中药制剂质量过程控制与精细制造

中药制剂质量过程控制与精细制造江西中医药大学创新药物与高效节能降耗制药设备国家重点实验室

报告提纲现状问题过程精细机遇挑战思路案例提纲

实现海量信息的筛查、分析与决策大数据可靠的信息共享、存储与计算，虚拟资源无限扩容云计算有效协助和取代人类进行高质量、高效工作机器人实现生产过程的感知、分析、推理、决策的智能控制智能设备快速实现产品创新设计与制造，加速新产品开发进程，满足个性化需求3D打印新兴科学技术的冲击力利用科技增加产品附加值，提高企业竞争力创新科技将产生巨大影响新兴科技高速发展，我们处在各个技术风口中，无论是研发者，还是决策者，从业者，都需要时刻顺应趋势，以“不变”应万变。我们都在思考的问题：“中药制造业能否和怎样步入信息化、精准化？”战略决策合作方式面对大趋势，对接国家战略创新驱动、智能转型强化基础、绿色发展两化融合：信息化与工业化的高层次深度结合，以信息化带动工业化、以工业化促进信息化。核心就是信息化支撑，走新型工业化道路。《装备制造业标准化和质量提升规划》强化标准化与科技创新融合，通过科研项目促进标准的形成，通过标准促进科技成果、专利技术转化和快速推广应用。响应国家战略规划，医药行业在行动强调“提升中药装备制造水平，推进实施中药标准化行动计划，构建中药产业全链条优质产品标准体系，加速中药生产工艺、流程标准化、现代化”中药标准化项目：首批建设项目共有全国105家企业参与，涉及中药大品种59种，常用中药饮片101种。国家发改委投入经费7.37亿元。实施年限：2016-2018。根据项目规划，实现中药生产全过程质控标准和产品标准制定工作。“十三五”制定专栏5.推进医药行业两化深度融合：强调制定和提升中药大品种的生产质量控制标准和产品标准，采用PAT技术，提高医药工程项目的数字化设计水平，建设全过程质量追溯体系和数字化管理平台。6现状-工艺和装备存在系列问题实验研究未充分考虑实际生产与需求

研究脱离大生产不能准确识别、评估并及时处理风险风险管理薄弱工艺粗放工艺参数控制不精准

资源能源损耗严重质控水平低质量控制指标单一过程控制意识淡薄自动化、智能化程度低规范化程度低设备不规范工艺与法规不符中药制剂生产工艺7浓缩、干燥环节耗能大

能耗高污染高制剂过程粉尘污染蒸馏、纯化过程有机污染物的排放

生产效率低生产周期长产品质量不稳定制剂不易成型资源利用率低药材转移率低设备使用率低设备配置同质化严重，缺乏创新生产形式单一标准化程度低溶剂回收率低中药制剂制药设备点击添加文本点击添加文本点击添加文本点击添加文本为什么中药制剂无法

保证过程质量均一性？原因关键环节要素不清质量标准不健全原料—工艺—质量关联性不清质量控制方法与技术不完善原料不稳定中药制剂质量过程控制遭遇的实际问题

各操作单元分段化、单一化--整体性缺失--“头重脚轻”成品质量均一性较差工艺参数与质量相关性差--现行制剂过程多趋于孤立化，忽视各环节参数与质量的关联性评价体系不完善--

中药制剂成分复杂，单一成分无法控制制剂质量--缺乏整体、动态控制体系国际先进质量控制理念通过终端检验实现确认产品质量的目的；优势：工艺固定、偏重于工艺优化和重现，离线分析，控制水平单一；劣势：滞后性、不具溯源性、质量标准无法反映药品质量控制重心前移，通过强化影响质量的关键环节的过程控制实现保证产品质量的目的；优势：可及时追溯原因；劣势：“被动”监控产品质量设计赋予产品质量内涵；生产过程、产品设计和研究开发阶段的风险预测及质量控制的全过程；增进过程理解，保证过程的有效性和生产工艺的可调控性QbT质量源于检验QbP质量源于生产QbD质量源于设计QbD（定义）：在可靠的科学和质量风险管理基础上，预先定义好目标并强调对产品与工艺的理解及工艺控制的一个系统的研发方法质量是设计赋予的，旨在将药品质量监管体系从过去单纯依赖最终产品检验过渡到生产过程、研究开发等阶段风险预测及质量控制的全过程，无需检验，实时放行PAT:通过增进过程理解，确保产品质量强化的是知识，而不只是数据采用PAT的七大步骤风险评估；制订严格的生产步骤；必须确定每一步骤的临界值；建立监控系统；采取纠正措施；执行验证程序；文件管理。如何将先进的PAT或QbD理念运用于中药制剂生产实践中，保证制剂均一、稳定、可控怎么做?如何做？控制什么？怎么控制？化学成分？收率？制剂形态？评价标准如何？怎么实现全过程质量可追溯？控制方法如何？检测手段怎样实现快速、在线化？……14粗放精准数据化桥梁各环节密切配合构成系统整体过程控制精准化

