遗传病基因治疗

遗传病基因治疗遗传病基因治疗定义

基因治疗是指应用基因工程技术,更换、校正或增补缺陷基因,以达到治疗遗传病的目的。基因治疗也可以理解为将正常的有功能的基因转移到患者体内发挥功能,以纠正患者体内所缺乏的蛋白质或赋予肌体新的抗病功能。基因治疗是人类梦寐以求的理想,经过多年的努力,已经取得了不少成果。遗传病基因治疗基本要求1.在试验动物中证明所插入的基因能正确进入靶细胞中2.插入的基因能够存留在靶细胞中并且发挥作用3.基因表达的水平适当，并且受机体控制4.对细胞无损害。基因治疗的发展的3个历史阶段①准备期间(1980～1989年)，这是基因治疗的“禁锢时代”。20世纪80年代初，从学术界到宗教、伦理、法律各界,对基因治疗能否进入临床存在争议很大。直到1989年，美国联邦食品与药品管理局（FDA）才同意将载体导入作为“基因标记”的临床试验，1990年才正式批准其临床试验。在此期间，科学家们进行了大量的研究工作，同时也在舆论上做了很多准备工作。基因治疗的发展的3个历史阶段②狂热期(1990～1995年)，1990年9月，美国国立卫生研究院的Anderson和Base将腺苷酸脱氨酶(ADA)基因用反转录病毒导入人自身T淋巴细胞，经体外扩增后输回患者体内,成功治愈一位由于ADA基因缺陷导致严重免疫异常的4岁女孩。自此，基因治疗的内容也由单基因遗传病扩大到多基因的肿瘤、艾滋病、心血管病、神经系统疾病、自身免疫疾病和内分泌疾病等。在短短数年内，美国就有100多个临床方案经FDA批准进入临床试验。科学家在前10年所作的储备在这时几乎倾巢而出，其中一些还没有成熟到可以取得疗效的方案也过早地进入了临床试验。基因治疗的发展的3个历史阶段③理性期(1996年至今)，随着一位18岁的美国青年在美国宾夕法尼亚大学人类基因治疗中心接受治疗时不幸死亡，成为被报道的首例死于基因治疗的患者。基因治疗从狂热转入理性化的正常轨道,人们开始对基因治疗的前景进行冷静的思考与反思，基因治疗的研究与发展也遇到了前所末有的压力与挑战。遗传病基因治疗技术的实际意义

长期以来,人类一直对各种遗传病的研究上倾注了大量的精力,然而并未取得理想的结果。基因治疗理论的提出与不断深入研究,使人类在彻底攻克这类疾病的研究上进入了一个崭新的发展阶段,并取得了长足的进步。

人们一般认为，遗传病就像接力棒一样，代代血脉相传，其实，像心脑血管疾病、癌症、糖尿病等常见的慢性病并非必然遗传，但一顶“家族病史”的帽子还是成为很多人心头挥之不去的阴云

目前许多科学家都在寻找各种疾病的致病基因，约1000多种引起人类各种疾病的基因已得到确认。对于多基因遗传病也同样屡传捷报，比如研究人员已经找到60多种原癌基因；第一个引起冠心病和心肌梗塞的致病基因也已经被发现。遗传病基因治疗技术的实际意义

除了外伤、极度营养缺乏和由真菌及病毒感染造成的疾病外，大部分疾病都不同程度地带有遗传成分。有数字表明，人的一生中，除去因突发事件死亡，其余91%的人最终死于与遗传因素有关的疾病。

基因治疗目前已经逐步从实验室走向临床应用。利用分子生物学中基因重组以及转殖的技术，将患者的致病基因加以修补或置换，使其恢复正常功能，或者在已丧失功能的基因外，输入额外的正常基因，使病人得以恢复健康。它不是向患者提供药物，而是通过改变患者细胞的遗传结构来纠正错误，血友病等已经能进行基因治疗。

