重症肺炎的诊治

医院获得性肺炎耐药现状及对策华中科技大学同济医学院附属同济医院呼吸内科刘辉国柳叶刀论文掀波澜

印度表示强烈不满近日在印度等国家出现一种新型“超级细菌”NDM-1(新德里金属β内酰胺酶-1)。实际上是一种酶,出现在大肠杆菌和肺炎克雷伯菌中。金属酶早就存在于铜绿和不动等非发酵菌中。肠杆菌科可能会通过质粒传播，复制能力较强,可使多种细菌具有耐药性。概念Hospital-acquiredpneumonia(HAP)是指患者入院时不存在、也不处于感染潜伏期，而于入院48小时及以后发生的肺炎Ventilator-associatedpneumonia(VAP)气管插管后48–72小时发生的肺炎病情严重需接受气管内插管的HAP病人虽然不属于VAP的范畴，但治疗方案与VAP相同Healthcare-associatedpneumonia(HCAP)

下列任何病人发生的肺炎过去的90天内因感染加重而紧急住院>2d居住于养老院

,或一些长期护理机构过去的30天内接受过静脉抗菌药物治疗、化疗或伤口感染护理在医院或门诊进行血液透析治疗ATS/IDSA.GuidelinesforthemanagementofadultswithHAP,VAPandHCAP.AmRespir

CritCareMed.2005;171:388-416.3HAP－流行病学第二位常见的医院获得性感染（仅次于尿路感染）

HAP发病率在不同国家、地区和医院有较大的差异

国外：0.5～1%，其中机械通气患者的发病率比非通气患者高出6-20倍

国内：1.3～3.4%25％的感染患者发生HAP，90％的HAP发生在机械通气期间因此使用的抗菌药物占>50%高罹患率和病死率：归因病死率达33-50%常为多重耐药（MDR）菌感染：G-杆菌为主

对抗菌药物的耐药使治疗困难ChastreJ,FagonJY.AmJRespirCritCare2002;165:867TablanOC,etal.MMWRRecommRep2004;53(RR-3):1-36HAP发生的危险因素在高危因素构成中抗菌药物使用最多见，其次为机械通气和入住ICU胡必杰,魏丽,张秀珍,医院获得性肺炎发病时间对病原构成影响的回顾性队列研究.中华结核和呼吸杂志,2005,28(2):112-116发生率（%）我国重症HAP的标准意识障碍呼吸频率>30次/minPaO2<60mmHg、PaO2/FiO2<300、需行机械通气治疗血压<90/60mmHg胸片显示双侧或多肺叶受累，或48小时内病变扩大≥50%少尿：尿量<20ml/h,或急性肾功能衰需要透析治疗晚发HAP/VAP(入院>5天、机械通气>4天)和存在高危因素者随着VAP发生时间病原菌有所变化发病时间对病原菌构成的影响DavidRPark.RespiratoryCare,2005,50(6):742-765HBdata,20092009年湖北地区

细菌耐药性监测结果报告HBdata,20092009年湖北临床分离病原体构成比HBdata,2009临床分离细菌分布细菌株数％细菌株数％革兰阴性菌革兰阳性菌

大肠埃希菌516819.4

凝固酶阴性葡萄球菌283110.6

铜绿假单胞菌298411.2

金葡菌24589.2

克雷伯菌属282310.6

肠球菌属14735.5

不动杆菌属24059.0

肺炎链球菌3281.2

肠杆菌属9313.5

草绿色链球菌2721.0

嗜麦芽窄食单胞菌5762.2

β溶血性链球菌1740.7

变形杆菌杆菌属4441.7

流感嗜血杆菌2791.0

念珠菌属10614.0合计

26624100.0HBdata,20091343株ESBLs-大肠埃希菌敏感率（％）HBdata,20093035株ESBLs+大肠埃希菌敏感率（％）HBdata,20091122株ESBLs-肺炎克雷伯菌敏感率（％）HBdata,2009936株ESBLs+肺炎克雷伯菌敏感率（％）HBdata,200910183株肠杆菌科细菌敏感率（％）HBdata,20091983株鲍曼不动杆菌敏感率（％）HBdata,20092984株铜绿假单胞菌敏感率（％）HBdata,20096557株非发酵菌敏感率（％）耐药性的发生机制灭活酶或钝化酶的产生靶位的改变细菌的泵出机制抗生素的渗透障碍不同G-菌耐药特征肠杆菌科----产ESBL酶，尤其是大肠杆菌、肺炎克雷白杆菌非发酵菌----产酶（不仅ESBL，还有碳青霉烯酶）、外排泵出及通透性下降，可导致多药耐药铜绿假单孢菌及多重耐药不动杆菌

