抗感染经验性治疗的临床思维

抗感染经验性治疗的临床思维黄冈市中心医院

王树平主任药师

2背景1、细菌耐药性增长（超级细菌的产生）2、2011年世界卫生日(4月7日)主题：——抵御耐药性今天不采取行动，明天将会无药可用

3、卫生部医政司副司长赵明钢：

“抗菌药物的滥用弊在当代，贻害子孙”

目前抗菌药物临床应用遇到的困难：

致病细菌的多样性；感染疾病的多态性；

抗菌药物的庞杂性；病人个体的差异性；

不良反应的复杂性；耐药现象的广泛性；

2011年4月6日|日内瓦-

世界卫生组织在世界卫生日警告称，耐药性正变得愈发严重，很多传染病难以治愈，这导致治疗时间延长、费用昂贵，同时还使死亡风险上升。在“抵御耐药性”这一主题下，世卫组织呼吁政府、卫生专业人员、企业和民间社会以及患者共同采取紧急行动，减缓耐药性的蔓延、限制其现有影响并为后世子孙保存医疗进展。2011年4月7日世界卫生日主题——“抵御耐药性”

关于抗菌药物临床应用管理文件及活动1、《抗菌药物临床应用管理原则》

2004年，卫生部，国家中医药管理局，总后卫生部2、卫生部办公厅关于抗菌药物临床应用管理有关问题的通知（2008）3、关于抗菌药物临床应用管理有关问题的通知

2009年，卫生部38号文件4、《全国抗菌药物联合整治工作方案》2010.12.15卫生部、SFDA、工业和信息化部、农业部5、卫生部办公厅关于做好全国抗菌药物临床应用专项整治活动的通知卫办医政发〔2011〕56号2011、4、18、6、卫生部召开全国抗菌药物临床应用专项整治活动推进工作会议10、147、抗菌药物临床应用管理办法（即将出台）卫生部召开全国抗菌药物临床应用专项整治活动推进工作会议2011、11、14、卫生部副部长马晓伟出席会议并讲话湖北省关于抗菌药物临床应用管理文件1、《2011湖北省抗菌药物临床应用专项治理活动实施方案》2011.5.2、《2011湖北省抗菌药物临床应用专项治理活动检查评估标准》2011.8.3.湖北省2011年“三好一满意”“医疗质量荆楚行”必检项目4.湖北省卫生厅转发“卫生部关于对三级医院抗菌药物临床应用情况进行检查评估的通知”。11月25日前完成。合理应用抗菌药是个复杂问题，其涉及到被感染的个体、抗菌药和病原体三者间的相互关系。本次发言：将抗菌药的临床药效学、临床药动学、药物不良反应和药物相互作用结合起来，通过对临床常见的感染性疾病治疗、选用抗菌药的类别和品种、给药方案和联用方案（兼顾我院抗菌药物使用情况）举例以及临床常见的抗菌药物使用不规范问题等进行讨论，供大家参考。序言8机体防御机能被感染的疾病体内过程(药物动力学)不良反应抗菌治疗作用(药效学)耐药性机体抗菌药病原体9细菌－抗生素化学合成－抗菌药致病菌－耐药细菌为了自身的生存人类利用抗生素和抗菌药物消灭致病菌耐药人们为了对付细菌耐药一、什么是经验治疗？在获得细菌学诊断之前，或没有得到细菌学证据的抗感染治疗。经验治疗是可贵的，甚至是不可代替的，我们治疗中的80％是经验性的。

抗感染经验治疗的原则：可能病原体的判断

根据病人病情的轻重

必要的抗菌药的药理学知识关注细菌耐药情况最好有循证医学的证据(国内、外)一、什么是经验治疗不是凭个人经验不是凭药品宣传资料不是单纯的用药习惯更不是个人偏好抗感染治疗1.经验治疗2.目标治疗

