NSCLC个体化治疗的昨天和今天(1)-update

晚期NSCLC治疗的昨天和今天晚期NSCLC全身治疗的发展贝伐单抗

2007

培美曲塞

20082004

多西他赛

2003多西他赛最佳支持治疗两药铂类单药贝伐单抗+PC

组织学指导下的治疗European

Medicines

Agency.

http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=/pages/home/Home_Page.jsp

2000

紫杉醇吉西他滨

1998长春瑞滨

1997卡铂19891970198019902010中位总生存(月)顺铂1978

~2–4~6

~8–10200012+吉非替尼

2004

培美曲塞二线三线未批准培美曲塞

2009

厄洛替尼

2010一线维持吉非替尼

2009厄洛替尼

2005晚期NSCLC治疗的昨天生存概率0100

80

60

40

2006121824

支持治疗

(n=362)

支持治疗+以顺铂为基础的化疗

(n=416)死亡风险显著降低23%HR=0.77;

95%CI=0.63-0.85;

P<0.0001时间

(月)

NSCLCCG.

BMJ

1995;

311:899-909.化疗在晚期NSCLC治疗地位的确立

1年生存率显著提高10%

(5%15%)NSCLCCG.

BMJ

1995;

311:899-909.当时有哪些化疗药物应用于NSCLC?

1965-1989

•

环磷酰胺

•

白消安

•

甲氨蝶呤

•

洛莫司汀

•

替加氟

•

丝裂霉素

•

顺铂

•

长春地辛

•

多柔比星•

UFT1年(5%15%)•

1998年《临床肿瘤研究杂志》“1990s的研究显示，应用紫杉醇、多西紫杉醇、吉西他滨、长春瑞滨和伊立替康五种药物治疗具有更高的有效率和更长的生存期”Bunn

PA

Jr.

Kelly

K.

Clin

Cancer

Res.

1998;

4(5):1087-100不同第三代化疗药联合铂类的疗效汇总研究Schiller(ECOG1594)VanMeerbeck(EORTC)Scagliotti(ILCP)Kelly(SWOG9509)TAX-326方案紫杉醇+顺铂吉西他滨+顺铂多西他赛+顺铂紫杉醇+卡铂紫杉醇+顺铂吉西他滨+顺铂吉西他滨+紫杉醇长春瑞滨+顺铂吉西他滨+顺铂紫杉醇+卡铂紫杉醇+卡铂长春瑞滨+顺铂长春瑞滨+顺铂多西他赛+顺铂多西他赛+卡铂

N288288289290159160161201205201206202394406404ORR

(%)

21

22

17

17

31

36

27

30

30

32

25

28

25

32

24中位生存期

(月)

7.8

8.1

7.4

8.1

8.1

8.8

6.9

9.5

9.8

9.9

8.0

8.0

10.1

11.3

9.4一年生存率

(%)

31

36

31

34

35

31

26

37

37

43

38

36

41

46

38作者GanzHelsingCullenGridelliThongprasertAndersonRansonRoszkowskiShepherd

化疗方案

长春碱/顺铂

依托泊苷/卡铂丝裂霉素/环磷酰胺/顺铂

长春瑞滨环磷酰胺/依托泊苷/顺铂或丝裂霉素/顺铂/长春碱

吉西他滨

紫杉醇

多西紫杉醇

多西紫杉醇(2个剂量)与BSC相比，化疗可显著改善

晚期NSCLC的生活质量

主要结果KPS评分无差异CT组身体(P=0.01)、社会功能(P=0.03)高于BSC组，且整体QoL有更好的趋势(P=0.06)；CT组的疼痛(P=0.004)、睡眠紊乱(P=0.03)及呼吸困难(P=0.04)症状显著改善CT组整体QoL改善，BSC组QoL恶化(P=0.007)CT组认知功能优于BSC组(P=0.02);

整体健康状态有更好的趋势(P=0.06)。CT组的疼痛(P=0.02)，呼吸困难(P=0.05)症状改善；恶心，呕吐(P=0.07)，脱发(P<0.001)，便秘(P=0.002)及神经病变(P=0.04)在CT组恶化CT组在FLIC(P=0.05)及QLi(P=0.02)量表中整体QoL评分更好2个月时,整体QoL改善情况CTvs

BSC

组：38%

vs24%

(P=0.065);

4个月时,44%

vs25%(P=0.015),2个月时,CT组的疼痛、乏力、咳嗽、情绪功能显著改善;但BSC组呼吸困难、角色功能及脱发情况要好于CT组除了CT组在早期评估的功能性活动要优于BSC外(P=0.04)，其余无差别CT组的情绪功能(P<0.05)，疼痛(P<0.001)，呼吸困难(P<0.01)情况优于BSC组所有的QoL参数CT组均优于BSC，尤其在疼痛及乏力上差异显著

Klastersky

J.

