贝伐单抗治疗脑胶质瘤的临床应用进展

贝伐单抗治疗脑胶质瘤的临床应用进展刘秋华(综述);胡锡琮(审校)【期刊名称】《实用癌症杂志》【年(卷),期】2014(000)008【总页数】3页(P1035-1036,1040)【关键词】贝伐单抗;脑胶质瘤【作者】刘秋华(综述);胡锡琮(审校)【作者单位】530011广西中医药大学附属瑞康医院射波刀中心;530011广西中医药大学附属瑞康医院射波刀中心【正文语种】中文【中图分类】R739.4原发性颅脑肿瘤中40%～50%为脑胶质瘤。而胶质母细胞(glioblastoma,GBM)患者只有9.8%的生存时间能超过5年[1]。影响脑胶质瘤生存的重要因素是肿瘤的复发与转移。而肿瘤的复发和转移原因之一就是肿瘤血管生成 (angiogenesis)[2]，抗血管生成治疗近年来成为实体肿瘤治疗方案中的重要组成部分，其抗肿瘤血管生成治疗的代表药物是贝伐单抗(bevazicumab，BEV)[3]。BEV是由罗氏公司研发120042(FDA)20093FDAGBM[4BEV质瘤中的临床应用作一综述。贝伐单抗的概述贝伐单抗的作用机制2～3mm3；一旦肿瘤播散和转移[5]3030(epidermalgrowthfactor，EGF)、促血小板生长因子(platelet-derivedgrowthfactor，PDGF)、胰岛素样生长因子(insulin-likegrowthfactor，IGF)、血管内皮生长因子(vascularendothelialgrowthfactor，VEGF)等[6]VEGF肿瘤组织提供营养物质，同时为肿瘤的播散、转移提供条件，拮抗VEGF的表达就成为控制肿瘤血管生成的一个途径。BEV商品名为安维汀(Avastin)，是1种基因重组的人源化鼠抗单克隆抗体IgG1，包含了93%的人类片段和7%的鼠源结构，其人源化部分可以延长BEV半衰期，降低其免疫原性能。BEV可特异性结合人类血管VEGF，并防止其与血管内皮细胞表面的受体(Flt-1和KDR)结合，抑制内皮生长因子生物学活性，从而抑制肿瘤血管内皮细胞的有丝分裂，减少肿瘤血管生成，从而阻断肿瘤生长所需营养和氧气，限制了肿瘤的生长，降低肿瘤血管通透性、减轻肿瘤相关性水肿和肿瘤占位效应，发挥抗肿瘤作用[7-8]。BEV药代动力学研究显示：BEV最大血药浓度随着剂量递增而增加；BEV的血清清除与患者的体重、性别和肿瘤负荷的不同而有所不同，但没有证据证明，在应用BEV时，相对于女性和肿瘤负荷小的患者，男性或肿瘤负荷大的患者的疗效差；21d11～50d100≥0.3mg/kgVEGF；而当剂量≥1mg/kg10mg/ml14dBEV0.1～10mg/kgBEV给药方式BEV5～10mg/kg21BEV90min1260min60min30min贝伐单抗在临床应用中的概况BEV2013年美国放射治疗肿瘤学组(RTOG)一项双盲、安慰剂对照的Ⅲ期研究(RTOG0825)[9]显示：在GBM“标准治疗”,即一线放疗+替莫唑胺(temozolomide，TMZ)化疗的基础上加用BEV，能够延长GBM患者的无进展生存时间(progressionfreesurvival，PFS)，但不能延长总生存期(overallsurvival，OS)。RTOG0825这项研究中，637Karnofsky≥70、有肿GBM+TMZ+安慰剂组、放疗+TMZ+BEV组；安慰剂组与BEV组相比较，中位总生存期差异无统计学意义(16.1个月vs15.7个月，P>0.05)，中位无进展生存期差异无统计学意义(10.7个月vs7.3个月，P=0.0007)，但由于采取了分解总生存期与无进展生存期统计学显著性标准这样一种不寻常的试验设计，因此并未达到统计学差异)。此外，随着时间延长，BEV组患者表现出明显更差的神经认知和总体症状评分：BEV组患者在临床试验认知功能评分(P=0.038)、症状对日常活动的总体干扰(P<0.001)及认知功能生活质量(P<0.009)等方面均明显更差。2013荷兰BELOB临床Ⅱ期研究[10]显示：140例初治高级别脑胶质瘤(Ⅲ/Ⅳ级)，以洛莫司汀(CCNU)为标准比较，随机分成3组：BEV单药组、CCNU单药组、BEV+CCNU联合用药组。采用神经肿瘤疗效评价标准(respnseassessmentinneuro-oncologyworkinggroup，RANO)判断疗效。结果：中位随访9个月，BEV单药组、CCNU单药组、BEV+CCNU联合用药组OS分别为：38%，43%，59%；BEV单药组、CCNU单药组、BEV+CCNU联合用药组的PFS-6m(6个月PFS)分别为：16%，13%和41%。研究结论认为：BEV+CCNU联合用药组对初治高级别脑胶质瘤表现出较好的活性，毒性可以耐受。王家祺等[1120115-2012754GBM227TMZBEVTMZ6(37%vs26%，P=0.047)，联合用药组疾病控制率(DCR)优于单药组(77.8vs63.0%，P=0.0112(30.8%vs16.7%，P=0.01)，联合用药组疾病控制率(DCR)优于单药组(65.4%vs37.5%，P<0.0001)。2BEVTMZGBMTMZ，而不良反应相仿。RTOG0825BEV(bloodbrainbarrier，BBB)的存在，BEVVEGF最佳靶点；或者脑胶质瘤因血管生成拟态(vasculogenicmimicry，VM)导致BEV无效等。其内在机理尚有待进一步的深入研究了解。BEV2013年澳大利亚CABARETⅡ期临床试验[12]报告：122例复发性GBM患者，随机分成2组：BEV+卡铂组、BEV单药组，2组中位生存期分别为：6.9个月和6.4个月；PFS-6m分别为：26%、24%。结果显示：BEV+卡铂未能增加复发性GBM患者生存获益。