二、抗感染经验性治疗的基本要求：

1、凭经验选用抗菌药2、凭经验使用抗菌药3、凭经验联用抗菌药4、根据PK/PD区分“时间依赖性”与“浓度依赖性”抗菌药5、注意抗生素的促免疫作用6、关注抗菌药物的转运机制和组织浓度1凭经验选用抗菌药

⑴、根据临床诊断考虑经验治疗

G＋菌多见于社区、年长儿童、营养好、急性、呼吸道、轻、中症感染

G－菌多见于院内、新生儿、营养不良、慢性、泌尿系统感染、重度感染

感染＋1个或以上的特征

当地耐药菌株的流行情况及变迁情况

如何根据经验判断上呼吸道感染病原微生物

1、从发病率上讲，85--90%为病毒，细菌大概不足10%，另外，支原体等亦可引起。

2、细菌：中毒征重，热退后精神依然不好；病毒：中毒征轻，热退后精神如常。

3、细菌：多为驰张热型（体温忽上忽下）；病毒：多为稽留热型（体温居高不下）。

4、扁桃体上有脓点------细菌；扁桃体上有疱疹、滤泡------病毒。

5、扁桃体充血，表面不平、乌暗-------细菌；扁桃体充血，表面光滑、色鲜-----病毒。

6、有卡他症状（留清涕）-----病毒；有脓涕、脓性分泌物-----细菌。

7、病毒感染常伴皮疹。

8、小年龄组（婴幼儿）------细菌多；大年龄组------病毒多。

9、上感＞3--5天，多合并细菌感染。

10、清涕、稀薄痰----多见病毒感染，但也有人认为其中少数为杆菌感染。

11、咳嗽痰多----多为细菌；咳嗽痰少-----多为病毒。

12、祖国医学认为：清痰（涕）为寒，黄（脓）痰（涕）为热，现代医学从另一侧面认为：前者为病毒感染，但也有例外，小部为杆菌，后者为细菌感染。

13、血象：病毒感染初期：WBC（白细胞）可轻度升高，但N（中性粒细胞）多不高。细菌：一般二者均高，但有三种情况：

A、WBC升高，N不高；

B、WBC正常/稍低，N升高-----多为阴性菌；

C、WBC升高，N升高-----多为阳性菌。

血象分类比总数更有意义。

14、机查血象WBC分类与手工差异大，应以手工为更准确。

15、发热伴寒战-----可能系细菌感染。

16、发热伴手足凉------可能是阴性菌感染（革兰氏染色阴性菌败血症，要警惕shock）

另外，在症状、体征不典型，血象又“四不象”时，应结合CRP、NALP等检查综合分析。基于以上“经验”,临床操作似“容易”,但是对于小儿解剖、生理、免疫等方方面面特殊，血常规又太“常规”了，往往缺乏特异性，儿童疾病又变化多端，传变迅速，我们的生活环境与发达国家不可比拟，积习难改（比如随地吐痰吧），所以，原发/继发细菌感染也就多了，要等一些化验结果出来（如病原培养、血清试验，且不说在基层没有相当条件），恐怕要耽误了孩子的病了。SARS早期不也象上感吗？确诊它容易吗？不也少不了抗生素吗？在抗生素出现之前，人们用传统医学不也繁衍生息了吗？所以，用与不用，要辨证对待，具体问题具体分析。2008年6月2日发在“丁香园”网站的一个帖子，原题目：病毒和细菌感染区别

⑵、根据抗菌药物的抗菌谱、抗菌活性（MIC、MBC）、体内外药代动力学特点及临床使用中的药效学特点、不良反应，选用合适的抗生素类别及品种，避免错选药物，如

错误地将“泰能”用于治疗绿脓杆菌感染

错误地将耐酶（抗青霉素酶）青霉素：苯唑西林、邻氯青霉素、双氯青霉素、氟氯西林、奈夫西林等单独使用，不妥的理由是抗青霉素酶类只对产酶菌有效，对其它菌几乎无效，故必须合用

