《头孢类抗菌药药理分析5700字》

第1章绪论目前，随着抗生素的广泛应用，细菌的耐药性已成为国内外临床常见问题，耐药性越来越高，多重耐药菌株日益突出，导致毒力增强一些条件而成为病原微生物。一些常见的、绝对的致病性耐药菌株也在逐年增加。使用越来越乱，疗效越来越差。长期滥用抗生素和滥用抗生素导致细菌耐药性日益严重和广泛。广谱抗生素的滥用破坏了人体的微生物平衡。它会杀死对人体有益的共生菌，造成菌群失调和机会性感染，并加重病情的严重性和复杂性，给临床治疗造成了很大的困难。临床数据统计表明，抗生素治疗引起的不良反应发生率逐年上升，头孢菌素类抗生素是不良反应的典型代表。头孢菌素类抗生素是目前临床应用范畴较广的广谱抗菌药物，具有耐酸、耐酶以及抑菌性强等特点，从而使得其在临床应用越来越普遍。但是随着头孢菌素类抗生素的不断应用，该类药物导致的不良反应逐渐得到医学临床的重视。因此必须加强对头孢类抗菌药物的临床合理应用研究。第2章头孢菌素的发展及药理特点国内临床使用的头孢菌素类抗生素其整体发展特点见表2.1。第III代药物中头孢曲松半衰期较特殊，T1/2为8h。表2.1头孢菌素类抗生素的药理特性对比分类G+G-β－内酞胺酶稳定性肾毒性T1/2(h)可透过血脑屏障代表药I代+++++±++0.5~0.99-II代+++++++0.56~1.7头孢呋辛III代++++++±1.7~1.8头孢曲松、头孢他啶IV代+++++++++±2~2.58头孢噻利、头孢吡肟*注：“+”越多表示该项特性越强，“±”表示该项特性越弱，“-”表示无2.1头孢菌素的出现1929年，第一个抗菌药物青霉素（Penicillin）被发现，并轰动了全球医学界，但随着其在临床上的广泛使用，其高的耐药性、极易过敏性以及毒副反应和不方便使用性成为其临床发展的主要障碍。因此，人们针对青霉素的独特结构——β内酰胺环和噻唑环，开展一系列的研究工作。1955年，Newton等从头孢子菌（Cephalosporiumacremonium）中发现了与青霉素具有相同独特化学结构的头孢菌素C（CephalosporinC），其抗菌活性不强，但其毒副反应远低于青霉素，且结构也不易被青霉素酶水解；后续，科研人员为了得到更好的抗菌效果和稳定性对其结构进行改造和修饰。这标志着头孢类抗生素从此进入快速发展和研究阶段。2.2头孢菌素的发展头孢菌素由稠合的β－内酰胺和二氢噻嗪双环体系组成，即核心结构为7－氨基头孢菌素酸（7-ACA），如图1所示，3位侧链的R2和7位酰氨基上的R1的修饰和改造可衍生出不同化合物（如图2.1所示）。除了β－内酰胺环外，3、4和7位的取代基也是影响其生物活性的重要因素；而7位酰基侧链是控制其亲水/疏水特性的关键基团。图2.1头孢菌素类抗生素通用化学结构式2.2.1第I代头孢菌素1963年，第I代头孢菌素以相对青霉素具有更低耐药性和毒性的优势而快速进入临床并广泛使用。I代头孢主要是7-β－位苯甘氨酸取代衍生物，其3位为甲基取代物。I代头孢类抗生素能够耐青霉素酶且显著抑制G+菌，但是对G−菌的抑制效果差、肾毒性大，尤其是其7位侧链上的α－氨基易被β－内酰胺酶破坏而失去抗菌活性，不利于其在临床中继续使用。因此，针对第I代较多问题，亟需寻求抗菌谱广且具有强耐药性和稳定性的新型抗生素。2.2.2第II代头孢菌随着科学技术和科研水平的提升，1970年，第II代头孢菌素很快进入临床。