Paesmans

M.

Lung

Cancer

2001;

34(Suppl

4):

S95–S101.生存概率

ECOG

1594：吉西他滨/顺铂在延缓肿瘤进展方面优势突出

中位TTP紫杉醇/顺铂

(n=288)：3.4个月吉西他滨/顺铂

(n=288)：4.2个月*多西他赛/顺铂

(n=289)：3.7个月紫杉醇/卡铂

(n=290)：3.1个月

*

vs.

紫杉醇/顺铂：P=0.001时间

(月)

Schiller

J,

et

al.

N

Engl

J

Med

2002;

346:92-98.0510152520301.00.20.01.21.4G

vs

non-GD

vs

non-DV

vs

non-VP

vs

non-P

荟萃分析：吉西他滨/铂类PFS

优势再确认2009

显著降低疾病进展风险达14%

Odds

Ratio

for

ProgressionP=0.005P=0.16P=0.69

OR=0.86

CI

95%(0.77-0.95)

OR=0.91

CI

95%(0.80-1.04)

OR=1.02

CI

95%(0.91-1.16)P=0.0008OR=1.22

CI

95%(1.09-1.37)G,P,D,V

containing

better

G,P,D,V

free

better

Grossi

et

al,

The

Oncologist

2009,

14(5):

497-510.小结•

荟萃分析显示化疗可显著延长晚期NSCLC患者的生存，并改善生活质量•

三代新药/铂的联合疗效超越了老药,新药之间无生存差异•

Meta分析显示吉西他滨的方案在延缓疾病进展上好于其他方案晚期NSCLC治疗的今天目前在中国晚期NSCLC一线治疗广泛使用的方案•

对987例晚期NSCLC患者进行了分析：一线化疗中吉西他滨/铂类的比例为27.4%Xue

C.

et

al.

Lung

Cancer.

2012

May

10.

[Epub

ahead

of

print]组织学类型与生存期方案鳞癌腺癌大细胞癌其他PMST

(月)0.090.630.910.37顺铂紫杉醇顺铂吉西他滨顺铂多西他赛卡铂紫杉醇P

6.9

5.3-9.4

9.45.7-15.6

8.15.5-11.2

9.37.3-12.1

0.18

9.17.9-10.9

8.1

6.8-9.8

7.7

6.5-9.4

7.6

6.6-9.8

0.39

6.1

2.9-

9.74.5-17.1

6.85.9-11.7

8.33.6-16.7

0.39

6

3.9-9.1

7.96.3-11.3

8.25.6-12.4

6.94.9-11.6

0.82

无论哪种铂二联治疗方案，四种组织学类型患者的OS和PFS相似

同一种组织学类型的患者中，不同铂二联方案的OS无差异WCLC2009▲THF

(四氢叶酸)▲TS

(胸苷酸合成酶)▲DHFR

(二氢叶酸还原酶)DNA

RNADNA叶酸培美曲塞：同时抑制三种酶靶点的

新型化疗药物

培美曲塞直接抑制嘧啶和嘌呤的合成

THF

▲GARFT

(甘氨酰胺核糖核苷酸甲酰基转移酶)Shih

C,

et

al.

Cancer

Research

1997;

57(6):1116-1123.生存率JMEI：非鳞癌亚组，培美曲塞组

较多西他赛组显著延长生存期

培美曲塞

(n=205)

多西他赛

(n=194)HR=0.778(95%CI=0.607-0.997)P=0.04751.00.20.09.38.00612182430时间

(月)

Scagliotti

G,

et

al.

Oncologist

2009;

14:253-263.JMDB研究：培美曲塞/顺铂一线治疗对照吉西他滨/顺铂一线治疗晚期NSCLC的III期研究迄今样本最大且唯一入组>1600例晚期NSCLC一线治疗的前瞻性、随机、双盲、全球多中心的III期研究Scagliotti

GV,

et

al.