1616根据抗菌药物抗菌作用靶位与机制选择PBPs青霉素结合蛋白DNA旋转酶拓扑异构酶IV

核糖体亚单位30s50s60s70s起始复合物肽聚糖层细菌细胞壁细菌细胞膜DNA延长因子G延伸循环四氢叶酸二氢叶酸对氨基苯甲酸青霉素类头孢菌素类单环β内酰胺类碳青霉烯类红霉素阿奇霉素酮内酯克林霉素晚霉素氨基糖苷类甲氧苄定磺胺类氟喹诺酮类吡啶酮类糖肽类telavacin万古霉素、替考拉宁磷霉素利奈唑胺-斯沃恶唑烷酮linezolid酯肽datomycin链阳synercid夫西地酸(立思丁)合成酶还原酶叶酸代谢耐药酶克纳维酸舒巴坦他唑巴坦四环素多西环素强力霉素mRNAfMet-tRNA缺1个作用于60s的抗生素？抗菌药物的分类及作用机理青霉素类

氨苄青霉素

邻氯青霉素RNA合成抑制喹诺酮类利福霉素类核酸合成抑制胞质膜抑制多粘菌素

BDNA合成抑制磷霉素头孢菌素类头霉素类大环内酯类

麦迪霉素

红霉素氯霉素蛋白质合成抑制细胞壁合成抑制四环素类氨基糖苷类

⑶、根据细菌耐药特性选用抗菌药：

近年来临床上发现的耐药细菌的变迁有以下6个主要表现：（1）耐甲氧西林的金葡菌（MRSA）感染率增高；（2）凝固酶阴性葡萄球菌（CNS）引起感染增多；（3）耐青霉素肺炎球菌（PRP）在世界范围，包括许多国家和地区传播；（4）出现耐万古霉素屎肠球菌（VRE）感染；（5）耐青霉素和耐头孢菌素的草绿色链球菌（PRS）的出现；（6）产生超广谱β-内酰胺酶（ESBL）耐药细菌变异。

细菌耐药问题已经成为世界关注的问题！

①固有耐药（intrinsicresistance）

由染色体基因决定，代代相传的天然耐药如：肠道阴性杆菌对青霉素耐药

链球菌属对庆大霉素耐药

嗜麦芽假单胞菌对碳青霉烯类耐药

肺炎克雷白杆菌对氨苄青霉素耐药

对策：避免使用阴沟肠杆菌天然携带染色体介导的AmpC酶，因此对β内酰胺类、酶抑制剂、以及喹诺酮类、氨基糖苷类、磺胺类、头霉素天然耐药，使用美平或四代头孢

②获得耐药（acquiredresistance）

通过质粒介导或染色体介导发生变异获得耐药

2020EUROPEASIAN.AMERICAS.AMERICAOCEANIAAFRICA阿根廷:43%智力:45%巴西:34%墨西哥:11%意大利:50%希腊:34%英国:27%法国:21%西班牙:19%香港:74%日本:72%新加坡:62%台湾:61%澳大利亚：24%美国:34%南非:42%我国MRSA发生率1999年为29%2001年为40%2003年为43%2006年～2007年为56%ICU为20%～30%丹麦、瑞典、荷兰低于1%

关注细菌耐药性：卫生部全国细菌耐药监测网84家医院监测结果耐甲氧西林金葡菌在蔓延

各国和地区耐大环内酯肺炎链球菌（2005年）国家或地区名称耐药%中国香港80中国台湾90.5中国83.3日本78韩国86南非3-19南欧20-30

（4）、

不用或慎用容易引起纠纷的药物

氨基糖苷类抗生素和氯霉素，因能造成小儿耳聋，6岁以下禁用

四环素因能造成牙齿黄染，儿科不用

氟喹酮类药物，文献报告能造成动物骨质破坏，儿科慎用，国内已有报道（王晶珠，04.06.28.）

磺胺类药物小婴儿慎用或不用万一要用一定要签知情同意书

（5）、提倡将口服抗生素用于一线轻症、中症病例以及序贯治疗，尽量避免治疗创伤，与国际接轨（欧美发达国家占有率很高）

目前上市的有：青霉素V、氨苄、羟氨苄、阿莫/棒酸、头孢氨苄、头孢羟氨苄（力欣奇）、头孢拉定、头孢克罗（希刻劳）、头孢博肟、头孢呋新酯（西力欣）、头孢克肟（四福素）、盐酸头孢他美酯胶囊（力欣美）、氯碳头孢、头孢地尼、头孢妥仑酯、磷霉素钙等10数种

