爱爱医资源-免疫应答的特点及机制

第13章

特异性免疫应答的特点及其机制2023/2/11特异性获得性排他性多样性记忆性转移性耐受性特异性免疫应答的特点2023/2/12免疫应答的特异性2023/2/13表现分子基础TCR和BCR（Ig）的多样性2023/2/14高变区铰链区骨架区VC2023/2/15Ig胚系基因结构502023/2/16Ig基因的表达2023/2/17重组信号序列和环出2023/2/18Ig类别转换2023/2/19膜型和分泌型的表达2023/2/110BCR和TCR的功能性基因片段数2023/2/111BCR、TCR多样性的机制1、编码基因的多样性2、组合多样性3、连接多样性4、体细胞高频突变2023/2/112免疫耐受2023/2/113

免疫无应答——在某些情况下，机体接受某种抗原刺激后不产生免疫应答，这种状态称之，也称为负免疫应答。2023/2/114免疫原免疫原免疫反应

+++4-6周7-14天免疫正应答耐受原免疫原4-6周7-14天免疫负应答2023/2/115可分为非特异性和特异性两类：1、非特异性免疫无应答（免疫抑制）：机体对任何抗原刺激均不应答或反应减弱。原因：⑴遗传所致免疫系统缺陷或免疫功能障碍⑵后天应用免疫抑制剂2023/2/1162、免疫耐受（immunetolerance）（特异性免疫无应答）：指机体免疫系统接触某种抗原后引起的特异性免疫无应答状态。机体只是对该种抗原产生免疫耐受，而对其它抗原的刺激具有正常的免疫应答能力。引起免疫耐受的抗原称为耐受原。2023/2/117一、耐受现象及特性

㈠天然免疫耐受

天然免疫耐受出生即存在，最常见于机体对自身组织成分的不应答状态，即自身耐受。一般可维持终生。在胚胎期接触同种异型抗原所致免疫耐受现象。2023/2/118图异卵双生小牛Owen于1945年发现异卵双胎小牛胎盘血管互相融合，出生后体内均存在两种不同血型的红细胞，即形成红细胞嵌合体，并互不排斥。2023/2/119㈡人工诱导的免疫耐受可通过人工给予非己抗原诱导而形成。Medawar等的实验证实当体内的免疫细胞处于发育阶段，人工可诱导其对“非己”抗原产生耐受，即在新生期及成年期也可能诱导耐受的形成。2023/2/120图特异性免疫耐受的形成2023/2/121天然BSA耐受可溶性BSADresser证明成年鼠也可诱导免疫耐受胚胎鼠成年鼠耐受2023/2/1221、耐受是抗原特异性的2、未成熟的淋巴细胞容易诱导耐受3、耐受性的维持需要耐受原的持续存在4、成熟的淋巴细胞在一定条件下也可诱导耐受㈢免疫耐受的一般特点2023/2/123二、诱导免疫耐受的条件

㈠抗原因素1、抗原类型耐受原：小分子、可溶性、单体、表位密度高免疫原：大分子、颗粒性、聚合体2023/2/124Ab离心单体Ab抗原类型：单体蛋白易诱导耐受天然BSA2023/2/1252、抗原剂量TI抗原：高剂量→B细胞耐受TD抗原：低剂量→不足以激活T、B细胞（低带耐受）高剂量→诱导TS细胞活化（高带耐受）2023/2/126图抗原剂量与免疫耐受2023/2/127低带耐受高带耐受参与细胞TT、B产生速度快慢持续时间长短抗原种类TD抗原TD、TI抗原低带与高带耐受的主要特征2023/2/1283、抗原注射途径：静脉注射/口服>腹腔注射>皮下/肌肉注射4、抗原持续时间：抗原性质：有生命、无生命抗原（是否容易降解）多次反复注射耐受原2023/2/129口服抗原易致局部粘膜免疫，但导致全身耐受2023/2/130㈡机体因素1、种系（遗传）免疫耐受的诱导和维持可因动物种属和品系的不同而异。大鼠、小鼠＞兔、有蹄类、灵长类2023/2/1312、免疫系统状态

