拟雌激素杀虫剂对人体内分泌的影响研究,预防医学论文

拟雌激素杀虫剂对人体内分泌的影响研究,预防医学论文拟除虫菊酯是一类仿生合成的杀虫剂，自1949年美国Schechter合成出丙烯菊酯后，国内外已开发出数十种菊酯类杀虫剂，由于其易分解、低残留、对哺乳动物低毒性等特点，已被广泛应用于农业杀虫和卫生杀虫领域。当前国内登记的菊酯类产品近80个，常用品种包括氯氰菊酯〔cypermethrin,CYP〕、高效氯氟氰菊酯〔lambadacyhalothrin,-CYH〕、溴氰菊酯〔deltamethrin,DEL〕、联苯菊酯〔bifenthrin,BIF〕、氰戊菊酯〔fenvalerate,FEN〕、苄氯菊酯〔permethrin,PER〕及醚菊酯等[1].当前随着拟除虫菊酯类杀虫剂使用量的增加和使用时间的延长，发现其在农产品及家居环境中普遍残留，且对内分泌代谢功能有一系列影响，被以为是重要的环境内分泌干扰物〔environmentalendocrinedisruptors,EEDs〕之一。本文将当前常用拟除虫菊酯类杀虫剂对生殖内分泌、甲状腺功能和糖脂代谢等内分泌干扰作用的研究进展作一综述。1拟雌激素作用对人生殖内分泌的影响讲当前以为拟除虫菊酯类杀虫剂干扰生殖内分泌功能的作用机制可能是通过拟雌激素和〔或〕抗雄激素作用、干扰中枢神经系统〔centralnervoussystem,CNS〕功能以及性激素在体内的代谢等途径实现的[2-6].体外研究发现FEN、DEL、CYP、PER均可引起人乳腺癌MCF-7〔michigancancerfoundation-7〕细胞不同程度的增殖，并与雌二醇〔E2〕竞争性结合雌激素受体〔ER〕，结合能力依次为FENCYPPER华而不实CYP、PER、DEL所引起的细胞增殖效应能被雌激素拮抗药完全阻断，提示这些拟除虫菊酯类杀虫剂具有拟雌激素作用，而且其作用可能与激活ER有关，但FEN诱导的MCF-7细胞增殖效应不能被雌激素拮抗药完全阻断，提示FEN诱导的细胞增殖不完全由ER激活所引起，可能存在其他作用机制[7-9].动物实验也证实拟除虫菊酯类杀虫剂对啮齿类动物具有拟雌激素作用，韩国学者研究发现给予雌性大鼠皮下PER注射3d可使子宫湿重增加，皮下注射E2具有类似的作用，且PER介导的子宫质量的增加可被抗雌激素制剂抑制；而给予雄性小鼠口服PER6周后其血清睾酮〔T〕水平明显下降，黄体生成素〔LH〕明显升高，精子活力明显下降，并且均表现出明显的剂量依靠性[10].在Hershberger试验中将6周龄去势雄性大鼠随机分为受试农药低、中、高剂量组，以及溶剂对照组、睾酮缺乏组、阳性对照组，在最后一次染毒24h后股动脉放血处死大鼠，发现氟氯氰菊酯〔Cyfluthrin,CYF〕、-CYP、BIF、PER可导致精囊腺、前列腺等雄激素依靠的性腺附属组织质量明显减少，提示这些拟除虫菊酯类杀虫剂均能抗雄激素活性，并对雄性啮齿类动物的生殖发育产生不良影响[11-13].除此之外，拟除虫菊酯类杀虫剂可作用于CNS,对哺乳动物的下丘脑-垂体-性腺轴的功能产生干扰作用。研究发现CYP可诱导小鼠垂体瘤细胞系LT2细胞中促卵泡激素〔FSH〕、LH和绒毛膜促性腺激素肽〔Cg〕mRNA表示出上调，使细胞和细胞培养液中FSH和LH蛋白含量明显升高，并随着暴露浓度的增加而增加。