新开发的口服抗生素：增强了抗革兰阴性菌和阳性菌的抗菌活性，尤其对金葡菌敏感株

增强了对β-内酰胺酶的稳定性口服吸收非常快，空腹口服可提高吸收率

组织渗透性好、半衰期有所延长、达峰时间缩短（6）尽量做到规范治疗支原体、衣原体感染：口服克拉霉素（力迈先）或红霉素10～15天，然后口服阿奇霉素，服3天停4天×3次

幽门螺杆菌感染：克拉霉素＋头孢羟氨苄

＋甲硝唑，疗程1个月（未用奥美拉唑、法莫替丁、胶体次枸掾酸铋等制酸剂？）

结核病（利福平、雷米风、链霉素、乙胺丁醇等）剂量、疗程2凭经验使用抗菌药

选择最佳给药方案（预防用药时机）采用正确的剂量选择合适的给药途径确定恰当的疗程注意“给药间隔时间”，如一日静滴一次β－内酰胺类抗生素，还应作序贯治疗只有这样才能达到最大杀菌（抑菌）效应，并尽量减少毒副反应应该遵循《抗菌药物临床应用指导原则》Ⅰ类切口围手术期抗菌药物合理使用监测项目项目卫生部监测值Ⅰ类切口抗菌药物使用率（%）30％以下Ⅰ类切口术后平均用药时间24小时Ⅰ类切口手术病人术前≤2小时预防用药比例（%）100％“原则”中唯一的具体用药方法的要求

一般情况下，强调术前30-60分钟给予预防性使用抗菌药物。有两个研究结果作支持。试验1：1961年在《外科学》杂志上发表的一项研究成果。试验2：1992年Classen等在《新英格兰医学杂志》发表论文。有两个例外：一是选择万古霉素作预防用药时，一般选择术前120分钟开始给药，给药1小时；二是剖宫产时，为减少抗生素通过胎盘进入胎儿血液，减少抗生素对新生儿的影响，选择在结扎脐带后立即静脉给药的方式预防使用抗生素。剖宫产围手术期抗菌药物相关规定接受清洁-污染手术者的手术时预防用药时间亦为24小时，必要时延长至48小时。药物选择：剖宫产：第一代头孢菌素，结扎脐带后给药。（妇科手术：第一、二代头孢菌素或头孢曲松或头孢噻肟；涉及阴道时可加用甲硝唑）骨折内固定术围手术期抗菌药物合理使用监测项目项目无植入Ⅰ类手术抗菌药物使用率（%）取内固定术抗菌药物使用率（%）Ⅱ类切口术后平均用药天数药物选择合理（％）

卫生部监测值30％不使用24—48小时一、二代头孢菌素，头孢曲松

3凭经验联用抗菌药经验告诉我们下列情况可以联合用药:⑴病因不明的严重感染⑵单一抗生素不能控制的混合感染⑶针对耐药菌株或为避免产生耐药菌株者⑷联合用药使毒性较大的药物得以减量者

联用抗生素的机理

⑴二者作用机理相同，作用环节或作用点不同磺胺抑制二氢叶酸合成酶使细菌叶酸代谢双重受阻TMP抑制二氢叶酸还原酶

青霉素作用于PBP-2使细菌成为球状体

美西林作用于PBP-3使细菌形成丝状体

⑵二者作用机理不同，有协同作用

β内酰胺类作用于细菌胞壁，使其形成阻大环内酯类或进入菌体靶位对30s、50s核糖体发挥作用氨基糖苷类

文献例证：羧苄青霉素（氧哌嗪青霉素）＋丁胺卡那霉素①粪链球菌②鼠伤寒沙门氏菌③绿脓杆菌④克雷伯杆菌感染效果较好

文献报道的方案：

三代头孢＋氨基糖苷类肺炎杆菌有效羟氨苄＋氨基糖苷类流感杆菌有效

罗红霉素＋复方新诺明流感杆菌有效

β－内酰胺＋酶抑制剂超广谱β内酰胺酶(ESBLs)

