白化病医学演示课件

白化病生物信息学分析研究小组成员目录01020304白化病表型分析白化病诊断白化病治疗生物信息学分析

01

白化病表型分析人类白化病是一种因黑色素合成障碍而引起的常染色体遗传病，是罕见病的一种，其在世界范围内的发病率约为1/17,000，其在中国的发病率约为1/10,000~1/20,000。白化病具有显著的表型特征，因此是最早研究的遗传疾病之一，对其研究可以追溯到1903年。白化病具有高度遗传性，目前在人类基因组中已检测到至少16个基因的改变与各种类型的白化病有关。白化病综合征白化病非综合征白化病Hemansky-Pudlak综合征

Chediak-Higashi综合征

眼白化病眼皮肤白化病酪氨酸酶（TYR）基因突变导致的OCA1

P基因突变导致的OCA2

酪氨酸酶相关蛋白1（TYRP1）基因突变导致的OCA3

膜相关转运蛋白（MTAP）基因突变导致的OCA4

眼白化病属X联锁隐性遗传，其群体发病率约为1/60,000眼皮肤白化病属常染色体单基因隐性遗传病，致病基因在常染色体上，只有纯合子才显出病理性状。各型眼皮肤白化病OCA的相关致病基因及基因定位OCA类型突变基因基因定位OCA1OCA2OCA3OCA4TYR基因P基因TYRP1基因MTAP基因11q14-q2115q11.2-q129p235p13.3各种类型OCA的发病率因民族和地区的不同而有明显的差别，全世界范围内OCA1和OCA2的患者数分别占OCA患者数的40%和50%我国的发病率符合这个数字，但高加索人种则不同，大部分为OCA2（OCA1：OCA2约为1：3），黑色人种的发病率与高加索人种相似，多为OCA2。OCA3大多在黑色人种中发生，但近期也有OCA3在高加索人种中发生的报道。OCA4是在2001年才确定的一种OCA类型，我国已经发现这种类型的患者，单从病征上无法与其他三种OCA分开，这种类型多发生在德国和日本人群中。

OCA1相关的TYR基因突变及其分布图（国际白化病中心突变数据库）上方为错义突变，下方为无义突变、移码突变、剪切位点突变

TYR基因编码的酪氨酸酶属于酪氨酸蛋白家族，是黑色素合成过程中的限速酶，至少具有酪氨酸羟化酶和多巴氧化酶2种活性，催化黑色素合成的前两步反应。TYR基因定位在11q14-q21，长度超过65kb，共包含5个外显子和4个内含子。从基因突变分布图中可以看出：无义突变和移码突变随机地分布在酪氨酸基因的编码区域，而错义突变则大部分位于成熟多肽的氨基末端和中间区域,尤其是两个铜原子结合位点及其附近。在表皮生长因子相似区域，仅发现3种突变方式。从外显子上看,第1、2、3、4外显子上的突变较多,第5外显子仅发现2种。由于错义突变大多集中于CuA和CuB上，曾推测这些突变或者影响酶与Cu原子的结合，或者干扰酶与底物的结合，从而影响酪氨酸酶活性TheInternationalAlbinismCenterAlbinismDatabaseWebSite;Availablefrom:/tad.与OCA2相关的P基因突变及其分布图（国际白化病中心突变数据库）上方为错义突变，下方为无义突变、移码突变、剪切位点突变OCA2的致病基因P基因定位于15q11.2~q12，包括24个外显子和23个内含子，目前已经报道的P基因突变包括80多种多态性变异和80余种导致OCA2的病理性突变，其多态性远远高于TYR基因的多态性。在OCA2众多的突变类型中，基因内2.7kb片断的缺失是最常见的类型。OCA2的病理性突变主要为错义突变、移码突变和剪切位点突变，这些突变多集中于肽链的C末端，但不是成簇方式出现，错义突变也不如TYR基因那样集中，而是位于肽链中间部位的跨膜区和其附近的环上。TheInternationalAlbinismCenterAlbinismDatabaseWebSite;Availablefrom:/tad.OCA3的致病基因TYRP1定位于9p23，包含7个内含子和8个外显子，外显子1为非翻译区。TYRP1基因编码的酪氨酸酶相关蛋白1（TYRP1）由537个氨基酸组成，TYRP1与TYR同属酪氨酸酶蛋白家族成员，结构和功能都有相似之处。TYRP1具有多种酶活性，可能参与维持黑色素小体结构，并与黑色素细胞的增殖和死亡有关。OCA4的致病基因MATP（membrane-associatedtransporterprotein）定位于5p13.3，全长约40kb，含有7个外显子和6个内含子。MATP蛋白是一种跨膜蛋白，由530个氨基酸组成，分子量约为58kDa，含有12个跨膜区，在多数黑色素细胞系中表达。至今已发现有31种MATP基因突变，突变类型包括错义突变、插入突变、缺失突变和剪切位点突变，这些突变导致MATP基因功能改变,使酪氨酸酶的合成和细胞内分布异常和酶的分泌异常，进而导致黑素小体不能成熟。