产品制造精细化大数据分析理念精密的质控精良的选材精心的制造精益的生产大数据分析理念，解决中药制剂生产中实际问题，构建工艺参数与质量相关性影响分析，为精细化、数字化、智能化制造提供坚实的技术基础，整体提升中药制剂生产水平TextText过程控制技术（PAT）在中药生产中开始应用化学属性、物理属性、生物属性中药生产全过程质控标准和产品标准，提高了中成药的质量.质量控制从“单一”走向“整体”分析技术从“单元”走向“集成”过程控制从“点”走向“线、面”质量控制体系日趋完善质量控制技术发展趋势

我们的实践研究目标通过精准化的过程控制

保证每个单元的产品达到均一稳定

保证最终产品安全有效建立中药制剂产品保障体系形成中药制药行业的生产水平提高示范性措施与思路：建立“品种—工艺—数据”融合模式对工艺过程精细化研究（提取、醇沉、浓缩、干燥及灭菌）对制药装备的工程原理研究在线检测技术在制药装备中的集成应用20复方丹参方工艺过程参数对成分的影响温度对丹酚酸B稳定性影响温度对丹参酮IIA稳定性影响浓缩对丹参酮IIA含量影响浓缩对丹酚酸B含量影响丹参45g90%醇渗漉，1.0ml/min渗漉液滤渣50℃旋蒸浓缩浸膏丹参酮IIA277.56

mg丹酚酸B1372.15mg水提（8倍量，1h，2次）中速滤纸过滤50℃旋蒸浓缩浸膏丹参酮IIA

205.75mg丹酚酸B

1247.373mg滤液丹酚酸B1316.726

mg丹酚酸B1093.259mg丹参酮IIA：25.8%丹酚酸B：9.1%丹酚酸B：16.9%制剂过程化学成分变化规律板蓝根

浓缩：告依春损失最大(62.5%)，靛玉红(51.9%)，鸟苷(50.4%)，腺苷(33.8%)，尿苷(24.8%)；

醇沉：腺苷损失最大（9.07%）；

干燥：鸟苷损失最大（14.29%）；

制粒：靛玉红损失最大（15.87%）。浓缩各环节色谱图的聚类分析

浓缩环节是造成制剂质量内涵变异的关键环节。

提示化学成分结构一致则制剂过程含量变化趋势类同图4板根制剂制备过程不同阶段提取液·OH自由基清除率各工艺环节药效活性变化趋势各环节抗氧化活性缓慢下降；

浓缩过程活性下降最快，高达31.47%，醇沉(7.61%)，干燥(2.79%)，制粒(6.12%)穿心莲提取环节对穿心莲制剂质量内涵变异影响较大No.NO抑制率/%No.NO抑制率/%No.NO抑制率/%S148.2±1.23S547.0±0.89S945.1±1.42S246.6±0.26S646.4±1.63S1044.7±1.05S347.9±2.21S745.7±1.58S1143.9±2.31S446.9±1.2S845.2±1.87S1241.9±0.96表

各环节供试品溶液对LPS诱导的巨噬细胞释放NO的抑制作用浓缩环节：Y=0.9033lnX+42.164（r=0.9671）干燥环节：Y=-0.41X+45.74（r=0.9298）穿心莲制剂工艺应缩短高温处理时间，有利于临床疗效的发挥。化学成分过程变化规律工艺-成分相关性工艺-药效相关性26提取-浓缩环节成分含量损失率比较浓缩-干燥环节成分含量损失率比较银翘方各环节有效成分损失情况27层次分析法确定权重对三种制剂工艺的综合评价

权重系数分别是2.3762，1.2009，1.2009，0.6177，0.6177，0.3218。一致性比例因子CR=0.0141<0.1，根据权重比例加权综合，得到银翘解毒软胶囊、银翘解毒片、银翘解毒颗粒三种制法制的干膏综合分依次为：26.04，24.22，15.55

27针对热处理环节损失较多的现象增进过程理解：提取温度、压力工艺参数对质量的影响程度微观分析数据化表征质量传递28

挥发油提取关键技术与装备挥发油提取过程“蒸发－温控－去乳化”

