失眠诊断与思诺思临床应用

失眠诊断与思诺思临床应用睡眠基本知识睡眠一种意识相对不清以及随意运动肌肉处于静息情况下的生理状态，需要进行周期性循环睡眠是健康的重要组成部分机体复原大脑对白天的经历进行整合和巩固(记忆、学习)我们并非为了睡眠而睡眠，而是为了第二天能保持清醒和活力睡眠影响人们的健康和生活质量睡眠结构正常睡眠周期分5个阶段非快动眼睡眠(NREM)浅睡眠，1/2期睡眠深睡眠，3/4期睡眠快动眼睡眠(REM)每个周期90-110分钟每晚有4-5个周期睡眠结构

1期睡眠，占总睡眠时间约5%处于半睡半醒之间眼球活动缓慢肌肉活动放缓易被唤醒2期睡眠，占总睡眠时间约50%大脑活动减慢呼吸均匀眼动停止睡眠结构

3/4期睡眠，占总睡眠时间约25%对恢复体力起重要作用肌肉活动消失很难唤醒快动眼睡眠，占总睡眠时间约20%大脑对白天的经验进行整合呼吸加快、变浅、不规则眼球向各方向快速跳动，肢体肌肉暂时瘫痪CCMD-3失眠症状标准(1)以失眠为唯一症状(2)极度关注失眠结果优势观念严重标准:因对睡眠数量,质量不满引起苦恼及社会功能受损.病程标准:至少每周三次已一个月失眠分类一过性失眠短期失眠慢性失眠一过性失眠

持续少于1周常由突然的压力或环境改变引起常见的突发因素包括陌生的睡眠环境情景压力突然患病工作倒班跨时区旅行药物作用，如尼古丁、咖啡因短期失眠

多于1周、少于3周常由下列较严重的因素引起丧偶身体疾病/住院感情创伤疼痛较大的生活压力婚姻迁居慢性失眠

持续时间超过3周常与身体或精神疾病有关由酒精或药物滥用引起对全科医生处持续失眠患者的2年随访1多数失眠是慢性疾病020406080100%慢性失眠者轻度失眠严重失眠失眠(DSM-III-R)老年，入睡难老年，维持睡眠难Gangulietal.1996;Hohagenetal.1993;KatzandMcHorney199859%83%53%75%69%失眠问题 2/3的(53to83%)失眠为慢性疾病，需要长期治疗

Gangulietal.1996;Hohagenetal.1993;KatzandMcHorney19981 长期每日用催眠药(>4周)增加产生药物依赖的危险

WorldPsychiatricAssociation1992

72%的失眠者有非夜间的睡眠诉说

Jooste2000 2/3的失眠(49to83%)患者的诉说多变

Hohagenetal.1994

23关注不必要的每日和长期服用催眠药

服用催眠药

按照患者的睡眠诉说服用

«仅在出现症状时

»

每日,不提倡

非每日/间断

=按需治疗治疗的新方法Hajak2001WHO失眠药物的治疗原则最小有效剂量间隙治疗短期使用失眠的处理原则

药物按需治疗

与心理行为治疗联合

改善60-70%

有效治愈20-30%

长期疗效>1年Espieetal.1989;Lacks&Morin1992;Morinetal.1989,1994;Murtagh&Greenwood1995长期心理行为治疗有效非药物治疗的荟萃分析和综述全球性广泛应用的促进睡眠的药物1. 非苯二氮卓类催眠药 –咪唑吡啶[唑吡坦] –扎来普隆 –环吡咯酮2. 苯二氮卓类催眠药[Lormetazepam,Temazepam,Midazolam,Estazolam,Flunitrazepametc.]3. 其他

催眠性抗抑郁剂,神经安定剂,抗组氨剂,激素,草药有效和安全的药是什么？?服用

催眠药

感到可能睡不好，上床前15分钟

上床后30分钟不能入睡

夜间醒后不能再入睡，在预定起床时间前5小时按需用催眠药治疗原则Hajak20011.促进

如睡2.保持睡眠3.长期疗效无耐受性4.广的治疗范围(过量无中毒)5.改善睡眠质量6.保持或恢复正常的睡眠结构7.提高白天的

良好感和竞争性8.无残留效应9.无

不良反应10.无药物相互作用11.不引起滥用

或依赖12.没有撤药

或反跳效应EuropeanExpertsEvaluationofSleepPromotingAgents,Germany1999理想的安眠药标准催眠药物依赖和撤药反应处理1.撤药综合症(>6个月者占20%)(1)寻药行为(2)知觉过敏(光,听,痛)(3)全身不适(酸痛,厌食,体重减轻)(4)心理反应失眠-焦虑,紧张和不安(5)严重者出现抽搐或精神病2.预防(1)使用时间限制在2-4周之内(2)存在焦虑,忧郁者撤药前使用抗抑郁药(3)撤药过程8-12周(4)重复解释,保证,监督(5)改用非苯二氮卓类药