J

Clin

Oncol.

2008;26(21):3543-51JMDB中预设的非鳞癌亚组分析显示：

培美曲塞/顺铂治疗非鳞癌的OS更好培美曲塞/

顺铂

(N=512)吉西他滨

/顺铂

(N=488)10.4

mos(9.6,

11.2)Median(95%

CI)Adjusted

HR(95%

CI)

11.8

mos(10.4,

13.2)

0.81

(0.70,

0.94)

优效性检验

P=0.005Scagliotti

GV,

et

al.

J

Clin

Oncol.

2008;26(21):3543-51OSPARAMOUNT：诱导+维持阶段的结果进一

步证明培美曲塞对非鳞癌患者的生存优势1.00.20.0612243036培美曲塞

(n=359)：中位16.9个月

安慰剂

(n-180)：中位14.0个月

18时间

(月)HR=0.7895%CI=0.64-0.96P=0.0191Paz-Ares

L,

et

al.

2012ASCOAbstract

LBA7507.

0受试患者培美曲塞

+BSCN=35927620013877150安慰剂

+

BSCN=1801327849238

0

三大临床试验共同证明培美曲塞是晚期NSCLC非鳞癌患者的优先选择NSCLC组织学分组

一线治疗Pem/Cis

vs.

Gem/Cis

维持治疗Pem

vs.

Placebo

二线治疗Pem

vs.

DocPem+

CisGem+C

isPemPlaceboPemDoc非鳞癌*

mOS(月)N=618

11.0N=634

10.1N=325

15.5N=156

10.3N=205

9.3N=194

8.0

校对的HR(95%

CI)

P值0.84(0.74,

0.96)

0.0110.70(0.56,

0.88)

0.0020.78(0.61,

1.00)

0.048鳞癌

mOS(月)N=244

9.4N=299

10.8N=116

9.9N=66

10.8N=78

6.2N=94

7.4

校对的HR(95%

CI)

P值1.23(1.00,

1.51)

0.0501.07(0.77,

1.50)

0.6781.56(1.08,

2.26)

0.018*非鳞癌包括：腺癌、大细胞癌和其他未确定类型的NSCLC

WCLC

2009

–

Scagliotti

et

al.,Abstract

#

B2.6组织学类型与药物副作用•

化疗±贝伐单抗只用于非鳞癌晚期NSCLC治疗–

在一项随机II期研究中，有9例患者死于治疗相关毒性，主要原因为大咯血、肺出血、肝衰竭等–

贝伐单抗治疗患者中有6例发生咯血，其中4例为致命性的–

该研究中观察到贝伐单抗治疗引起的致命性出血和鳞状细胞组织学间的关联，因此在后期的研究中入组标准排除鳞癌患者Johnson

DH,

et

al.

J

Clin

Oncol.

2004;

22(11):

2184-91

组织学类型与药物副作用•

索拉非尼用于NSCLC治疗的探索

–

研究于2008-2-18宣布提早终止

–

中期分析没有生存获益(10.7m

vs.

10.6m)，而索拉非尼

治疗组鳞癌患者的相关死亡增加(HR

1.85)鳞癌

非鳞癌Scagliotti

GV,

et

al.

J

Clin

Oncol.

2010;

28(11):1835-1842NCCN指南

20112011

V1

NSCLC

NCCN

Guideline;

2010

V1

NSCLC

NCCN

Guideline2010与化疗药物疗效可能相关的分子标志物

基因

ERCC1

BRCA1

RRM1

TS

P53

K-rasβ

tubulin

状态

表达增加

表达增加

表达增加

突变

突变同型异构体3表达增加

药物

铂类吉西他滨培美曲塞多种药物

铂类

泰素缓解率

问题检测方法和标准的问题表达定量的问题缺少设计合理的前瞻性研究目前仍不能作为临床实践的推荐,但这是今后的方向之一正在进行的相关临床研究NCT01424709•

IV期NSCLC•

既往未接受

化疗或靶向

治疗N=120R吉西他滨/顺铂

，最多6周期；或进展或出现不可耐受的毒性进行ERCC1和RRM1的检测吉西他滨/顺铂

RRM1低表达/BRCA1低表达

RRM1高表达/BRCA1低表达伊立替康/顺铂吉西他滨/多西他赛

RRM1低表达

/BRCA1高表达RRM1高表达/BRCA1高表达多西他赛预计2013年结束首要终点：ORR次要终点：OS、

PFS等正在进行的相关临床研究275例晚期初治的NSCLC患者ECOG

PS

0-1年龄≥18岁随机入组组B:

标准治疗组吉西他滨/卡铂Q3w，6

cycleNCT00499109组A多西他赛60mg/m2

+

诺维本45mg/m2

D

1,

15

every

28

days吉西他滨1250mg/m2D

1,

8every

21

days+多西他赛75mg/m2

D

1

every

21

days卡铂AUC5

+

多西他赛75mg/m2

D

1

every

21

days卡铂AUC5

+

吉西他滨1250mg/m2D

1,

8

every

21

daysERCC1高表达

RRM1高表达

ERCC1高表达

RRM1低表达ERCC1低表达RRM1高表达

ERCC1低表达

RRM1低表达首要终点：PFS次要终点：OS、ORR预计2015年结束•

研究设计：NCT01401192•

IIIB和IV期

的NSCLC非

鳞癌患者•

既往未接受

化疗或靶向

治疗•

ECOG

0-1

N=304RTS阴性TS阳性正在进行的相关临床研究

吉西他滨/顺铂；吉西他

滨

1000mg/m2

D1,

D8

；顺铂

70mg/m2

D1every

3

weeks首要终点：TS表达的预测价值次要终点：ORRR培美曲塞/顺铂；培美曲塞500mg/m2

D1,D8

；顺铂

70mg/m2D1

every

3

weeks

吉西他滨/顺铂；吉西他

滨

1000mg/m2

D1,

D8

；顺铂

70mg/m2

D1

every

3

weeks培美曲塞/顺铂；培美曲塞

500mg/m2

D1,D8

；顺铂

70mg/m2D1

every

3

weeksEGFR-TKI在晚期NSCLC治疗的应用ISEL研究亚裔亚组生存期

BR.21研究总生存期

Erlotinib

vs

Placebo

6.7

vs

4.7

J

Thorac

Oncol.

2006

Oct;1(8):847-55.Shepherd

FA,

et

al.

N

Engl

J

Med

2005;

353(2):

123-32EGFR突变和野生型的疗效(亚组分析)302010

050608070Mutation

positive

patientsMutation

negative

patientsGefitinibCarboplatin

/

paclitaxelEGFR

M+

odds

ratio

(95%

CI)

=

2.75(1.65,

4.60),

p=0.0001EGFR

M-

odds

ratio

(95%

CI)

=

0.04

(0.01,

0.27),

p=0.001340Overallresponserate

(%)(n=132)

(n=129)(n=91)(n=85)疗效的差异也使我们更清楚靶向药物需很好的选择人群才能获得好的效果这必然需有准确的检测为依托71.2%47.3%1.1%23.5%Probability

of

progression-free

survivalProbability

of

progression-free

survival

IPASS研究：EGFR突变状态是EGFR-TKI靶

向药物疗效强有力的预测因子•

研究结果：High

EGFR-gene-copy

number,

mutation

positiveHigh

EGFR-gene-copy

number,

mutation

negative5120510942541108274Gefitinib

96C/PAt

risk

:26100002950000319240481216201.00.20.0240481216201.00.20.0Gefitinib

(n=96)Carboplatin/paclitaxel

(n=94)

HR

(95%

CI)

=

0.48

(0.34,

0.67)

-No.

events

gefitinib,

70

(72.9%)

-No.

events

C/P,

79

(84.0%)Gefitinib

(n=26)Carboplatin/paclitaxel

(n=29)

HR

(95%

CI)

=

3.85

(2.09,

7.09)

-No.

events

gefitinib,

26

(100%)

-No.

events

C/P,

24

(82.8%)MonthsMonthsMok

T

et

al.

WCLC2009.EGFR突变状态是EGFR-TKI药物

疗效预测因子得到进一步验证

作者

Mok

Lee

MitsudomiMaemondo

Zhou

Rosell

研究

IPASSFirst-SIGNAL

WJTOG

3405

NEJGSG002

OPTIMAL

EURTACN

(

EGFR

突变+

)

261

42

174

230

154

175

RR

71.2%

vs

47.384.6%

vs

37.5%62.1%

vs

32.2%73.7%

vs

30.7%

83%

vs

36%

83%

vs

36%

中位

PFS

(月)

9.8

vs

6.4

8.4

vs

6.7

9.2

vs

6.310.8

vs

5.413.1

vs

4.6

9.7

vs

5.2

OS

(月)

18.8

vs.