II代头孢主要在3位引入对青霉素结合蛋白（BPBs）具有较高亲和力的元素如氯元素，提高其抗菌能力；以及在7位侧链引入α－亚胺甲氧基或氨基噻唑环来增强对β－内酰胺酶的稳定性，使其抗菌谱得到一定的扩展，提高了对G−的活性，但是针对G+的抗菌活性却下降，且对铜绿假单胞菌无抗菌活性，同时肾毒性也有所下降。2.2.3第III代头孢菌素第III代头孢菌素在第II代结构修饰的基础上，对母核结构7、3位取代基做了进一步的改进，比如在7位侧链引入氨基噻肟或7位引入亚胺基甲氧基，以及3位引入甲氧基氨基等对β－耐内酰胺酶更稳定的基团，对G−的抗菌活性更强；但是其抗G+菌的活性明显较I代和II代差，同时对常见的假单胞菌的作用弱，对肺炎链球菌的耐药性高。且其肾毒性基本消失，代表药物：头孢曲松、头孢克肟、头孢唑肟等。2.2.4第IV代头孢菌素为了寻求同时具有I代和III头孢菌素的优势，克服其在临床中的缺陷，引入了第IV代头孢菌素。该代头孢菌素主要是借鉴前几代结构改造上带来的抗菌优势，在7位侧链引入第III代头孢噻肟的氨噻肟基团和3位引入带正电荷的鎓基，使第IV代头孢成为偶极离子型两性化合物，而更易扩散穿过G−菌的细胞膜，且兼顾前几代的优势，尤其是弥补了第III代对G+抗菌活性弱的不足，同时对G−也具有更明显的抗菌活性，弥补了前几代抗菌谱窄的缺陷。第四代头孢菌素对铜绿假单胞菌和葡萄球菌具有良好的抗菌活性，对大多数耐药菌和厌氧菌均有效。其中头孢噻利因其独特的分子结构和作用机制，对MRSA具有一定抗菌活性。在7位和3位引入基团，使其对β－内酰胺酶尤其是AmpCβ－内酰胺酶的稳定性和对PBP2a位点亲和性更强，对细胞膜的穿透能力更强，同时有助于改善药物对MRSA的敏感性，增强对金黄色葡萄球菌和铜绿假单胞菌的抗菌活性。头孢噻啉，头孢哌啶和头孢吡肟是第四代头孢菌素的主要药物。2.3药理特点头孢菌素抗生素具有以下药理特性：①头孢菌素抗生素是生殖期的抗生素，具有很高的杀菌作用，作用点是细胞壁，不良反应发生率低。主要在儿童以及老年患者中应用较多。②头孢菌素类抗生素属于广谱抗菌药物，对常见致病菌可以起到杀伤作用，具有较广的适应症。③在头孢菌素类药物中中多数具有较强的耐酸特性，可以通过口服的方式给药，具有给药方便的特点。④β－内酰胺类抗生素是头孢菌素类抗生素的本质，稳定性较高，在产酶菌株导致的感染中同样可以发挥较高的功效。⑤头孢菌素类抗生素的不良反应程度低。通常，患者在停药后可以自行康复。目前临床关于头孢菌素类抗生素引发的过敏性休克明显低于青霉素类抗生素。第3章用药原则3.1根据各代药物、各个品种的抗菌谱或抗菌作用特点选择适当药物第一代头孢菌素类药物的敏感菌主要有化脓性链球菌、草绿色链球菌、肺炎球菌、白喉杆菌、脑膜炎球菌、淋球菌、沙门菌、大肠杆菌等。头孢菌素的不同品种具有其自身的抗菌特性。例如，头孢菌素对革兰氏阳性菌有很强的作用，而头孢唑啉对革兰氏阴性菌有很强的作用。临床上常用的品种有头孢拉定、头孢唑啉、头孢氨苄、头孢羟氨苄等。除头孢唑啉仅供注射外，其他皆可用于口服，也是第一代头孢菌素类的特点。第二代头孢菌素对革兰氏阳性菌的作用与第一代细菌相似或较弱，但对革兰氏阴性菌的作用更强，其特征是对β－内酰胺酶的稳定性高于对革兰氏阳性菌的稳定性。第一代，并具有抗菌谱。比第一代更宽。