抗糖尿病药物合理使用基础与临床

抗糖尿病药物合理使用基础与临床抗糖尿病药物的合理使用

——基础与临床郑州大学药学院王振基2思考题：糖尿病药物治疗的核心内容是什么？怎样理解糖尿病的综合治疗措施？3内容提要糖尿病概念s4糖尿病分型s62型糖尿病的流行病学s13糖尿病临床表现s222型糖尿病的病因与发病机制s28糖尿病的诊断标准s402型糖尿病的治疗s434糖尿病DiabetesMellitus，DM一组以慢性血葡萄糖（简称血糖）水平增高为特征的代谢性疾病，是由于胰岛素分泌和（或）作用缺陷所引起。（内科学第七版）长期糖、蛋白质、脂肪代谢紊乱可引起眼、肾、神经、心脏、血管等多器官损害，病情严重或应激时可发生急性严重代谢紊乱5是由多种原因引起的以慢性高血糖为特征的代谢性疾病，由于胰岛素分泌或/和作用的缺陷，造成糖、蛋白质、脂肪、水和电解质等物质的一系列代谢紊乱。6一、糖尿病分型1型糖尿病（T1DM）2型糖尿病（T2DM)其他特殊类型糖尿病妊娠期糖尿病71型糖尿病

β细胞破坏，胰岛素分泌绝对不足，血中胰岛素水平降低。多儿童及青少年发病患者总数的5%~10%易出现酮症，治疗依赖胰岛素酮症：糖尿病加重时，胰岛素绝对缺乏，血糖升高，脂肪分解产生大量酮体所致8自身免疫性多数急性及缓发型特发性无自身免疫证据遗传自身免疫病毒感染化学药物1型糖尿病分型1型糖尿病病因92型糖尿病从胰岛素抵抗为主伴胰岛素分泌不足到

胰岛素分泌不足为主伴胰岛素抵抗多成年发病，发展缓慢，肥胖者多见患者的90%~95%胰岛数目正常或轻度减少血中胰岛素可正常、增多或减少不易出现酮症10其他特殊类型糖尿病胰岛β细胞概念功能的基因缺陷胰岛素作用的基因缺陷胰腺外分泌疾病内分泌疾病药物或化学品所致糖尿病感染不常见的免疫介导糖尿病其他可能与糖尿病有关的遗传综合征11妊娠期糖尿病（GDM）即妊娠前糖代谢正常或有潜在糖耐量减退，妊娠期才出现或确诊的糖尿病糖尿病孕妇中80%以上为GDM，全球发生率为1%～14%产后GDM糖代谢多数恢复正常，但分娩后15年内，40%将发展为2型糖尿病12遗传：有家族性肥胖：易患种族：容易发生肥胖的种族，如白人、非洲裔美国人、美洲西班牙人、土著美洲人激素：有些促进婴儿生长发育的激素，可能影响母体对胰岛素的敏感性。所有孕妇均有不同程度的胰岛素抵抗，导致妊娠糖尿病发生的时间通常是妊娠的第24周妊娠期糖尿病的诱发因素13二、2型糖尿病流行病学141980年以来中国2型糖尿病发病率（%）11.69.76.22.510.6715来自《中国成人糖尿病流行与控制现状》（2013）;高龄、城市及经济发达地区人群的糖尿病患病率较高;2010年ADA将HbA1c≥6.5%作为诊断糖尿病的标准之一2010年中国18岁及以上成人糖尿病发病情况：性别因素对发病率(%)无明显影响糖尿病患病率糖尿病前期率成人11.650.1男性12.152.1女性11.048.116Diabetologia2003(9);2000-2001年，范围35-74岁（15540人）糖尿病发病率：