β内酰胺＋大环内酯类支原体、衣原体、军团菌、L型细菌与其它细菌的混合感染4、根据PK/PD区分“时间依赖性”

与“浓度依赖性”抗菌药

2023/2/1

药动学/药效学临床意义与应用（PK/PDparameters）‘ｈｏｕｒ（μg/mL）Cmax

MIC＞Timeabove

MIC

Cmax/MICAUC/MIC血药峰浓度／最小抑菌浓度≥8时间依赖型β-内酰胺类大环内酯类克林霉素糖肽类T＞MICAUC＞MICT1/2、PAE浓度依赖型氨基糖苷类氟奎诺酮类酮内酯类PKPD曲线下面积／

最小抑菌浓度≥75AUC血药浓度T1/2PAESub-MIC

“时间依赖型”抗生素：

范围：β-内酰胺类、大环内酯类、甲氧苄啶/磺胺甲恶唑。

定义：当4×MIC时，MIC和PAE已达最大值，即杀菌效应便达到了饱和的程度，再继续增加血药浓度，其杀菌效应不会再增加。特点：无首次接触效应，当浓度低于MIC时，不能抑制细菌生长，浓度达到MIC时，可有效地杀灭细菌。

“时间依赖型”抗生素要求考虑其“持效时间”持效时间＝超过MIC的半衰期时间＋药物的PAE时间。它已成为临床疗效的重要因素。关键是延长和维持药物的有效血药浓度的时间而不是药物浓度。

血清药物浓度高于MIC的时间％

(％T>MIC值)

％T>MIC值＝超过MIC的半衰期时间＋药物的PAE时间＋40％～50％的有效血药浓度时间

％T>MIC值时间段，是衡量时间依赖性抗生素杀菌活性的主要药效动力学参数，也是最好的疗效预测参数。对于免疫功能正常的患者，β－内酰胺类抗生素的％T>MIC至少在40％～50％时，才可能提供最优化的疗效和产生最低细菌耐药性为了延长β－内酰胺类抗生素的血药浓度，使40％以上的给药间歇时间能达到MIC以上，其方法有以下5种：

⑴采用延长其排出的药物泰能=亚胺培南+西司他丁（cilastatin）氨苄青霉素+丙磺舒（probenecid）

⑵低剂量多次给药⑶持续静脉给药⑷选用长半衰期而作用相等的β－内酰胺类抗生素⑸先静滴后口服同类抗生素，作序贯治疗附表部分β-内烯胺类和大环内酯类抗生素的（％T>MIC值）

肺炎链球菌嗜血流感杆菌卡他莫拉氏菌MIC90(mg/l)MIC90(mg/l)MIC90(mg/l)

%T>MIC间隔%

T>MIC间隔%

T>MIC间隔阿莫西林/克拉维酸24.124.10.259.4阿莫西林24.18－8－头孢克罗64－16－23.1头孢呋新8－4322.9头孢克肟32－0.12>9.80.53.2红霉素32－8－0.2510.0克拉霉素32－8－0.124.3

“浓度依赖型”抗生素：

范围：氨基糖苷类、喹诺酮类抗生素定义：当血药浓度超过MIC甚至达到8～10×MIC时，可以达到最大的杀菌效应特点：⑴有首次接触效应(firstexposureeffect)⑵有较长的抗生素后效应，因此这类药物临床疗效的关键是提高药物浓度，所以给药的关键是剂量，给药的时间间隔也逐渐转向一天一次疗法。因为药物毒性与峰值浓度相关，故一天一次给药时应进行血药浓度监测，以保证其安全性