进一步研究发现CYP可激活L型Ca2+通道和抑制内质网Ca2+-ATP酶活性，使胞质内Ca2+浓度上升，进而诱导转录因子Egr-1、c-Fos、c-Jun表示出，使FSH、LH和Cg的基因表示出上调，诱导细胞分泌FSH和LH.动物研究也证实了CYP及其他拟除虫菊酯能够引起雄性小鼠或大鼠体内FSH、LH水平上升，FEN也使雄性大鼠血清LH、FSH水平随染毒剂量的增加而升高[14-15].拟除虫菊酯类杀虫剂还可通过影响CNS甾体激素合成关键酶及激素受体表示出产生生殖内分泌干扰效应，对接触FEN的青春期小鼠的研究表示清楚，接触各剂量FEN的组别均可抑制青春期小鼠大脑海马甾体激素合成关键酶，上调小鼠大脑皮层雄激素体〔AR〕和ER蛋白表示出，干扰小鼠大脑T和E2合成[16-17].国外学者[5]研究发现，分别给予雄性大鼠皮下注射不同剂量DEL或PER各30、45、60d,高浓度时可使大鼠血清FSH、LH、T水平明显下降，血浆T水平明显降低，氧化应激指标血浆MDA在30d、45d和60d组明显升高，表示清楚皮下注射DEL或PER可使大鼠精子生成停滞、性激素紊乱和MDA水平异常，其作用与剂量、接触时间和脂质过氧化有关，而脂质过氧化可能也是其介导的性腺毒作用的分子机制之一。人类流行病学调查也发现男性生殖功能障碍与拟除虫菊酯代谢产物升高有关。美国对161例18~54岁男性的研究发现，研究对象尿中拟除虫菊酯类杀虫剂代谢产物3-苯氧基苯甲酸〔3-PBA〕、顺式和反式-3-〔2,2-二氯乙烯基〕-2,2-二甲基环丙烷羧酸〔CDCCA和TDCCA〕水平与血清FSH、LH水平呈正相关，与T、游离睾酮〔FT〕、抑制素B水平呈负相关，可出现精液质量降低、精子活动参数改变和精子DNA损伤均与尿中拟除虫菊酯类杀虫剂三种代谢产物的升高有关[18-19],提示接触拟除虫菊酯类杀虫剂导致的FSH、抑制素B水平的增高是男性精子质量下降进而导致不育的原因之一。国内对199例非职业接触拟除虫菊酯男性的一项研究也发现经肌酐校正的尿中3-PBA水平与LH呈明显正相关，与雌激素〔E〕呈明显负相关，但与FSH无明显相关性[20].固然当前多数研究支持拟除虫菊酯类杀虫剂具有拟雌激素和〔或〕抗雄激素作用，但也有个别试验不支持此观点。日本的一项研究表示清楚，分别让去势雄性大鼠口服不同剂量高氰戊菊酯、FEN或PER5d,均未发现拟雌激素或抗雄激素活性。让雌性大鼠口服高氰戊菊酯、FEN或PER也未发现子宫质量的增加[21].2对甲状腺功能的抑制作用尚局限于动物实验研究甲状腺是人体最大的内分泌腺体，其分泌的甲状腺激素在维持和调控人体新陈代谢、促进生长发育等多个方面具有重要作用。近年研究表示清楚，EEDs能够导致甲状腺形态和功能改变，与多种甲状腺疾病的发生有关[22-25].但当前拟除虫菊酯类杀虫剂对甲状腺功能影响的研究主要局限于动物实验。当前发现拟除虫菊酯类杀虫剂可抑制啮齿类动物甲状腺功能，一项研究中给予大鼠BIF或-Cyh口服21d,均使大鼠血清T3、T4水平降低，TSH水平升高；口服-Cyh可使大鼠出现T3/T4比值的降低现象，提示拟除虫菊酯类杀虫剂可能通过直接作用于甲状腺使T3、T4分泌减少，并使TSH反应性升高[26].另一项研究也发现大鼠口服PER15d能够降低血清T4浓度，同时具有生理活性的T3浓度亦在高剂量染毒组大鼠中明显下降，而在低剂量组反而有升高趋势，这可能是由于血清T4全部由甲状腺分泌，T3的生成途径则有甲状腺直接分泌及由T4经脱碘酶脱碘转化两种，因而T3的相对稳定可能是PER作用于脱碘酶或机体的自我保卫机制使T4脱碘转化加强，维持机体T3水平的动态平衡。