北方7.4％南方5.4％；城市7.8％乡村5.1％诊断1.3％，未诊断4.2％，空腹血糖异常7.3％中国成人糖尿病发病率(%)的城乡南北差别2023/2/217糖尿病患病率随年龄增加而增高18粗标准化粗标准化A总糖尿病B总糖尿病C糖尿病前期D糖尿病前期20岁以上中国人糖尿病和糖尿病前期患病率来自：医学论坛网1920国际：综述：糖尿病，21世纪的挑战

《柳叶刀》糖尿病和内分泌学杂志2122三、糖尿病临床表现（一）基本临床表现

1.代谢紊乱症状群：“三多一少”：多尿、多饮、多食和体重减轻。口渴、乏力，皮肤瘙痒，视力异常等。2.并发症（见后）

23（二）2型糖尿病临床特点多见于成人多数发病缓慢，症状相对较轻，半数无症状

三多一少不是其典型表现很少发生糖尿病酮症酸中毒和高血糖高渗状态，慢性并发症是其主要危险临床上肥胖症、血脂异常、脂肪肝、高血压、冠心病或T2DM常同时或先后发生，并伴有高胰岛素血症：代谢综合征

24糖尿病的并发症急性并发症酮症酸中毒高渗性昏迷乳酸中毒感染：反复发生的疖、痈，真菌感染（足癣、皮癣、阴道炎等），结核病，泌尿系感染25慢性并发症大血管：引起高血压、冠心病、中风、肾动脉硬化、下肢坏疽微血管：微血管病变和微循环障碍，主要引起肾、视网膜、神经和心肌病变神经：

周围神经：早期感觉异常，后期运动障碍

自主神经：胃肠、心血管、泌尿生殖其他：糖尿病足、青光眼等眼病、皮肤瘙痒高糖和高胰岛素血症的危害26胰岛素抵抗高胰岛素血症高血压肥胖血脂异常糖耐量异常胰岛素抵抗综合症机体对胰岛素产生低于正常生物效应的一种状态胰岛素抵抗272型糖尿病男性因心脏病而死亡的危险增加0.00.51.01.52.02.53.03.54.0冠心病死亡的相对风险非糖尿病糖尿病赫尔辛基研究Whitehall研究巴黎研究28（一）病因遗传因素多基因、多环节基因赋予易感性，并不一定致病环境因素年龄增长、营养过剩、体力活动不足、现代生活方式、子宫内环境以及应激肥胖（特别向心性肥胖）与胰岛素抵抗和T2DM发生密切相关四、2型糖尿病的病因与发病机制292型糖尿病的遗传倾向302型糖尿病的危险因素：后天因素是发病的最主要因素31体重指数（BMI）18.5252832

过轻

正常过重肥胖非常

肥胖体重指数=体重（kg）/身高（m）2322型糖尿病发病率与体重指数体重指数发病率18.5~252.47255.83278.48胰岛素抵抗的临床诱导方法：

输注脂肪乳33每10名糖尿病人约9人超重皓石(2011-05-08)联合早报随着人们生活方式的改变，进食高卡路里食物、办公久坐、活动减少，患肥胖的概率增加。34我国各省市肥胖患病率不胖也易患糖尿病

我国2型糖尿病患者平均BMI约25~26

kg/m2。非肥胖人群（BMI＜25

kg/m2）中糖尿病的患病率达到7.4%。35（二）2型糖尿病的发病机制362型糖尿病的发病机制和自然病程病因正常糖耐量IGT,IFG:IGR糖尿病致残死亡血管损害加重IGT：糖耐量异常IFG：空腹血糖受损IGR：血糖调节受损372型糖尿病血糖与胰岛素关系示意图疾病进展血糖胰岛素胰岛素需要量胰岛素分泌能力血糖水平正常状态382型糖尿病发病的三个阶段诱因＋糖尿病基因动脉高血压HDLTG胰岛素抵抗高胰岛素血症动脉粥样硬化第一阶段糖耐量正常腰/臀比肥胖脂肪生成胰岛素分泌不足葡萄糖转运糖异生餐后血糖2型糖尿病胰岛素抵抗，Β细胞代偿，糖耐量正常胰岛素分泌相对或绝对不足，糖耐量降低微血管病变大血管病变第二阶段糖耐量降低第三阶段39根据发病机制确定糖尿病治疗思路：