机制调控关键技术应用

提出了“蒸发－温控－去乳化”假说，设计了一套挥发油提取设备解决了制药企业生产过程中挥发油提取的共性问题。帮助企业解决问题：檀香、莪术、川芎、熏衣草、桂枝等60多个中药挥发油的提取浸膏干燥过程调控及品质形成规律研究从浸膏干燥过程探讨不同干燥方式对浸膏品质的影响中药醇沉过程醇沉工艺：简单？不简单？

只知道药液密度、加醇量、终醇含量醇沉过程温度调节？醇沉过程的搅拌速度控制？如何避免有效成分被包裹？醇沉过程沉淀产生的机理？醇沉设备如何设计？研究目标构建沉降速度数学模型构建沉淀物脱水性能数学模型确定品质调控的关键工艺参数总结中药醇沉浸膏品质调控规律含不同杂质类型中药材技术路线醇沉工艺参数：浸膏醇沉前密度、加醇量、加醇次数、浸膏中乙醇终浓度、搅拌转速、醇沉前浸膏密度、静置时间、静置温度，等。醇沉体系特征：沉降速度絮凝体孔隙率沉淀物脱水率分形维数数学模型①醇沉机理研究微观形态表面电荷絮凝体特性理化性质：黏度、表面张力等成分分析：固体保留率、指标或有效成分保留率、浸膏指纹图谱信息②醇沉浸膏品质评价含黏液质、淀粉类药材山楂山药黄芪水牛角（粉）大黄乳香含果胶类药材含多糖类药材含蛋白类药材含鞣质类药材含树脂类药材影响影响三维模型工序成分药效明确关键影响环节过程质量传递轨迹提高控制水平增进过程理解现场在线自动控制——用信息技术提升传统产业

动态提取罐示意图使工序连贯稳定质量降低能耗提高劳动生产率双效浓缩器示意图喷液系统堵塞预警及处理技术---压力、流量预警PLC设定值空气调节(清堵)变频控制喷枪系统喷枪模型压力、流量检测P、F包衣过程喷液系统防堵分级预警系统包衣过程防堵系统螺旋层流式包衣技术问题：喷枪喷液情况，当喷枪堵塞时，需要停机进行清堵，费时费力，不能实现连续生产。理论：人工神经网络模型：管路流量、压力与喷枪堵塞情况的数学模型包衣喷枪防堵预警系统受堵状况S2/S1与流体流量Q的关系

Q＝222.58+7.312903(S2/S1)2＋8.24194(S2/S1)-234.8968已承担的项目项目名称来源及编号中药片剂制造过程在线检测的研究国家“十五”重大科技专项健胃消食片、草珊瑚含片生产过程控制技术示范性研究“十一五”重大新药创制科技重大专项中药片剂沸腾造粒、包衣过程在线检测技术的研究江西省科技计划重大关键技术攻关与产业化示范科技专项计划片剂包衣过程数字可视化装置2006年江西省专利实施资助

未来质量控制整体思路质量控制是以预先设定好的质量目标为起点质量目标涵盖安全性和有效性（包括活性、含量、形态、污染等）确定质量目标能够影响质量目标的特性又称为关键质量属性，包括物理、化学、生物等性质设定范围、限度，需要直接、间接的控制关键质量属性工艺控制水平是导致质量波动的重要因素充分理解工艺参数与产品质量属性的关系关键工艺参数对产品质量有潜在影响的因素集合评估各因素对质量目标的影响程度风险评估充分了解产品和工艺基础上，确定输入变量与过程参数的多维空间组合核心是建立多变量统计学模型，预测工艺水平与质量属性的关系设计空间优化保证生产在设计空间确定的操作区域内平稳运行构建一个可调节的管理系统，单元操作控制、在线监测，建立可替代终点质量检验的实时放行与验证策略选择控制策略分析流程整体推进，重点突破研究内容模块化检测技术系统化控制技术规范化管理技术物理、化学属性检测技术模块化建立相应的指标关键工艺环节数据化构建模块化过程（在线/离线）检测技术物理、化学属性为主线，数学统计方法探讨模板间质量传递及其相关性关键工艺参数整体控制技术生产模块SOP文档控制系统SOP文档质量均一纯化的方法及条件如溶剂浓度、相对密度测定温度、搅拌方法和条件分离纯化柱的材质型号精制方法和次数等浓缩的方法及条件浓缩过程允许的最长受热时间浓缩液的相对密度浓缩液或浸膏的得率范围浓缩液的贮存条件和期限提取物干燥的方法、温度上限、最长受热时间、真空度、收率范围灭菌的方法、工艺参数，如灭菌的时间等应实现药材来源、标准的识别预处理方法、条件和工艺参数自动控制提取方法及提取工艺参数控制与采集提取液过滤的方法及条件自适应性采用

提取过程浓缩过程纯化过程干燥过