02白化病诊断白化病的诊断临床表现病理性组织检查基因型检测最重要的临床表现眼部相关异常最明显的临床表现皮肤和毛发色素缺失与其表现相似的病白癜风、斑驳病跟白化病表型很相似白化病主要临床表现眼部异常的表现1234患者虹膜、视网膜色素浅淡或缺失

虹膜的半透明造成光进入眼内时形成色散，或者造成注视困难白化病最重要的异常表现是黄斑中央凹发育不良和视神经通路异常白化病患者视力明显低下,通常异常的视力不能通过配戴眼镜得到有效的矫正皮肤和毛发色素的缺失12表型较轻的如OCA1B和OCA2的毛发一般呈金黄色和金棕色，皮肤颜色一般不会变黑

OCA1A的酪氨酸酶活性完全丧失，因此头发和皮肤均表现为白色，并且不会改变

斑驳病、白癜风和白化病临床表现差别

白癜风斑驳病斑驳病又名图案状白皮病，由位于4q12上的kit基因突变造成，呈显性遗传。临床表现为发部、前额、胸腹、四肢表现为白色斑块，形状大小不一，边界清晰，周围无色素加深。不随年龄增长变化。白癜风是一种获得性色素缺失病，临床表现为局部色素脱落斑，呈乳白色，皮损内毛发亦变白。大小形状不一，边界清晰，有色素加深带，皮损可移行于正常皮肤白化病、斑驳病、白癜风临床表现白化病白癜风斑驳病病理性组织检查和基因型检测病理性组织检查组织病理为基底层有透明细胞，外观及数量正常，但银染后可发现黑色素缺失基因型检测酪氨酸酶基因(TYP)突变P基因突变酪氨酸相关蛋白1突变膜相关转运蛋白基因突变OCA1OCA2OCA3OCA4刘玲白化病的遗传异质性100(2007)05-0416-03

03白化病治疗白化病的治疗物理方法：减少紫外对皮肤和眼睛的损伤对症治疗：用光敏性药物或者激素使白斑减弱预防为主：产前诊断产前诊断预防胎儿头皮或皮肤毛囊活检电镜诊断：有创伤胎儿镜直接诊断：误诊率较大产前基因诊断：绒毛活检或羊水穿刺获取胎儿DNA,准确率高创伤小产前诊断方法

04生物信息学分析基因突变蛋白突变同源比对二级结构预测分析三级结构预测分析该患者的酪氨酸酶被发现有两个突变位点，299位氨基酸发生突变，400位氨基酸位点突变。299位氨基酸高度保守突变蛋白在299位和未突变蛋白的结构相同都是无规则卷曲，但是突变蛋白在这之后多了3个α螺旋。导致跨膜结构起始提前，跨膜螺旋减少。突变导致蛋白与铜离子结合的结构域消失，酪氨酸酶失活400位氨基酸保守性很高400位氨基酸附近差别不大，但在其他位置缺失四个β折叠对比未突变的蛋白少了些α螺旋和β折叠，结构上部分不能重叠白化病研究模型中国科学院广州医药与健康研究院用CRSPY/CAS9基因敲除技术构建的酪氨酸酶基因敲除小猪，用于白化病研究。OMIM数据库1、OMIMEntry-*611409-OCA2GENE/en