改变影响基因表达的因素尽量避免和改善糖尿病发生的环境因素：营养过剩、体力活动不足、紧张、焦虑、作息失常等现代生活方式、应激、肥胖及早纠正环境因素造成的机体功能紊乱和病理改变：高血脂、高血压、高血糖、高胰岛素血症、临床症状40五、糖尿病的诊断标准临床症状+实验室检查41糖尿病及其他类型高血糖的诊断标准血糖浓度（mmol/L）静脉血浆√静脉全血糖尿病

空腹和（或）≥7.0≥6.1

服糖后2小时≥11.1≥10.0糖耐量减低（IGT）

空腹和<7.06.1

服糖后2小时7.8~11.06.7~9.9空腹血糖调节受损（IFG）

空腹6.1~6.9*5.6~6.0

服糖后2小时（如有检测）<7.8<6.7（WHO糖尿病专家委员会，1999年）*2003年11月国际糖尿病专家委员会建议修改为5.6~6.9422型糖尿病血糖诊断标准空腹血糖126mg/dl(7.0mmol/L)随机血糖200mg/dl(11.1mmol/L)OGTT2hpG200mg/dl(11.1mmol/L)43血糖参考值空腹血糖（FBG）<110mg/dl(6.1mM)正常>110mg/dl~<126mg/dl(6.1~7.0mM)IFG126mg/dl(7.0mmol/L)DMOGTT(2hpG)<140mg/dl(7.8mM)正常140mg/dl~<200mg/dl(7.8~11.1mM)IGT200mg/dl(11.1mM)DM44六、2型糖尿病的治疗治疗目标纠正代谢紊乱，消除症状、防止或延缓并发症的发生维持良好健康和学习、劳动能力提高生活质量，延迟寿命治疗原则早期和长期治疗全方位综合治疗个体化治疗45糖尿病控制目标

亚洲-太平洋地区2型糖尿病政策组，2005年第4版指标目标值指标目标值1.HbA1c6.5%5.甘油三酯1.5mmol/L2.血压130/80mmHg6.尿白蛋白/肌酐2.5mg/mmol男3.LDL-胆固醇2.5mmol/L3.5mg/mmol女4.HDL-胆固醇1.0mmol/L7.运动150分钟/周注：血糖控制指标，2002年第3版中要求空腹血浆葡萄糖4.4~6.1mmol/L除了控制血糖，还要全面控制T2DM的危险因素，减轻或逆转心血管、胰岛和神经等组织的病理改变46糖尿病治疗的内容（5项要点）糖尿病健康教育医学营养治疗体育锻炼病情监测药物治疗47Ⅰ、糖尿病健康教育被公认为是治疗成功的关键之一充分调动患者的主观能动性，积极配合治疗，有利于实现治疗目标让病人了解：

糖尿病的基础知识、治疗控制要求和治疗内容，药物使用方法，血糖或尿糖测定方法。健康生活方式患者、家人、医务人员的配合48Ⅱ、医学营养治疗有利于减轻体重，改善糖、脂代谢紊乱和并发症，减少降糖药物剂量计算需求总热量营养物质供能比例：

糖（50%~60%）、脂肪（30%）、蛋白质（<15%）合理分配将营养物质转化为三餐食谱，并根据习惯、病情等进行调整随访

了解治疗效果，调整饮食方案49饮食控制三部曲确定每日饮食总热量确保每日所需营养要素的比例（营养搭配合理化）：60/25/15法则，营养均衡（谷薯类、菜果类、油脂类、肉蛋奶豆类不可缺）合理分配餐饮三餐热量比例一般为1/5,2/5,2/5,或1/3,1/3,1/3专业人员指导下进行，切忌跟风偏信体重、体力等为客观参考50每日所需食物总热量（千卡/公斤）劳动强度消瘦正常肥胖卧床休息20—2515—2015轻体力劳动3525—3020—25中度体力劳动403530重度体力劳动40—45403551临床辨析：经常有吃不饱的感觉怎么办放慢吃饭的速度讲究吃饭的顺序：