在基因水平上诊断和治疗遗传病，现在已成为现实；“终生性”，已经不再成为遗传病的特征，遗传病的根治，已成为可能。01基因修复02基因替代03基因开放04基因抑制05免疫基因基因治疗策略基因治疗策略的一种，是指在原位修复有缺陷的基因，将靶细胞中致病基因的突变碱基序列加以纠正，使其在质和量上均能得到正常表达。原位修复是最理想的选择,但目前尚无法做到,因为要在人类基因组的某个特异部位上进行重组是一个非常复杂的过程。即使在不太复杂的模式生物中进行基因定位重组也不容易实现。将有功能的正常基因转移到疾病细胞或个体基因组的某个部位上,尽代替缺陷基因发挥作用。开放类似功能的基因,以超过或代替异常基因的表达。比如,通过去甲基化使已关闭的下珠蛋白基因重新开放,合成HbF,以代替HbA用于治疗β地中海贫血症。导人外源基因以抑制原有的基因,目的在于阻断有害基因的表达。如向肿瘤细胞内导人P53等肿瘤抑制基因以抑制癌基因的异常表达。将免疫因子(如肿瘤坏死因子、干扰素等)基因导人肿瘤浸润淋巴细胞(TlL)，用于提高细胞的免疫力,加强TIL杀伤肿瘤细胞的能力01基因诊断02靶细胞选择03目的基因转移04目的基因表达基因治疗步骤基因探针、限制酶酶谱分析、基因体外扩增转基因治疗中的靶细胞选用应该是在体内能保持相当长的寿命或者具有分裂能力的细胞，这样才能使被转入的基因能有效长期地发挥“治疗”作用。一类是nivivo,即活体直接转移,将带有遗传物质的病毒、脂质体或裸露DNA直接注射到试验动物体内;另一类是exvivo,称为在体转移,是将试验对象的细胞取出,体外培养导入基因,而后将这些遗传修饰的细胞重新输回试验动物体内。在重组病毒上加上调控因子如启动子和增强子等,使整合人宿主的基因得到有效表达,产生所需的基因产物。01血液肿瘤的基因治疗进展

02原发性肝癌的基因治疗03智力缺陷遗传病的基因治疗遗传病基因治疗的进展举例血液肿瘤的基因治疗进展

研究人员在对血液肿瘤进行基因治疗时，首先应用了基因标记技术用易监测的基因标记正常或肿瘤细胞来跟踪目的细胞。用反义核酸疗法来可选择性抑制目的基因的翻译或转录;或通过一种催化活性RNA(核酶)切割靶序列RNA阻断靶基因的表达逆转肿瘤细胞恶性表型,使肿瘤细胞进人正常分化轨道或诱导肿瘤细胞凋亡。通过导入耐药基因，缓解肿瘤对化疗的耐药以及增强造血系统抵抗化疗药物的抑制。使用自杀基因疗法，将原先对细胞无毒性或毒性极低的药物前体在肿瘤细胞内代谢为毒性产物,以杀死肿瘤细胞。另外还使用转染细胞因子的免疫疗法，通过激活免疫细胞诱生细胞因子来调节、增强机体固有免疫功能和抗肿瘤能力,并具有一定程度的直接抑制肿瘤效应。血液肿瘤的基因治疗目前已取得诸多成果，但是，它离真正临床应用尚有一段距离。原发性肝癌的基因治疗

原发性肝癌是世界范围内死亡率较高的常见恶性肿瘤,死亡率仅次于肺癌和胃癌，目前尚无有效的治疗措施。研究人员通过使用特异性祀细胞表达载体,可使相应治疗基因选择性表达在肿瘤细胞内,减少了正常肝脏的毒性危害。目前肿瘤的基因治疗的发展方向是使用靶细胞特异性表达载体,尤其是使用肿瘤药物敏感基因(即自杀基因)疗法,要求目的基因特异性表达在肿瘤细胞内,才能准确地杀伤癌细胞,同时能保护正常组织，减少毒性作用。研究人员另外还使用了反义基因治疗、抑癌基因治疗、免疫基因治疗、抗肿瘤血管形成基因治疗、联合基因疗法、耐药基因治疗、RNA干扰技术等方法，在肝癌的基因治疗方面取得了较大的进步，随着分子生物学技术和肝癌病因及机制研究的发展,肝癌的基因治疗各环节将逐步完善,最终成为一种安全有效的临床治疗手段。智力缺陷遗传病的基因治疗

智力缺陷人群一直是社会和家庭的沉重负担，然而,人类对此又一直没有有效的治疗方法。十九世纪后期英国著名博物学家高尔顿提出了基因治疗智力缺陷遗传病的想法，但是探索的路程困难重重，经过几十年一代代研究人员的科研努力，现在,基因疗法已经在世界各国推广,其发展势头