但也有研究发现喂食雄性大鼠FEN15d〔120mg/kg〕可使血清T3、T4水平下降，同时肝脏5-脱碘酶活性降低和脂质过氧化活性增加，提示FEN可抑制甲状腺功能，并通过抑制肝脏5-脱碘酶活性使T4向T3转化减少[27],进一步干扰甲状腺功能。此研究也表示清楚拟除虫菊酯对甲状腺功能的干扰作用可能与脂质过氧化加强、机体氧化应激反响有关。在DEL连续口服染毒15d后，低剂量组大鼠血清T3、FT3、FT4没有遭到明显影响，高剂量组的血清T4水平降低，存在剂量依靠性〔r=0.814,P0.01〕，但大鼠血清TSH浓度并未因T4水平的下降而改变，甚至在高剂量组仍保持在较低水平，提示DEL对垂体-甲状腺轴的影响机制可能与BIF、-Cyh不同，与抑制TSH分泌有关[28].实验还发现PER和DEL可明显抑制大鼠大脑皮层和海马中的甲状腺激素〔TH〕水平，并与血清TH水平的降低趋于一致。对脑组织亚细胞成分中TH的检测表示清楚，PER主要作用于大鼠脑组织细胞核和突触体，而DEL主要作用于线粒体和突触体而发挥作用，因而不同种类拟除虫菊酯类杀虫剂虽均可通过作用于中枢神经系统影响甲状腺功能，但作用位点可能有所不同。多数拟除虫菊酯类杀虫剂如PER、DEL等对甲状腺功能表现为抑制作用，但也有不同的情况，在FEN对缺碘或〔和〕缺硒大鼠影响的研究中发现，接触FEN使缺碘组、缺碘缺硒组大鼠的血清TT4、TT3及TSH水平均明显升高，对存在甲状腺功能异常或敏感个体的影响尤为明显[29].3氧化应激损伤可能干扰人体糖脂代谢当前以为氧化应激反响是糖脂代谢异常的发生机制之一，而研究发现拟除虫菊酯类杀虫剂可以导致机体发生氧化应激反响，并可能通过此作用干扰机体糖脂代谢的动态平衡[30-35],氧化应激指标可作为潜在的接触拟除虫菊酯类杀虫剂所致毒性的生物标志物。体外和体内试验均表示清楚拟除虫菊酯类杀虫剂可刺激机体自由基的产生，诱导脂质过氧化和干扰机体总抗氧化能力[36-37].DEL、CYP连续1个月经口灌胃染毒，可引起雄性昆明种小鼠睾丸组织中氧化和抗氧化指标的改变，导致GSH-Px活力降低、MDA含量升高、总抗氧化能力〔T-AOC〕降低、羟自由基〔HO〕水平升高[38].有机磷和拟除虫菊酯类混合的杀虫剂可使大鼠脑组织出现明显的氧化应激损伤，表现为超氧化物歧化酶〔SOD〕、过氧化氢酶〔CAT〕、谷胱甘肽S转移酶〔GST〕和乙酰胆碱酯酶活性降低，提示拟除虫菊酯类杀虫剂可能造成机体的氧化应激损伤，而且这些反响具有剂量-效应关系和时间-效应关系[39].另一项有关有机磷和拟除虫菊酯类杀虫剂对大鼠脂代谢影响的研究发现，在口服DEL和二嗪磷第7天和第14天分别检测血丙二醛〔MDA〕、谷胱甘肽复原酶〔GSH-Px〕、GST、SOD、总胆固醇、甘油三酯水平，发现两者均可导致脂代谢紊乱和非特异性酯酶的改变，提示DEL具有干扰脂代谢的作用，并且扰乱机体氧化和抗氧化的平衡，引起氧化应激反响[40-41].国内对两个农药厂3080例接触拟除虫菊酯类农药的工人的研究发现，出现糖调节异常的比率在对照组为21.3%,在接触组为29.3%,两者差异有统计学意义，提示在拟除虫菊酯类农药的接触人群中发生糖调节异常的情况更为普遍。因而当下对拟除虫菊酯类农药的负面健康影响除急性毒性作用、