李刚等[1312Ⅲ/ⅣBEVTMZ5mg/kg21TMZDNA(methylguanine-DNAmethyltransferase，MGMT)的免疫组化检测结果而定：MGMTTMZ(200mg·m-2·d-1，d1～5，4MGMTMGMTTMZTMZ(75mg·m-2·d-1，d1～21，4周方案)。12例患者共接受63次贝伐单抗治疗，中位4次(3～10次)。12例中完全缓解(completeremission，CR)2例(16.7%)，部分缓解(partialremission，PR)2例(16.7%)，微效(minimalremission，MR)8例(66.7%)，疾病控制率(CR+PR+MR)为100.0%。中位PFS为4.3个月(95%CI：2.4～7.3)，6个月的PFS率为40.6%。最严重不良反应是Ⅲ度粒细胞减少症与白细胞减少症，各1例次(1.6%)。最常见的轻至中度不良反应包括Ⅱ度的腹泻8例次(12.7%)、Ⅱ度疲乏5例次(7.9%)、高血压2例次(3.2%)。结论为BEV联合TMZ治疗复发Ⅲ/Ⅳ级脑胶质瘤患者是安全、有效的。赵佳鑫等[1418Ⅲ/ⅣBEVTMZ150～200mg·m-2·d-1，口服，d1～5，28d15mg/kg1411854234～1218PR6(33.3%)，SD9(50.0%)，PD3(16.7%)。6无进展生存率和总生存率分别为66.7%和77.8%。主要不良反应包括骨髓抑制和胃肠道反应，均为1～2级。结论认为贝伐单抗联合替莫唑胺治疗复发性脑胶质瘤近期疗效较好，不良反应可耐受。综上所述，BEV联合其它有效的化疗药物，治疗复发性脑胶质瘤是安全有效的，但BEV联合化疗未必能延长患者的OS。耐药性研究在临床实践中观察到，BEV用药一段时间后停药，肿瘤会出现“反弹性生长”(rebound或regrowth)，产生耐药。研究发现使用抗血管生成药物7天后动物移植瘤中的微血管密度(micro-vasculardensity)明显降低，但停药7天后几乎恢复原状。针对这个问题，李凯建议[15]：用BEV类似药物时，采取长期、有效的“节拍式治疗”(指长周期、小剂量、高频率、持续性的用药方式)可能适度地抑制血管生成，令活跃生长的肿瘤休眠而避免反弹。药物毒性及不良反应张莉[16]检索“中国期刊全文数据库”2004-201120BEV357患：包括高血压32例，心肌酶升高8例，鼻出血5例，心动过缓3例，脑出血2例；也有泌尿系统及消化系统不良反应：如蛋白尿7例，肠梗阻3例，口腔黏膜2531BEVBEV加等多因素所致。总之，BEV在血管内皮生长因子(VEGFVEGFBEVBEV液系统毒性，是可以在临床应用的。相信随着研究的进一步深入，BEV将会是TMZ治疗脑胶质瘤后重要的应用药物之一。参考文献StuppR,MasonWP,vandenBentMJ,etal.Radiotherapyplusconcomitantandadjuvanttemozolomideforglioblastoma〔〕.NEnglJMed,2005,352(10):987-996.SathornsumeteeS,RichJN.Antiangiogenictherapyinmalignantglioma:promiseandchallenge〔J〕.CurrPharmDes,2007,3(35):3545-3558.SweetJA,FeinbergML,ShermanJH.Theroleofavastininthemanagementofrecurrentglioblastoma〔J〕.NeurosurgClinNAm,2012,23(2):331-341.CohenMH,ShenYL,KeeganP,etal.FDAdrugapprovalsummary:bevacizumab(Avastin)astreatmentofrecurrentglioblastomamultiforme〔J〕.Oncologist,2009,14(11):1131-1138.DudekA,GuptaK,RamakrishnanS,etal.Tumorangiogenesis〔J〕.JOncol,2010,10(10):1155-1156.RahmanR,SmithS,RahmanC,etal.Antiangiogenictherapyandmechanismsoftumorresistanceinmalignantglioma〔J〕.JOncol,2010,2010:251231.WangY,FeiD,VanderlaanM,etal.Biologicalactivityofbevacizumab，ahumanizedanti-VEGFantibodyinvitro〔J〕.Angiogenesis,2004,7(4):335-345.IgnoffoRJ.Overviewofbevacizumab:anewcancertherapeuticstrategytargetingvascularendothelialgrowthfactor〔J〕.AmJHealthSystPharm,2004,61(21Suppl5)：S21-S26.FathpourP,ObadN,EspedalH,etal.Bevacizumabtreatmentforhumanglioblastoma.Canitinducecognitiveimpairment〔J〕.NeuroOncol,2014,16(5):754-756.SoffiettiR,TrevisanE,RudaR.Whathavewelearnedfromtrialsonantiangiogenicagentsinglioblastoma〔J〕.ExpertRevNeurother,2014,14(1):1-3.分析〔J〕.肿瘤药学,2013,3(4):274-277.AveryRA,Hw