氨基糖苷类抗生素为浓度依赖性抗生素，一日给药一次，不仅疗效与一日2～3次静点疗效相同，而且耳肾毒性也有所减轻，这是因为肾脏的皮质和内耳的淋巴液中的药物积聚量较小有关。6岁以上可选用氨基糖苷类抗生素2023/2/1依据PK/PD抗菌药物分类时间依赖性与时间有关，但抗菌活性持续时间较长对致病菌的杀菌作用取决于峰浓度抗菌作用与同细菌接触时间密切相关时间依赖且PAE或T1/2较长

氨基糖苷类、氟喹诺酮类、酮内酯类、两性霉素B、

daptomycin、甲硝唑多数β-内酰胺类、林可霉素类恶唑烷酮类、氟胞嘧啶

链阳霉素、四环素、碳青霉烯类、糖肽类、大环内酯类、唑类抗真菌药主要参数AUC0-24/MIC(AUIC)Cmax/MIC

主要参数T>MIC和AUC>MIC主要参数

T>MIC,,PAE，T1/2

AUC/MIC浓度依赖性5、注意抗生素的促免疫作用

有的抗生素其作用超过了杀灭细菌的范畴，如

大环内酯类，可刺激吞噬细胞呼吸爆发，由于具有高度活性的一氧化氮、超氧阴离子等分子生成增多，因此可加速杀灭细菌，还可以非特异地抗炎（哮喘）头孢地秦具有增强机体抵抗力的作用头孢克洛可刺激感染者的中性粒细胞释放过氧化物酶，使抗菌作用增强2023/2/16、关注抗菌药物的转运机制和组织浓度

⑴被动弥散：沿浓度梯度的被动弥散是小分子药物从血管内进入组织液的最重要方式，弥散速度取决于膜面积⑵大容积流动：沿压力梯度经过滤过作用通过毛细血管孔（多大？），是脂溶性大分子药物的转运方式⑶主动运转：血脑屏障是靠消耗能量主动运转！⑷通透作用：是药物通过毛细血管膜细胞的被动转运，也是药物通过无孔膜转运的一种重要方式?

（病毒唑、亚胺培南、一、二代头孢、头孢美唑、酶抑制剂等都不能通过耗能转运进入脑膜，脑膜病变能否让其通过？仅有推测没有实验数据）2023/2/145药物细胞内外浓度差带来的疗效差异

如：阿奇霉素在人体细胞内的浓度是红霉素的50～100倍，而在细胞外的浓度只有红霉素的1／10倍其特点是，用于治疗细胞内菌，有较好的疗效的，而用于治疗细胞外菌，就会达不到疗效附：细胞内菌:分支杆菌(结核、麻風、真菌!!!、病毒）、伤寒沙门氏菌、衣原体（有细胞壁）细胞外菌:其他细菌、支原体（无细胞壁）注：（胞内菌与胞外菌感染器官组织各有不同的病理特点）细胞内致病菌的抗菌药物

有些抗菌素为了在细胞内发挥活性作用，必须进入细胞内并达到相应浓度穿透到有细菌的极小环境中（如吞噬体），通过细胞内的防御作用对细菌产生一系列的抑制作用。四环素、氯霉素、三甲氧苄胺嘧啶/磺胺甲基异恶唑、喹诺酮类、大环内酯类、克林霉素、利福霉素2023/2/147不可忽视的CSF和组织药物浓度①头孢菌素在CSF中占同期血浓度的％率

一、二代头孢菌素除头孢呋辛外，都不能透过脑膜

头孢呋辛17％～88％头孢他啶20％～40％头孢曲松1.5％～9％（与张永信书中所写不同）②美罗培南可透过脑膜，亚安培南不能透过脑膜③克林霉素骨髓浓度高，且有抑制“超抗原”的作用④关于药物鞘内注射问题（多数说明书会有标注）①②汪复，张婴元.评《抗菌药新品种及合理应用的原则》，中国抗感染化疗杂志2005，5(1):53.指出了35个错误。所评书籍为华山医院张永信编写2023/2/1