超广谱β-内酰胺酶（ESBL）

BushⅠ头孢菌素酶染色体AmpC

肠杆菌属拘橼酸杆菌属肺克质粒大肠铜绿志贺菌沙雷氏菌

BushⅡa青霉素酶质粒PC1G+球菌（金葡菌）极少见于大肠

Ⅱb广谱酶质粒

TEM-1、2

大肠克雷白嗜血杆菌（ROB-1）

SHV-1奈瑟菌沙门菌志贺菌假单胞菌

Ⅱbe超广谱酶质粒TEM-3~29

大肠杆菌克雷白菌

（ESBLS）SHV-2~6铜绿假单胞菌（PER-1）

染色体KI、PER-1产酸克雷白菌铜绿假单胞菌

Ⅱbr

耐酶抑制剂染色体TEM-30~41大肠杆菌

TEM-44、45

BushⅢ金属酶染色体L1嗜麦芽窄食单胞菌铜绿假单胞菌

IMP-1嗜水气单胞菌芳香黄杆菌

CcrA

脆弱拟杆菌

BushⅣ青霉素酶染色体分子分型不明洋葱假单胞菌

分类名称来源代表酶主要产酶菌Ⅱbe超广谱酶质粒TEM-3~29

大肠杆菌克雷白菌

（ESBLS）SHV-2~6铜绿假单胞菌（PER-1）2008年CHINET监测网各医院产ESBL菌株检出率医院大肠埃希菌

肺杆和产酸

奇异变形杆菌产ESBLs株数/总株数（%）

产ESBLs株数/总株数（%）

产ESBLs株数/总株数（%）华山医院400/63563.0344/59058.332/7542.7瑞金医院538/97455.2159/44635.713/7617.1协和医院384/73752.1110/35730.811/4623.9同济医院496/63877.7224/40056.07/3420.6浙医一附院447/75859.0142/39436.06/698.7广州一附院119/30339.353/17530.34/586.9北京医院175/33352.651/20225.22/219.5上海儿科医院523/110847.2172/30556.43/674.5上海儿童医院287/47560.4195/30264.64/2119.0重庆医大一附院109/21750.246/16527.90/180.0甘肃省人民医院96/16956.830/14420.81/714.3新疆医大一附院47/16528.533/11528.70/80.0合计3621/651255.61559/359543.483/50016.69/12家医院的大肠埃希菌产ESBL株＞克雷伯菌属HBdata,20091343株ESBLs-大肠埃希菌3035株ESBLs+大肠埃希菌

大肠杆菌产酶率69.3％1122株ESBLs-肺炎克雷伯菌936株ESBLs+肺炎克雷伯菌肺炎克雷白杆菌产酶率45.5％增加的ESBL有何危害？产ESBL的细菌如何选择适当药物？.HBdata,20091343株ESBLs-大肠埃希菌敏感率（％）HBdata,20093035株ESBLs+大肠埃希菌敏感率（％）HBdata,20091122株ESBLs-肺炎克雷伯菌敏感率（％）HBdata,2009936株ESBLs+肺炎克雷伯菌敏感率（％）结论一：ESBL产生可以导致多种药物耐药结论二：ESBL产生后不仅头孢类耐药，而且非头孢类敏感性也下降碳青霉烯类抗生素优势：最强的体外抗菌活性最高的敏感率存在的问题：如果患者免疫力尚可，感染控制；如何患者免疫力下降呢？如高龄、器质性肺病、糖尿病等，则可能增加多重耐药的非发酵菌的感染机会或其它二重感染产ESBLs细菌感染的治疗－－β-内酰胺抗生素/酶抑制剂复合物应用时间较短者抗菌活性较好，应用较久的药物则存在着不同程度的耐药酶抑制剂耐药的原因可能与ESBLs产量大而酶抑制剂剂量相对不足有关产ESBLs细菌感染的治疗－－非β-内酰胺类抗生素产ESBLs菌往往对氨基糖甙类和喹诺酮类呈交叉耐药（如庆大、环丙耐药非常高）选择此类药物时应参照体外药敏试验结果，敏感者可用于产ESBLs细菌感染的治疗产ESBLs细菌感染的治疗－－铜绿假单孢菌

