素K缺乏氨甲苯酸Aminomethylbenzoicacid,PAMBA氨甲环酸Tranexamicacid,AMCHA,凝血酸竞争性抑制纤溶酶原激活因子，↓纤溶酶治疗各种纤溶亢进所致的出血纤溶酶原激活因子竞争性抑制剂的作用机制纤溶酶原纤溶酶与纤维蛋白结合的纤溶酶原ⅫaKa(+)(+)氨甲苯酸，氨甲环酸(-)凝血酶纤维蛋白原降解产物纤维蛋白原纤维蛋白纤维蛋白降解产物抗贫血药Antianemiadrugs

铁制剂：Ferroussulfate、Irondextran、

Ferricammoniumcitrate叶酸类：Folicacid维生素B12血容量扩充药

右旋糖苷Dextran70、40、20、10代血浆作用于造血系统的药物铁制剂〔IronPreparation〕【药理作用】

构成血红蛋白、肌红蛋白、组织酶系如过氧化酶、细胞色素c等的必需元素铁缺乏→小细胞低色素贫血【临床应用】

缺铁性贫血慢性失血性贫血；营养不良、妊娠、儿童发育期引起的缺铁性贫血【不良反响】口服铁剂常见：恶心、上消化道不适、腹部绞痛、便秘、腹泻；注射铁剂：不能耐受或吸收口服铁剂时使用急性超敏反响：0.2%～3%患者急性铁中毒：1g以上儿童误服口服铁剂→腹痛、腹泻、胃黏膜坏死→死亡去铁胺灌胃或肌注VitB12与叶酸的相互关系及代谢作用四氢叶酸：〔一碳单位的供体，用于合成DNA、局部蛋白〕蛋氨酸合成酶VitB12DNA合成障碍，巨幼红细胞性贫血叶酸类

folicacid

药理作用

参与核酸和氨基酸从头合成

叶酸缺乏

巨幼红细胞性贫血四氢叶酸

N5,10-甲烯四氢叶酸

二氢叶酸丝氨酸转羟甲基酶二氢叶酸复原酶dTMP合成酶dUMPdTMP体内过程给药途径口服吸收在空肠主动转运吸收

肝肠循环排泄肾〔大局部〕，胆汁〔少局部〕临床应用巨幼红细胞性贫血小肠疾病、酒精中毒二氢叶酸复原酶抑制剂：甲氨蝶呤、甲氧苄氨嘧啶、乙胺嘧啶维生素B12（vitaminB12）

存在形式：氰钴胺素，羟钴胺素，甲钴胺素，5‘-脱氧腺苷胺素

药理作用

细胞分裂和神经组织髓鞘完整必需物质

N5-甲基四氢叶酸