抗菌药物在脑脊液中分布

氯霉素

青霉素

万古霉素链霉素两性霉素B磺胺药

氨苄西林

阿米卡星庆大霉素林可霉素吡嗪酰胺

羧苄西林

奈替米星妥布霉素多粘菌素B异烟肼

哌拉西林头孢曲松

头孢孟多红霉素克林霉素利福平

头孢噻肟

头孢哌酮苯唑西林

乙胺丁醇

头孢他啶

甲硝唑

头孢呋新

美洛西林

环丙沙星

拉氧头孢

磷霉素

阿昔洛韦美罗培南

阿糖腺苷

脑膜炎症或无炎症时csf浓度均可达到抑菌水平（>MIC)仅在脑膜炎症时csf浓度均可达到抑菌水平（>MIC）脑膜炎症时csf可达一定浓度脑膜炎症时csf浓度仍呈微量者（<MIC）

脑膜炎症时csf浓度仍不能测到者

氟康唑

三、抗感染经验性治疗举例社区获得性肺炎（CAP）的经验治疗门诊病人一般不做病原学检测，CAP病原学诊断十分困难，美国感染学会分会（IDSA）和美国胸科学会（ATS）同意门诊治疗不做病原学检测是一种标准方法，住院后再进行检测。尽早开始最初经验治疗，CAP在明确临床诊断，确定抗菌治疗指征之后必须尽早开始给予最初经验治疗，就诊超过8h未给予第一剂抗菌药的延迟治疗组病死率，明显高于早期经验治疗组，应于6～8h内开始经验治疗，近来强调应在4h之内获得经验治疗。非典型病原体典型病原体CAP的病原体CAP经验治疗应兼顾典型/非典型病原社区获得性肺炎（CAP）的经验治疗抗典型病原体以β-内酰胺（包括产酶菌）最有效抗不典型和典型病原体的药物有新大环内酯、多西环素和喹诺酮三类药物非典型肺炎病原体的特点（细胞内感染）①寄生于人体细胞（肺组织）的病原体：军团菌、衣原体、立克次体，都具有细胞壁②支原体无细胞壁作用机理分类PD化学分类代表性药物细胞内/外浓度比PK抑制蛋白质合成第二代大环内酯类罗红霉素>10阿齐红霉素>50第二代四环素类多西环素1～10米诺环素抑制核酸合成喹诺酮类环丙沙星2～8司氟沙星左氧氟沙星莫西沙星加替沙星治疗非典型细菌感染的药物中国社区获得性肺炎的经验治疗1分组相伴情况病原宜选药物可选药物I组不需住院，无基础疾病，青年肺炎链球菌、肺炎支原体、嗜肺军团菌、流感嗜血杆菌青霉素，氨苄（阿莫）西林±大环内酯类1代头孢菌素±大环内酯类II组不需住院，有基础疾病、老年人肺炎链球菌、肺炎支原体、嗜肺军团菌、流感嗜血杆菌、革兰阴性杆菌、金葡菌1代或2代头孢菌素±大环内酯类氨苄西林/舒巴坦或阿莫西林/克拉维酸±大环内酯类；氟喹诺酮类±大环内酯类中国社区获得性肺炎的经验治疗２分组相伴情况病原宜选药物可选药物I组需住院

肺炎链球菌、肺炎支原体、嗜肺军团菌、流感嗜血杆菌、革兰阴性杆菌、金葡菌2代或3代头孢菌素±大环内酯类，氨苄西林/舒巴坦或阿莫西林/克拉维酸±大环内酯类氟喹诺酮类±大环内酯类