17.4

21.3

vs.

23.3

35.5

vs.

38.8

27.7

vs.

26.622.69

vs.

28.85

19.3

vs.

19.6Mitsudomi

T,

et

al.

2012

ASCOAbstract

#

7521.

InoueA,

et

al.

2011ASCOAbstract

#

7519.

Zhou

C.

et

al.

2012

ASCOAbstract

#

7520.

Rosell

R.

et

al.

2012ASCOAbstract

#

7522.EGFR突变者TKI用不用比什么时候用更重要!Meta分析显示：与化疗相比，EGFR-TKI可

改善EGFR突变患者的PFS，但不能延长OSBria

E.

et

al.

Ann

of

Oncol.

2011;

22(10):

2277-85.PFS

(%)OPTIMAL：研究设计与最初报告的

结果Zhou

CC,

et

al.

Lancet

Oncol

2011;

12:735-742.厄洛替尼

(n=83)卡铂+吉西他滨

(n=82)•

复发或晚期IIIB/IV期

NSCLC•

EGFR基因敏感突变•

既往未化疗•

ECOG

PS

0-2•

N=165主要终点

PFSR男性：~40%吸烟：~30%腺癌：~87%中位PFS

(月)厄洛替尼吉西他滨+卡铂13.1

4.6

HR=0.1695%CI=0.10-0.26P<0.0001100

80

60

4020005101520厄洛替尼

(n=82)吉西他滨联合卡铂

(n=72)时间

(月)OS

EGFR突变患者的整体治疗策略，

化疗和EGFR-TKI同样重要•

同时接受EGFR-TKI与化疗患者的OS达30.39月0.4010201.04030时间

(月)

Zhou

CC,

et

al.

2012

ASCOAbstract

7520.EGFR-TKI联合化疗

(n=94)：中位30.39个月仅EGFR-TKI

(n=33)：仅化疗

(n=21)：

中位20.67个月中位11.70个月EGFR-TKI+化疗

vs.

仅化疗：P=0.0001仅EGFR-TKI

vs.

仅化疗：P=0.057

Log-rank

P值<0.000102010

ASCO

TORCH研究显示：对于未经选

择的患者，一线化疗显著优于EGFR-TKIGridelli

C,

et

al.

2010ASCOAbstract

#

7508.TKI对野生型效果差用对顺序生存12个月2011

ASCO

INNOVATIONS研究再次证实非选择人群，化疗是基石Thomas

M,

et

al.

2011ASCOAbstract

#

7504.对于EGFR突变阴性或未知的患者，一线首选化疗PFSTAILOR：PFSGarassino

MC,

et

al.

2012ASCOAbstract

7501.总生存数据尚不成熟1.00.201234567HR=0.6995%CI=0.52-0.93

P=0.0140多西他赛

(n=110)：中位3.4个月厄洛替尼

(n=109)：中位2.4个月

6个月PFS：28.9%

vs.

16.9%时间

(月)Crizotinib治疗ALK-阳性NSCLC患者的肿瘤缓解情况1.

Camidge

et

al.,

ASCO

2011;Abs

#2501

2.

Riely

et

al.,

IASLC

2011;Abs

#O31.052Crizotinib治疗ALK-阳性NSCLC患者21340

P=0.180%60%40%20%100%

80%年

A.

T.

Shaw,

et

al.

ASCO

2011,Abstract

#

7507自二/三线Crizotinib治疗HR=0.49；P=0.02

ALK对照

vs.

ALK/EGFR野生型对照

亚组：HR=1.42；

ALKCrizotinib

(n=30)

ALK

对照(n=23)

野生型

对照(n=125)中位OS

(月)1年OS

(%)2年OS

(

%)NR

70

55

64412114732培美曲塞用于ALK阳性患者取得不错的疗效

Lee

JO.

et

al.

J

Thorac

Oncol.

2011;

6(9):

1474-80.Camidge

DR

et

al.

J

Thorac

Oncol.