它对柠檬酸杆菌，某些肠杆菌和一些吲哚阳性细菌具有一定的抗菌作用，但对铜绿假单胞菌、沙雷氏菌、不动杆菌等无效。目前常用的有头孢曼多，头孢呋辛，头孢替安等。第三代头孢菌素通常对第一代革兰氏阳性菌的疗效较差，对第二代革兰氏阴性菌的作用更强。沙雷氏菌，不动杆菌，肽球菌和一些脆弱的芽孢杆菌都是有效的。一些对革兰氏阴性菌具有很强的酶抗性并且对第一或第二代头孢菌素具有抗性的菌株通常在第三代中有效。常用的品种是头孢噻肟钠，头孢哌酮钠，头孢他啶，头孢唑肟等。第四代头孢菌素抗生素具有较高的稳定性和杀菌作用。头孢菌素（头孢菌素除外）通常不用于由肠球菌，分枝杆菌（结核，麻风），霉菌，病毒和耐甲氧西林的金葡萄（MRSA）引起的感染。3.2根据体内分布特点选择适当药物药物的体内分布对其疗效的发挥起重要作用。第一代头孢菌素透过血脑屏障的能力不强，一般不用于中枢感染。第二代的头孢呋辛和第三代头孢菌素透过血脑屏障强，可用于中枢感染。多数第三代头孢菌素在胆汁中有较高浓度（如头孢哌酮和头孢曲松），有利于胆道感染的治疗。头孢菌素类主要经肾排泄，在尿液中的浓度较高，治疗尿路感染时低剂量即可。医师应充分发挥各种抗生素最突出的药理特点，二次用药特点不应单独用于临床。作为第三代头孢菌素类、氨基糖苷类、氟喹诺酮类药物，抗菌谱广，对革兰氏阳性菌虽然也有效果，但不如第一代头孢菌素和青霉素类，因此它不宜单独用于革兰氏阳性细菌感染。老年人、儿童、孕妇、肾功能和肝功能不全、免疫缺陷等特殊情况，必须考虑使用抗生素。抗生素在新生儿体内的生理代谢和药代动力学变化很大，抗生素的用量和疗程应按年龄调整。第4章给药方案的选择头孢菌素抗生素是速效杀菌剂，滴注时应迅速滴下，以使其在短时间内形成更高的浓度，对其抗菌作用的发挥更有利。静脉输注，将单剂药物在50至100ml的溶剂中溶解0.5至1小时，这样一者可以在更短的时间内达到更高的血药浓度，而另一种可以减少药物的分解，避免产生致敏物质。给药途径取决于感染的严重程度。轻度疾病可口服，选择吸收度高、生物利用度高的品种。一般空腹服用，饭后服用酯化剂。注射时应给予较重的感染。小儿静脉注射吸收不规则，容易引起局部疼痛和瘢痕挛缩，应避免。一般静脉给药不易静脉注射，且静脉滴注较多。如果出现严重的不良反应，如过敏性休克，立即终止治疗。鞘内注射仅限于各种血脑屏障疾病，如脑膜炎和中枢神经系统感染。厚壁脓腔，脓厚，可切开引流，局部用药。目前，头孢菌素通常每天给药一次。例如，在一项针对头孢曲松和每日三次氨苄青霉素治疗化脓性脑膜炎的对比研究中，对脑脊液（CSF）杀菌力的分析以及恢复正常CSF压力的分析显示出更好的效果。头孢克肟每天口服一次，氨苄西林每天口服三次上、下呼吸道感染的对比研究证明，治疗结果相似。第5章联合用药方案的选择5.1繁殖期杀真菌剂与固定杀真菌剂结合可增加抗菌作用组合是有限的慢性感染、严重感染、耐药性的未知病原菌混合感染，通过减少剂量或联合用药的药物毒性，在低浓度时结合易渗入组织的品种感染部位。盲目联合治疗往往不能提高疗效，但可增加耐药菌株的副作用和机会。有效联合用药主要是体外联合药敏试验。杀菌剂的组合（例如，β－内酰胺类）与静止杀菌剂（如氨基糖苷类、多粘菌素）繁殖期常导致协同效应。例如，头孢菌素和氨基糖苷类抗生素的联合使用可产生协同作用或累加作用。生殖杀菌剂与快速抑菌剂结合会削弱抗菌作用，例如，头孢菌素与红霉素、白霉素、氯霉素等的结合通常会导致抗菌作用减弱。