PseudomonasaeruginosaHBdata,20092984株铜绿假单胞菌敏感率（％）MDR（多重耐药）5/7指细菌对包括头孢菌素类、青霉素类、喹诺酮类、氨基糖甙类、碳青霉烯类、单环类、其它类（如四环素、氯霉素、利福平）等在内的7类抗生素中的至少5类耐药。PDR（泛耐药）7/7指细菌除对粘菌素、舒巴坦可能敏感外，对临床上常见的7类抗生素均不同程度耐药，PDR是MDR中的特殊类型。什么是MDR？HBdata,2009亚胺培南、美罗培南均耐药347株铜绿假单胞菌敏感率（％）VariablesPvalueOR95%CIMechanicalventilation0.010*8.191.65–40.7Exposuretofluoroquinolones0.1882.7490.61–12.4Exposuretoimipenem/meropenem<0.001*44.89.16-219发生MDR-P院内感染危险因素CaoB,etal.JHospInfect.2004:57:112-118p<0.05铜绿假单胞菌感染的抗生素选择β-内酰胺类抗生素青霉素类哌拉西林及其酶抑制剂复合物替卡西林及其酶抑制剂复合物第三代头孢菌素头孢哌酮/舒巴坦头孢他啶第四代头孢菌素碳青霉烯类非β-内酰胺类抗菌药物喹诺酮类药物环丙沙星左旋氧氟沙星新喹诺酮类药物对革兰氏阳性菌、厌氧菌、分枝杆菌及非典型致病原的作用有所增强，对包括绿脓杆菌在内的革兰氏阴性杆菌的活性并没有增强氨基苷类抗生素铜绿假单胞菌感染的抗生素选择常用的药物没有一种敏感性特别高，因此治疗往往需综合治疗首先判断定植与感染：部分痰培养铜绿假单孢菌不一定要治疗选择敏感的或未用过的抗生素：包括中敏、增加剂量注意消除诱因：如排痰、机械通气早日脱机增加机体免疫力：营养支持联合用药：双药联用；全身与局部联用（如局部吸入多粘菌素）尽量避免易诱导铜绿假单孢菌多药耐药的抗生素MDR铜绿假单胞菌

抗生素选择对策不动杆菌鲍曼不动杆菌纯培养的镜下形态（革兰染色）鲍曼不动杆菌在麦康凯琼脂平板上的粉红色菌落鲍曼不动杆菌在血琼脂平板上的菌落特征HBdata,20091983株鲍曼不动杆菌敏感率（％）HBdata,2009亚胺培南、美罗培南均耐药785株鲍曼不动杆菌敏感率（％）不动杆菌甚至可以出现对所有抗生素均耐药,

称为泛耐药不动杆菌(PDRA)也有人称之为G-菌的MRSA真正MRSA与革兰氏阴性菌MRSA区别真正的MRSA——甲氧西林耐药葡萄球菌1、对苯唑西林耐药，预示着对所有β-内酰胺类耐药，MRSA还对氨基糖苷类、大环内酯类、四环素类、氟喹喏酮类、磺胺类、利福平均产生不同程度的耐药2、但对万古霉素和斯沃敏感，达到100%。革兰氏阴性菌MRSA——不动杆菌1、对碳青霉烯类耐药，预示着对几乎所有抗生素耐药（泛耐药菌）2、没有100%敏感的药物头孢哌酮/舒巴坦对耐碳青霉烯的不动杆菌的作用机制可能与舒巴坦的作用有关有研究发现舒巴坦本身对其有效，最早见于1997年西班牙的报道要注意的是药敏抑菌圈多临界，可能要提高剂量(尤其是舒巴坦剂量)才有较好效果可能出现全部常规药物耐药菌，寻找原因和处理非常重要首先判断定植与感染：很多不动杆菌是二重感染头孢哌酮/舒巴坦可能为中介或低敏，增加剂量可能有效选用未用过的抗生素，如多粘菌素、美满霉素、替加环素等寻找原因和诱因，过度使用碳青霉烯可能有关加强人工气道管理和引流PDR不动杆菌抗生素选择对策铜绿假单孢菌和不动杆菌等非发酵菌产生发生MDR的主要机制贾文祥，主编。医学微生物学，人名卫生出版社，2005年1、产生钝化酶，破坏抗菌药物化学结构：