先喝清汤，再吃蔬菜

主食荤食慢慢吃如果吃不下呢？52临床辨析：糖尿病与饮水糖尿病病人能饮茶吗？茶叶中有维生素、果酸、氨基酸、微量元素、多酚类等，既具有营养价值，又能抑制细菌生长、防止动脉硬化科学饮茶：忌浓茶、睡前饮茶、餐前饮茶、服药前后饮茶糖尿病病人喝牛奶有什么好处？有大量水分，丰富蛋白质、维生素和微量元素，帮助补钙53临床辨析：糖尿病饮食口诀先菜后饭，血糖减半先饭后菜，血糖翻番饭前喝汤，苗条健康饭后喝汤，越喝越胖太肤浅了！54合适的锻炼方法和强度

一般采用有氧运动，如慢跑、游泳、骑自行车、滑冰、太极拳、气功、健身操、家务劳动等循序渐进，长期坚持慢性疾病，多因素致病，恢复缓慢Ⅲ、体育锻炼（运动治疗）55体育锻炼对2型糖尿病的治疗作用直接消耗葡萄糖，降低血糖消耗脂肪—→降脂、减肥—→改善胰岛素敏感性纠正代谢紊乱，减轻并发症改善健康状况，提高生活质量，增强抗病信心56监测内容：血糖（推荐自我监测）、HbA1C；血脂、心、肾、眼底反映：病情控制情况，相关代谢紊乱和并发症的转归处理：根据监测结果，调整治疗方案结果：有利于疾病的控制和好转Ⅳ、病情监测57口服药物磺脲类促胰岛素分泌格列奈类促胰岛素分泌双胍类促进糖利用，胰岛素增敏噻唑烷二酮类胰岛素增敏葡萄糖苷酶抑制剂减少糖吸收其它GLP-1类似物、DPP

Ⅳ抑制剂等胰岛素Ⅴ、药物治疗58口服降糖药的作用部位59A.磺酰脲类两个N间距离“d”与活性增加有关细胞上有两个结合点

bindingsiteA-SO2NHbindingsiteB-CONH60第一代D860R1第二代格列苯脲(优降糖)R1&R2第三代格列美脲R1&R2SU具有共同的降血糖作用，但其代谢过程、吸收分布排泄等均不同。61磺酰脲类的主要药理效应胰腺刺激β细胞释放胰岛素前提条件

