重组人促红细胞生成素治疗肿瘤相关性贫血

促红细胞生成素(EPO)治疗肿瘤相关性贫血定义

贫血是指外周血中单位容积内红细胞数减少或血红蛋白浓度减低,致使机体不能对周围组织细胞充分供氧的疾病。

肿瘤相关性贫血(cancerrelatedanemia,CRA)主要是指肿瘤患者在其疾病的发展过程中以及治疗过程中发生的贫血。多中心的流行病学调查，回顾分析了自1995年至2006年在国内15家医院确诊的肿瘤患者的贫血情况。基线期收集了人口学资料、疾病状态、既往抗肿瘤治疗措施、1个月内纠正贫血的治疗方式等资料。随访期间收集了抗肿瘤治疗情况、纠正贫血治疗方式,在这些资料的基础上进行数据统计分析。中国肿瘤贫血调查

调查初步结果显示,贫血患者比例为37.3%,其中轻度贫血为21.3%,平均Hb为11g/dL,中度贫血9.3%,平均Hb9g/dL,重度贫血6.6%,平均Hb6g/L[1]。[1]CSCO肿瘤相关性贫血专家委员会.肿瘤相关性贫血临床实践指南(2012-2013版).2012,9:9-12.肿瘤相关性贫血的临床表现肿瘤相关性贫血的患病率为10％～40％，临床表现有区于其他类型的贫血。（1）任何程度的贫血，肿瘤相关性贫血患者较缺铁性贫血患者的EPO水平低。（2）肿瘤患者Hb

和EPO之间的反馈调节减弱，在接受化疗的患者中这种关系更明显。（3）肿瘤患者可能更容易出现贫血症状，即肿瘤患者在较高Hb

值时就会表现出症状，而非肿瘤患者在低Hb

值才表现出症状。肿瘤细胞红系细胞凋亡

肾脏损害

内源性EPO减少而引起贫血

放化疗影响

肿瘤相关性贫血发生机制

肿瘤细胞免疫系统被激活贫血细胞因子(TNF,IL-1a/b,IFN-g)

减少减少抑制

EPO生成铁利用

BFU-E（红系爆式集落形成单位）

CFU-E（红系集落形成单位）TNF巨噬细胞吞噬红细胞作用异常红细胞生成肿瘤放化疗引起骨髓抑制及肾毒性造成红细胞系损伤红细胞寿命缩短

肿瘤相关性贫血发生机制

肿瘤贫血严重程度分级

肿瘤相关性贫血的治疗输血(传统方法)

Hb<8.0g/dLrhEPO

Hb<10.0g/dL减少输血维持Hb水平在120g/L左右目标促红细胞生成素(EPO)的作用EPO是一个内源性含165氨基酸的糖蛋白激素，在机体中负责调节红细胞生成。EPO由肾脏的管周成纤维细胞产生，小部分也由肝脏产生，通过血流运送至骨髓，在贫血或低氧状态下，EPO合成增加以代偿循环中缺氧。EPO与红系祖细胞表面特异性受体结合，导致受体的二聚体形成，为激活红细胞生成的一个重要步骤。EPO为骨髓和肾脏反馈环的一部分，在调节红细胞产生速度上发挥重要作用，血液循环中氧的水平和EPO水平之间保持平衡以此达到一个最佳红细胞数量。在低氧状态下，低氧诱导因子1(HIF21)促发EPO合成上调，加快红细胞的生成。rhEPO的临床疗效

rhEPO能有效改善Hb水平和贫血症状。rhEPO治疗CRA疗效确切，有效率为40％～79％，疗效与抗肿瘤疗效、肿瘤类型、肿瘤分期、化疗方案、是否合并化疗、性别、年龄等无明显相关性。

rhEPO治疗肿瘤相关性贫血的Meta分析结果，回顾了从1985年至2005年进行的用与不用EPO（或Darb-EPO）对比的57个随机对照临床研究，病例总数达到9353例。其中，对42个研究（n=6510）的结果显示，EPO的使用明显减少了输血需（HR=0.64)；对Hb<12g/dL的患者，22个研究（n=4307）的结果显示，Hb改善明显（HR=3.43）；对生存影响的42个研究（n=8167）的结果显示HR=1.08。提示EPO明显减少输血的需求，对生存无影响[2]。[2]肖志华,于丁.肿瘤相关性贫血及其治疗[J].肿瘤防治研究,2008,35:56-58.rhEPO治疗还可以解除患者的疲劳感，提高肿瘤贫血患者的生活质量。