思诺思®的化学结构咪唑吡啶类酒石酸唑吡坦思诺思®的药代学特点迅速从肠胃道吸收：Tmax=1.6小时半衰期短：T1/2=2.5小时代谢产物无活性下列人群使用时注意老年人：剂量减少肾功能障碍：无需剂量调整肝功能障碍：减量使用思诺思®临床药理学非苯二氮卓类的化学结构快速起效，短半衰期药物，仅2.4小时不影响睡眠结构有利于GABA能传递唑吡坦特异性选择GABA-A受体复合物的中产生催眠作用的1受体亚型催眠作用远远大于其他药理学作用极小的依赖及耐受反复用药不产生蓄积作用思诺思®作用机制选择性作用于-氨基丁酸/苯二氮卓复合物上的1受体1受体：催眠作用2受体：肌肉松弛、抗焦虑、抗惊厥作用3受体：作用至今不明，估计与肌肉松弛作用相关使-氨基丁酸受体对-氨基丁酸位点A的亲和力得到增强来自脑的兴奋性冲动得以抑制导入睡眠****%改变-15-55152535451-23-45-67-8唑比坦按需治疗对慢性失眠者很有效*

p<0.008

唑比坦按需治疗

安慰剂按需用研究周数治疗效果(CGI)Walshetal.,200002468101-23-45-67-8每2周的药片数研究周数

唑比坦按需治疗安慰剂按需用服用药片Walshetal.,Sleep,2000患者长期用药量少57020406080100

无改善睡眠困难的患者评估%患者412396523安慰剂按需用唑比坦按需治疗P<0.0001Krystaletal.,SleepSuppl,20023月:唑比坦按需治疗有效明显改善轻-中度改善唑比坦

有效好/很好一般/差/很差87.6%12.4%有效性(CGI)4周治疗;5mg(12.1%),10mg(74.8%),20mg(2.4%)HajakandBandelow,1998上市后观察(N=16,944)恶心无力头晕总体恶梦头痛激越致命事件1.50.20.20.10.10.10.10.0%

不良反应发生率>0.099%唑比坦

安全上市后观察(N=16,944)HajakandBandelow,1998思诺思有效性分钟睡眠滞后期总睡眠时间分钟J.K.Walshetal.HumanPsychopharmacology1998;13:191-198®思诺思有效性

女性失眠患者(PSG)分钟睡眠滞后期夜醒次数次数总睡眠时间分钟A.Bessetetal.,DrugsExpClinRes1995,21;(4):161-169(n=1188)®思诺思不影响自然的睡眠结构

老年失眠患者安慰剂思诺思第30天思诺思第90天思诺思第180天*******************p<0.001**p<0.005***p<0.02D.Legeretal.ArchivesofGerontologyandGeriatrics,1999;29:165-173

®®®®思诺思保持白天认知功能字数立即回忆延迟回忆字数A.Vermeerenetal.ActaTherapeutica1995;21:47-64(n=1112)®思诺思®与安定类药物疗效比较

暂时性失眠效果客观评定(PSG)：单次使用药物后7.5小时Erman,SleepReseach,1995*与安慰剂相比,具有显著性差异(p<0.01)思诺思®：失眠治疗的疗效好/非常好一般/不好/坏87.6%12.4%医师对疗效的评估4周治疗;5mg(12.1%),10mg(74.8%),20mg(2.4%)Hajak&Bandelow,IntClinPsychopharmacol13,1999%上市后临床研究（N=16，944）>10年的临床使用经验>80多个国家上市76,000多例参加140项临床试验

全球已使用约100亿的失眠治疗夜唑比坦

被广泛证明Darcourtetal.,1999;HolmandGoa,2000

“唑吡坦在失眠病人中具有非常好的耐受性”

Review:Holm&Goa,Drugs59,2000

(inrecommendeddose)

自发的副反应报道主要集中在--镇静(睡意,头晕)

-2/3的情况发生在治疗的第一个星期增加剂量仅产生很少的疗效增加，却会增加副反应发生风险老年人中的剂量必须减少唑吡坦安全特性结论安定类药物依赖性的产生失眠焦虑癫痫耐受性依赖性反跳性失眠药物治疗继续治疗加大剂量无法终止

全球报道发生依赖性的数例报道(总共接近：20)在德国应用10年的报告：滥用(6例),戒断症状(12例),依赖性（19例)

CommissionoftheGermanMedicalProfession,AdverseEventReportList,DAZ12,1999

唑吡坦不包括在全美83种最易滥用药物的排行榜中

DepartmentofHealthandHumanServicesSubstanceAbuseandMental

HealthServicesAdminstration,1997唑吡坦依赖性/滥用可能性思诺思®与其他安眠药物的比较药物名称作用受体半衰期(小时)影响睡眠结构残余作用记忆影响耐受性依赖性反跳性失眠思诺思12.5------三唑仑1+2+32.4++++++艾司唑仑1+2+36.8-+-+++氟安定1+2+352-100+++++-咪哒唑仑1+2+32--+-+-佐匹克隆1+25-++---安定1+2+320-60++++++®思诺思®与安定类药物比较优势

(如：艾司唑仑)不影响睡眠周期较少的早晨镇静作用较少的记忆影响替代安定类药物方案GodderisJ,CluydtsR.,JSleepRes1992;I:83基线第2晚第8晚第9晚第14晚BZD1/2BZD+思诺思5mg思诺思10mgBZD:三唑仑0.25mg氯甲西泮1mg氟硝西泮1mg短期治疗替代方案思诺思®与其它药物的相互作用中枢神经系统活性药物思诺思与作用氟哌啶醇单剂量研究无药代学和摇动