使用杀菌剂后，请使用抑菌剂。结合使用相同类型的抗生素，虽然增加了抗菌作用，但也增加了毒性，应予以禁止。头孢菌素和β－内酰胺酶抑制剂合用，使抗菌作用增强，发挥协同作用。目前临床上应用的有头孢哌酮/舒巴坦、头孢曲松/舒巴坦。5.2时间差冲击疗法时间差冲击疗法可用于某些特殊耐药菌的难治性感染。如在治疗绿脓杆菌严重且难治的感染可先静脉滴注磷霉素，1h后再用头孢哌酮/舒巴坦。在治疗金葡菌（MRSA）严重感染时，可先用阿米卡星（或万古霉素），然后再用头孢哌酮/舒巴坦。第6章头孢类药物不良反应的预防措施首先，临床医生应精通头孢菌素的适应症和禁忌症。考虑患者的实际情况，选择合理的药物并严格控制药物剂量。作为医务人员应该不断提升自身专业能力，加强学习药理基础知识，对于青霉素类药物也应谨慎使用，预防误用或者混用。为保证临床应用药物配伍合理，医务人员应该学习头孢类药物的正确配伍组成，掌握禁用及混用药物。例如阿司匹林及肝素等禁止和头孢类药物配伍混用，否则将会抑制患者的凝血功能，严重情况下造成患者休克或者死亡。在头孢类药物应用过程中应该预设到各种不良反应情况的发生，以此明确预防的关键内容。总结患者的年龄、个人体质、过敏史、饮食习惯及不良嗜好对不良反应发生的影响，做好相应的监测工作，根据药物分类给予患者适当的药物剂量和药物途径，防止抗生素大量使用现象。对于体质容易过敏、年龄过大和肾功能不全等高危群体患者，谨慎使用头孢类药物。此外，在用药前，详细向患者介绍服药注意事项，保证患者按照医嘱用药，及时观察和询问不适应感，注意在治疗期间，严密注视患者的各项生命体征变。结论合理使用抗生素已经吸引了越来越多的医疗行政部门，各单位也对抗生素的应用制定了相关的法规，但对于每个医师用药参考没有明确的参考标准，所以医疗管理部门应定期对每个医生的抗生素与评价反馈，从药物到最终的药效学评价，使医生能够容易理解和接受。通过定期反馈，可以了解抗生素的应用情况，找出其中的薄弱环节，合理用药可以作为每一位医师对项目的评价之一，予以明显的惩罚，如有利于提高医疗质量。正确使用抗生素是抗生素主要疗效的必要条件。此外，还应考虑患者自身的一些情况，如经济状况、病情的恢复、合理用药的选择等。对于敏感、抗菌、有效、不良反应、渗透性好的患者，医师应警惕。抗生素从研发到使用，每一道工序都是非常复杂和精密的，医师要合理使用这些药物作为具体的工作，并通过提高它的应用水平，以保持人类的生存和抵抗病原体感染的权利。头孢菌素常见的不良反应在临床上表现为多种影响因素。临床医生在使用头孢菌素时需要充分了解其适应症和禁忌症，考虑患者的身体状况并减少不良反应的发生，保证临床用药的安全性。参考文献[1]刘伟.头孢菌素类药物的不良反应及临床使用要点分析[J].中国实用医药，2020,15(04):151-153.[2]陈传鸿.口腔门诊患者使用抗菌药物的调查与结果分析[J].首都食品与医药，2020,27(02):77.[3]袁文晶.头孢菌素类药物联合其他药物使用所致的不良反应观察[J].世界最新医学信息文摘，2019,19(A2):179.[4]梁科.头孢类药物的发展历程及临床进展[J].中国实用内科杂志，2019,39(12):1113-1118.[5]王俊杰.头孢菌素类抗生素的不良反应与预防研究[J].中国医药指南，2019,17(34):9-10.[6]彭建博，