机体尚存相当数量（30%以上）有功能的胰岛β细胞62一、二代磺酰脲类的主要不良反应低血糖反应

难以满意控制血糖水平其它

肝脏损害，消化道不适增加体重药物相互作用63格列美脲：第三代磺脲类药物作用位点不同于格列本脲起效更快，维持时间更长致动脉粥样硬化作用弱于其它磺酰脲类增加肌肉脂肪细胞葡萄糖运载体GLUT4表达增加肌肉和脂肪细胞的胰岛素敏感性无心脏副作用64B.格列奈类：餐时降糖药化学名商品名mg/片用量范围瑞格列奈诺和龙0.5,1,2,0.5~4mg，tid那格列奈唐力60，12060~180mg，tid刺激胰岛素早时相分泌，作用机制似磺脲类6566胰岛素的生理分泌模式67RapidonsetPeakplasmainsulinlevelsin4minpostdosingMaximumglucoseloweringin30minShortactingPlasmainsulinlevelsnormalizedin60minPlasmaglucoselevelsreturnedtobaselinewithin90min.Glipizide:格列吡嗪Nateglinide:Starlix那格列奈与格列吡嗪对血胰岛素和血糖的影响68格列奈类作用特点起效快作用时间短（半衰期短）不易引起继发性失效对KATP通道具有更强的选择性胰岛素分泌接近生理特点69——中国2型糖尿病防治指南（2013年版）中国2型糖尿病人群中开展的临床研究的系统评价显示，在降低HbAlc方面瑞格列奈优于安慰剂及磺脲类药物，与α-糖苷酶抑制剂、二甲双胍、TZDs相当70C.双胍类：二甲双胍1970年美国大学糖尿病协作计划组报告口服降血糖药促使糖尿病人并发冠心病而死亡率明显提高，迫使美国FDA下令禁用双胍类。经过十几年的基础研究，否定了上述观点，从80年代末起，二甲双胍临床上得到广泛应用（美国1995年）。71二甲双胍药理作用特点抑制食欲和肠道葡萄糖吸收——减少来源抑制肝脏糖异生和糖原分解——减少来源增加肌肉、脂肪等的糖利用——促进消耗增加胰岛素敏感性——促进利用不影响胰岛素分泌——无低血糖作用可降低体重而不发生低血糖，减少微血管和大血管并发症危险72二甲双胍适应症肥胖2型糖尿病患者伴有高胰岛素血症应作首选：控制血糖，改善胰岛素抵抗并减轻体重使用磺脲类药物未能达到良好控制者：可增强降糖效果用胰岛素治疗者：可减少胰岛素用量，并有助于某些不稳定型糖尿病患者病情的稳定73DPP研究：二甲双胍降低糖尿病风险安慰剂对照二甲双胍生活方式改变74UKPDS:二甲双胍治疗超重病人研究75二甲双胍（格华止）提高2型糖尿病人生存率76UKPDS：超重病人二甲双胍研究结论77D.葡萄糖苷酶抑制剂竞争性抑制葡萄糖苷酶活性，减慢小肠碳水化合物分解为葡萄糖的速度，减少肠道内葡萄糖吸收，降低餐后血糖和血胰岛素水平提高胰岛素的敏感性，保护胰腺的功能，预防并改善并发症的发生和发展78国内常用葡萄糖苷酶抑制剂中国人2型糖尿病临床研究显示，每天300mg阿卡波糖与每天1500mg二甲双胍的降糖疗效相当。α-糖苷酶抑制剂可与双胍类、磺脲类、TZDs或胰岛素合用药品剂量阿卡波糖（拜糖平）50mg,tid→100mg,tid伏格列波糖（倍欣）0.2mg,tid→0.3mg,tid米格列醇100mg,tid79常见不良反应为胃肠道反应如腹胀、排气等。从小剂量开始，逐渐加量是减少不良反应的有效方法单独服用本类药物通常不会发生低血糖，并可减少餐前反应性低血糖的风险合用α-糖苷酶抑制剂的患者如果出现低血糖，治疗时需使用葡萄糖或蜂蜜，而食用蔗糖或淀粉类食物纠正低血糖的效果差80中国2型糖尿病人群每天服用300mg阿卡波糖与1500mg二甲双胍的降糖疗效相当可与双胍类、磺脲类、TZDs

或胰岛素合用常见不良反应为胃肠道反应如腹胀、排气等。从小剂量开始，逐渐加量是减少不良反应的有效方法。单独服用本类药物通常不会发生低血糖，并可减少餐前反应性低血糖的风险。81E.噻唑烷二酮类（TZDs）主要通过增加靶细胞对胰岛素作用的敏感性而降低血糖，是胰岛素增敏剂主要作用靶点：PPAR我国上市的TZDs

主要有

罗格列酮(PPAR)