Osterborg调查了rhEPO对输血依赖血液系统肿瘤患者贫血

(<10g/dl)的作用，有效性指标包括反应率和Hb最低点，输血需求，生活质量评价。采用FACT-Anscale(癌症治疗相关贫血标准功能评价)对患者先做基础评分，然后每4周再对生活质量进行评分，在治疗过程中，rhEPO治疗组FACT-An评分呈稳步增加,在12周和16周与对照组比较差异有统计学意义，回归分析显示第16周Hb浓度改变与FACT-An评分相对于基础值的改变呈明显相关(r=0.317,P=0.001)在rhEPO治疗的12～16周生活质量评分有关社会与家庭、情感、运动等亚评分与对照组比较均有明显改善[3]。[3]OsterborgA，Brandberg

Y,Molostova

V,et

al.Randomized,double-blind,placebo-controlledtrialofrecombinanthumanerythropoietinepoetinbetainhematologic

malignancies[J].J

Clin

Oncol,2002,20(10):248622494.rhEPO治疗剂量美国食品药物管理局和美国临床肿瘤学会推荐的RHEpo每周应用剂量为40000U。有关国内促红素(RHEpo)治疗恶性肿瘤化疗相关性贫血的最佳剂量及疗效的研究[4]，认为国人在20000U～60000U范围内，RHEpo治疗化疗相关性贫血是有效的。目前多使用重组人促红细胞生成素<rhEPO)，每次1万IU，每周3次或每次3万1U每周1次，皮下注射。治疗目标是维持Hb水平在120g/L左右。如治疗1个月无效(Hto上升低于10g/L)，剂量可加倍。与输血相比，EPO治疗CRA起效缓慢，但作用持久[5]。[4]迟玉华,孙衍伟,陈庆森,促红素治疗恶性肿瘤化疗相关性贫血的最佳剂量及疗效的探讨[J].中国临床实用医学,2010,4(6):38-40.[5]张红雨.肿瘤相关性贫血的研究现状[J].右江医学,2012,40(6):878-881.rhEPO使用注意事项因rhEPO在治疗中的促红细胞生成作用，会造成体内铁贮存降低，故用药期间应常规补充铁剂，可增强rhEPO的作用。常用检测铁储存的指标为转铁蛋白饱和度和血清铁蛋白。当转铁蛋白饱和度低于20％或血清铁蛋白低于100ng／ml时，则需补铁推荐采用静脉注射蔗糖铁。对CRA患者应注意观察血常规中的红细胞平均体积(MCV)，如存在大细胞性贫血，应注意补充叶酸和维生素B12，必要时检测叶酸和维生素B12浓度。对于存在出血的患者，给予适当的止血药物有助于纠正贫血。rhEPO治疗的局限性(1)约60％的患者对治疗有效(有反应)，甚至更低，有关实验得出rhEPO的有效率仅31.8％[5]。(2)相对于输血而言，rhEPO起效较为缓慢。(3)费用昂贵。(4)需频繁注射，患者不易接受。[6]陈坚,高巍然,魏燕,等.重组人促红细胞生成素治疗肿瘤相关性贫血的疗效影响因素[J].临床肿瘤学杂志,2011,16(4):346-348.参考文献[1]CSCO肿瘤相关性贫血专家委员会.肿瘤相关性贫血临床实践指南(2012-2013版).2012,9:9-12.[2]肖志华,于丁.肿瘤相关性贫血及其治疗[J].肿瘤防治研究,2008,35:56-58[3]OsterborgA，Brandberg

Y,Molostova

V,et

al.Randomized,double-blind,placebo-controlledtrialofrecombinanthumanerythropoietinepoetinbetainhematologic

malignancies[J].J

Clin

Oncol,2002,20(10):248622494.[4]迟玉华,孙衍伟,陈庆森,促红素治疗恶性肿瘤化疗相关性贫血的最佳剂量及疗效的探讨[J