ESBLs

AmpC酶

非金属碳青酶烯酶金属酶……2、降低抗菌药物菌体内浓度：

孔蛋白缺失：抗菌药物难以进入菌体内主动外排：抗菌药物被外排泵排出菌体外

TEM-1样酶

OXA-23关注MDR机制之一：非发酵菌产酶AmpC酶

1

3

5

7

911

13

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.35

37

39

株PER-1SHV样酶碳青霉烯类耐药的不动杆菌分子流行病学及其泛耐药的分子机制。协和医院王辉2006AmpC酶属于β内酰胺酶；TEM样酶/SHV型酶/PER-1属于ESBLs；OXA-23属于D类碳青霉烯酶中国已经出现产OSA-23碳青酶烯酶的鲍曼不动杆菌OXA-23OXA-23碳青霉烯类耐药的不动杆菌流行病学及其耐药的分子机制。协和医院王辉2005年不动杆菌论坛讲稿。关注MDR机制之二：非发酵菌孔蛋白缺失外膜孔蛋白OprD2是亚胺培南进入铜绿假单胞菌的特异性通道OprD2缺失，是铜绿假单胞菌对亚胺培南耐药的主要机制钱小毛。中华医院感染学杂志，2006，16(3):249-251关注MDR机制之三：非发酵菌外排泵过表达应用抗生素治疗将诱导铜绿假单胞菌外排泵过度表达，目前了解较为清楚的外排泵有四种，根据其蛋白组成命名如下：MexA-MexB-OprM

MexC-MexD-OprJMexE-MexF-OprNMexX-MexY-OprMDrisclooJA,etal.Drugs2007;67(3):351-368.外排泵可对多种抗生素起作用DrisclooJA,etal.Drugs2007;67(3):351-368.

如何遏制MDR非发酵菌蔓延趋势？重在预防合理选择抗感染药物是关键！

经验性抗菌药物治疗怀疑HAP,VAP,HCAP（所有严重度）病程长

(>5天)或有多重耐药的危险因素否是窄谱抗菌药物针对多重耐药病原菌的广谱抗菌药物初始经验性抗菌药物治疗的原则早发性、无MDR感染危险因素和无

严重基础疾病HAP的初始经验治疗头孢曲松或左氧氟沙星、莫西沙星、环丙沙星或氨苄西林/舒巴坦或厄他培南肺炎链球菌流感嗜血杆菌MSSA对抗菌药物敏感的革兰阴性肠杆菌

-大肠埃希杆菌

-肺炎克雷伯菌

-肠菌属

-变形杆菌属

-粘质沙雷氏菌推荐治疗病原体ATS/IDSA.GuidelinesforthemanagementofadultswithHAP,VAPandHCAP.AmRespir

CritCareMed.2005;171:388-416.迟发性或有MDR感染危险因素和有严重

基础疾病的HAP的初始经验治疗抗铜绿假单孢菌的头孢菌素（头孢吡肟、头孢他啶）或抗铜绿假单胞菌的碳青霉烯类（亚胺培南、美罗培南）或

-内酰胺/-内酰胺抑制剂

加抗铜绿假单孢菌的氟喹诺酮（左氧氟沙星、环丙沙星）或氨基糖苷类（阿米卡星、庆大霉素、妥布霉素）加利奈唑烷、万古霉素新大环内酯、新喹诺酮同上表所列病原体和多重耐药菌

-铜绿假单胞菌

-肺炎克雷伯菌（ESBL+）

-不动杆菌属

-MRSA嗜肺军团菌抗菌药物联合治疗病原体MDR病原体感染的治疗铜绿假单胞菌：推荐联合治疗不动杆菌属：碳青霉烯类、含舒巴坦抗生素、和多粘菌素E敏感ESBL+的肠杆菌科：碳青霉烯类最敏感，四代头孢菌素仍有争论MRSA/MRSE：万古霉素或利奈唑烷ATS/IDSA.GuidelinesforthemanagementofadultswithHAP,VAPandHCAP.AmRespir

CritCareMed.2005;171:388-416.HBdata,20092009年湖北临床分离病原体构成比HBd