免疫系统的成熟度（年龄）胚胎期＞新生期＞成年期免疫系统的抑制状态有利于诱导免疫耐受。2023/2/132

中枢耐受——指在胚胎期及出生后T与B细胞发育的过程中，遇自身抗原所形成的耐受。外周耐受——指成熟的T及B细胞在外周淋巴器官遇到内源性或外源性抗原，产生的免疫不应答状态。三、免疫耐受的形成机制2023/2/133㈠中枢耐受1、Burnet的克隆清除学说（clonaldeletiontheory）胚胎期免疫系统接触特定抗原后，针对该抗原的特异性细胞克隆即被清除或被“禁闭”，机体将该抗原视为自身成份，出生后将不对此抗原产生应答。2023/2/134图克隆清除学说示意图2023/2/135可分为三个阶段：①TCR基因重排②阳性选择③阴性选择2、机制⑴T细胞的发育2023/2/136T细胞受体基因重排始祖T细胞为CD4－、CD8－双阴性细胞，表型为TCR－、CD2－、CD3－、CD4－、CD8－；在胸腺皮质区微环境作用下，细胞表达TCR、CD2、CD3分子，称为前T细胞；并进一步发育为CD4、CD8双阳性细胞，表型为TCR＋、CD2＋、CD3＋、CD4＋、CD8＋，称为双阳性未成熟T细胞。2023/2/137阳性选择当双阳性未成熟T细胞与胸腺皮质上皮细胞表面的MHC-Ⅰ类或Ⅱ类分子发生有效的结合时，该细胞就被选择而能继续发育，成为具有TCRCD4＋或TCRCD8＋的单阳性细胞（SP）；否则即发生程序性细胞死亡。通过阳性选择使SP细胞获得识别抗原肽-MHC-Ⅱ类或Ⅰ类分子复合物的能力。这也是T细胞识别抗原时受MHC限制的原因。2023/2/138阴性选择在胚胎发育过程中，机体自身抗原成分与树突状细胞表面MHC-Ⅰ类或Ⅱ类分子结合形成复合物。若经过阳性选择的SP细胞能通过TCR特异性识别树突状细胞表面的自身抗原肽-MHC-Ⅱ类或Ⅰ类分子的复合物，则该细胞停止发育。只有那些不能与树突状细胞表面自身抗原肽-MHC-Ⅱ类或Ⅰ类分子复合物结合的SP细胞，才能离开胸腺继续发育为具有识别非己抗原能力的成熟T细胞。2023/2/139图T细胞在胸腺中的阳性选择和阴性选择示意图2023/2/140

成熟T细胞的特点：①一个T细胞只有一种TCR，能特异性识别相应抗原肽；②通过阳性选择，在识别抗原时受MHC限制；③通过阴性选择，对自身抗原耐受。2023/2/141⑵B细胞在骨髓的阴性选择①受体编辑接触膜型自身抗原→轻链基因重排→BCR结构改变②克隆失能接触可溶性自身抗原→产生抑制信号→抑制mIgM表达2023/2/142T、B细胞的阴性选择使正常机体得以建立针对自身抗原的中枢免疫耐受。

若阴性选择发生障碍，可致自身免疫病。3、意义2023/2/143㈡外周耐受胸腺及骨髓基质细胞并不表达某些外周器官的组织特异性抗原或低亲和力的自身反应性淋巴细胞→针对自身组织特异性抗原的T/B细胞克隆未被消除（输至外周）。2023/2/1441、克隆忽略（clonalignorance）指自身反应T、B细胞未能察觉自身抗原。原因：缺乏第一活化信号⑴自身抗原浓度过低或免疫原性太弱；⑵不能被自身APC加工、提呈；⑶位于免疫隔离部位（脑、眼前房、睾丸、胸腺等）。2023/2/1452、克隆失能（clonalanergy）T细胞：缺乏第二活化信号⑴表达自身抗原的组织细胞无或低表达共刺激分子；⑵T细胞表面表达抑制性受体（CTLA-4）。

B细胞：可溶性抗原占据mIgM＞5%→mIgM表达下调→B细胞失能2023/2/1462023/2/147图CTLA-4对T细胞活化的反馈性调节激活抑制ITAMITIMB7CD28TCRCD324hB7CTLA-4TCRCD32023/2/1483、耐受分离（splittolerance）

指由于T、B细胞诱导耐受的阈值不同，当针对特定自身抗原的T细胞产生耐受时，B细胞仍存在，但后者因缺乏前者的辅助而不会被激活。2023/2/149*现象：在转基因小鼠模型中发现，外周成熟T细胞接触自身抗原后，能通过凋亡机制导致自身反应性细胞的清除。*机制：Fas/FasL途径介导的活化诱导的细胞死亡（AICD）是维持外周T细胞耐受的主要机制。4、克隆清除2023/2/150图活化诱导的细胞死亡2023/2/151图Fas-FasL诱导的凋亡2023/2/1525、机体抑制性调节机制⑴抑制性调节因子：TGF-β、IL-10⑵发挥抑制作用的调节细胞：Th3、CD4+CD25+Tr⑶免疫偏离2023/2/153⑷独特型-抗独特型网络免疫细胞表面的抗原受体具有独特型表位，可在自体内诱导产生相应的抗体，称为抗独特型抗体（Ab2）。抗独特型抗体作为一种负反馈因素，对Ab1的分泌起抑制作用。然后，大量抗抗体的产生，又可以诱发出抗抗抗体（Ab3），如此反复，构成网络。2023/2/154T、B细胞产生免疫耐受的不同特点耐受形成较易较难耐受诱导期较短（1-2天）较长（约70天）耐受维持时间较长（~150天）较短（~50天）诱导抗原种类TD抗原TD和TI抗原TD抗原高剂量可耐受可耐受TI抗原高剂量不耐受可耐受主要耐受机制中枢克隆清除克隆流产低剂量可耐受不耐受低剂量不耐受不耐受T细胞耐受B细胞耐受外周缺乏共刺激分子抑制mIgM表达2023/2/1