吡格列酮(PPAR,

微弱PPAR)82噻唑烷二酮类药物药理作用增加胰岛素敏感性,改善糖耐量，降低血糖、血胰岛素减少肝糖生成及转化，抑制糖异生降低血甘油三酯及游离脂肪酸83体重中度增加（尤第一年）水肿中度贫血膀胱癌（吡格列酮）肝功能受损（曲格列酮）噻唑烷二酮类药物不良反应84（艾可拓/艾汀/安可妥/绛爽/凯宝维元/可成/列洛……超过54种

文迪雅85吡格列酮的市场路2014.4.8日，因被指控隐瞒糖尿病药物艾可拓相关致癌风险，美国联邦法院陪审团对武田制药和礼来制药分别处以60亿和30亿美元罚款这一药物一直风波不断——2007年，因为隐瞒可能引发心脏疾病风险，艾可拓被强制要求在其包装标注黑框警示；2011年，武田及礼来两家公司被指控没有警告消费者吡格列酮会增加患膀胱癌的风险。艾可拓因为膀胱癌风险逐渐被包括法国、德国等多个国家要求退市，在中国前景也不容乐观86至2011年8月底，国家药品不良反应监测中心数据库中共检索到吡格列酮病例报告573例，不良反应表现共计720例次，主要不良反应为水肿（以下肢水肿常见）、头疼、头晕、恶心、皮疹、低血糖反应等。严重不良反应表现为：心衰、严重肝功能异常、低血糖昏迷等，未见膀胱癌病例报告87罗格列酮的市场路2007年《新英格兰医学杂志》一篇荟萃分析报告文迪雅可能大幅增加心脏病风险。同期的Record研究中期结果，虽然罗格列酮组心梗和心源性死亡与对照没有区别，但心衰明显增加。2010年起，罗格列酮的心血管风险争议引起重视，欧洲最早做出反应，欧洲药品管理局（EMA）9月23日在全欧洲范围内禁止罗格列酮。从2010年起，FDA开始对处方罗格列酮的医务人员进行特殊资格认证。通过认证的药商才能销售，只有既往一直服用罗格列酮的患者和不适合使用其他降糖药物的新患者能继续接受罗格列酮治疗。88Record研究最终结果于2009年发表，这项大型、前瞻性、随机、对照研究认为，罗格列酮并不会增加心血管风险。同年新英格兰期刊发表的VADT大型随机对照研究也显示罗格列酮的安全性。2012年新英格兰期刊发表的TODAY研究证实，罗格列酮对年青糖尿病患者血糖的控制优于二甲双胍2013年，新英格兰期刊再次刊文，认为罗格列酮对于心血管来说是安全的。2013.11.25，FDA根据最新研究成果，解除罗格列酮及其复方糖尿病药物的使用及处方限制。但生产厂商需要告知医生目前对该药物心血管风险的认识。89研究表明，临床上罗格列酮单用或与磺脲类、二甲双胍合用，充血性心衰的发生率与安慰剂接近；罗格列酮与胰岛素合用时，充血性心衰发生率升高到1%~3%。水肿罗格列酮单用或与其他口服降糖药合用时，有3%~5%患者发生轻到中度周围性水肿，与胰岛素合用时发生率则达15%。PPARγ受体使依赖醛固酮的钠转运通道激活，水钠重吸收增加，导致水钠潴留。90F.GLP-1受体激动剂以葡萄糖浓度依赖的方式增强胰岛素分泌、抑制胰高血糖素分泌，并能延缓胃排空，通过中枢性食欲抑制来减少进食量目前国内上市的GLP-1受体激动剂为艾塞那肽和利拉鲁肽，均需皮下注射GLP-1受体激动剂可有效降低血糖，并有显著降低体重和改善甘油三酯、血压和体重的作用91艾塞那肽临床作用特点持续控制HbA1c降低体重，改善TG和血压低血糖风险低对心血管长期作用需更多临床观察主要不良反应为恶心、呕吐、腹泻、抖动、头晕、头痛、消化不良等92GLP-1受体激动剂可以单独使用或与其他口服降糖药联合使用。多项临床研究结果显示，GLP-1