2011;

6(4):774-80.培美曲塞二线及二线以后治疗有些肿瘤疗效存在交叉的情况1,000

例肺腺癌标本驱动基因突变状态:

来自NCI

肺癌突变联盟(LCMC)的报道•

单个驱动基因突变状态的发生率Kris

MG.

et

al.

ASCO

2011,Abstract

#

7506.经过检测54%

(280/516)的肿瘤有突变

(CI

50-59%)AKT1NRASMEK1METAMPHER2PIK3CABRAF

2%双重突变

3%未检测到突变非小细胞肺癌的驱动基因

腺癌驱动基因ASCO2011ASCO2012

鳞癌驱动基因腺或鳞癌60%已知驱动基因97%驱动基因互排斥97%的基因突变互相排斥单个突变数ALKAKTBRAFEGFRHER2KRASMEK1METNRASPIK3C

AALK

(38)X1211AKT

(1)XBRAF

(9)X1X13EGFR

(89)HER2

(3)XXKRAS

(114)MEK1

(2)X1111MET

AMP

(3)NRAS

(2)PIK3CA

(6)

X

X

XKris

MG.

et

al.

ASCO

2011,Abstract

#

7506.

PROFILE

1001：

克唑替尼治疗ROS1重排的晚期NSCLC•

ROS1染色体重排产生致癌熔合激酶和异常的酪氨酸激酶活性•

I期剂量递增研究–克唑替尼250mg

BID治疗ROS1-阳性NSCLC的疗效与安全性队列分析

(n=15)••根据RECIST

1.0，ORR8周时DCR–ALK阴性腺癌Shaw

AT,

et

al.

ASCO

2012.

Abstract

7508.PROFILE

1001：结论••ROS1染色体重排是一类罕见但分子学独特的NSCLC患者亚组克唑替尼治疗ROS1重排晚期NSCLC显示了较强的抗肿瘤活性––ORR:

57.1%DCR:

79.0%•在该组患者中克唑替尼的毒性可接受Shaw

AT,

et

al.

ASCO

2012.

Abstract

7508.发现新的RET融合基因－KIF5B-RET(K15:R12)Capelletti

M.

et

al.

2012

ASCO

Abstract

7510.舒尼替尼治疗不吸烟NSCLC的一项研究

(ongoing)•

晚期NSCLC•

既往接受1次化疗•

三阴性

(EGFR/KRAS/ALK)

舒尼替尼50mg/d,

4/2

N=35比较缓解患者与无缓解患者

的分子学

•

不吸烟或已知RET重排

PI:

Geoff

Oxnard•

主要终点：ORR•

次要终点：RET重排亚组的活性

Capelletti

M,

et

al.

2012

ASCO

Abstract

7510.这些靶点能否为鳞癌提供治疗药物？研究阶段FGFR1PIK3CAPTENDDR2药物已获批积极研究中非对照研究临床前阶段可能，也许有可能，Wolf

et

alAACR

2012

（BGJ398）(驱动突变

vs

乘客突变？)

但研究很少

Hammerman

et

al

Cancer

Discover

2011

(Dasatinib)

Joel

W.

Neal,

2012ASCO

Discussion

on

Abstracts

7503-7505.BMS-936558•

人IgG4抗PD-1抗体•

无Fc效应功能(ADCC,

CDC)•

与PD-1的结合性好，封闭PD-L1和PD-L2•

在一项治疗实体肿瘤的人体剂量递增研究中证明毒性可控，且有临床疗效Brahmer

JR,

et

al.

2012ASCOAbstract

7509.研究设计：I期多剂量研究第1天*第15天*第29天*第43天*

第57天扫描快速进展或临床不可耐受的毒性CR/PR/SD或PD单临床症状稳定退出症状恶化

每8周随访一次，共随访48周治疗至更加明显得CR或PD，不可耐受的毒性或至12个疗程(96周）*每2周静脉注射用于NSCLC患者的剂量：1,

3,

10

mg/kg入组人群：晚期MEL,

RCC,

NSCLC,

CRC或CRPC，经1-5次全身治疗进展的患者首要研究终点：评估BMS-936558的安全性和耐受性次要研究终点：评估抗瘤活性、药效

Brahmer

JR,

et

al.

2012ASCOAbstract

7509.BMS-936558在NSCLC患者的临床活性

患者