II组重症患者

肺炎链球菌、肺炎支原体、嗜肺军团菌、流感嗜血杆菌、革兰阴性杆菌、金葡菌

3代头孢菌素±大环内酯类，氟喹诺酮类±大环内酯类

具抗铜绿假单胞菌作用的广谱青霉素/β内酰胺酶抑制剂或头孢菌素类±大环内酯类

病原宜选药物可选药物肺炎链球菌青霉素，氨基青霉素一、二代头孢流感嗜血杆菌一、二代头孢、氟喹诺酮氟喹诺酮类肺炎支原体红霉素等大环内酯氟喹诺酮，多西环素肺炎衣原体红霉素等大环内酯氟喹诺酮，多西环素军团菌属红霉素等大环内酯氟喹诺酮革兰阴性杆菌二、三代头孢氟喹诺酮、β-内酰胺/β-内酰胺酶抑制剂金葡菌苯唑西林，氯唑西林一、二代头孢，克林霉素社区获得性肺炎的病原治疗57住院治疗的重症肺炎1、无铜绿假单孢菌感染的危险性：

β-内酰胺类抗菌药物*+（阿奇霉素或呼吸喹诺酮）*包括头孢噻肟、头孢曲松、氨苄西林-β-内酰胺类酶抑制剂等。582、有铜绿假单孢菌感染的危险性：①首选：抗肺炎链球菌/抗铜绿假单孢菌的β-内酰胺类抗菌药物**+环丙沙星或左氧氟沙星**包括：哌拉西林/他唑巴坦、亚胺培南、美罗培南、头孢吡肟等②次选：1）抗肺炎链球菌的/抗铜绿假单孢菌的β-内酰胺类抗菌药物/+阿奇霉素+氨基糖苷类药物或2）抗肺炎链球菌氟喹诺酮药物+阿奇霉素+氨基糖苷类3、怀疑有MRSA感染：万古霉素、替考拉宁或利奈唑胺四、抗菌药的联合方案选择举例抗菌药的联合应用有两个目的为了应对耐药菌和/或增加疗效。为了扩大抗菌谱覆盖所有可能的病原。抗菌药联合应用的指征：

——病因未明的严重感染

——单一抗菌药不能控制的严重感染

——单一抗菌药不能控制的混合感染

——以减少毒性大的药物的剂量

——长期用药致病菌有产生耐药性可能者

1、应对耐药菌和/或增加疗效的联合为了应对耐药菌和/或增加抗菌活性以获得协同或相加作用，最好的联合方案是联合不同作用机制的抗菌药物，即联合作用于不同靶位的抗菌药，即选择不同作用机理的抗菌药进行联合抗MRSA的联合用药治疗MRSA引起的肺脓肿、细菌性脑膜炎、败血症、心内膜炎、骨、关节感染和颌面部等严重感染，在我国04年指导原则中，病原治疗的宜选药物多采用万古霉素±磷霉素或万古霉素±利福平。万古霉素和磷霉素的联用：都属于破坏细菌细胞壁合成的杀菌性抗生素，磷霉素作用于金葡菌细胞壁合成的早期靶位，糖肽类作用于中期靶位，联合应用时对粘肽合成的早期和中期产生双重阻断，从而产生协同作用。并应对细菌的耐药万古霉素与利福平的联用：前者破坏细菌细胞壁合成，后者因抑制细菌DNA依赖性RNA多聚酶而阻断细菌核糖核酸的合成各自作用于不同靶位，所以产生协同和应对细菌耐药6464磷霉素的客观评价化学合成类药物对耐药菌有效，作用较弱与其他抗生素协同作用组织分布好：蛋白结合率低，入CSF广谱，对常见致病菌具良好作用毒性低，肝肾功能不全者安全使用价廉治疗所致严重感染可采用抗铜绿假单胞菌的β-内酰胺类或喹诺酮类联合氨基糖苷类抗铜绿假单胞菌的联合用药抗铜绿假单胞菌的β-内酰胺类联合氨基糖苷类，前者属于破坏细菌细胞壁合成的杀菌性抗生素，后者为抑制细菌蛋白质合成的杀菌性抗生素，两者联合分别作用于不同靶位，能更好的应对耐药菌和产生协同作用。如败血症、院内获得性肺炎、骨、关节感染等严重感染的病原治疗，在04年我国指导原则中，宜选药多选用抗铜绿假单胞菌的β-内酰胺类的哌拉西林、头孢他啶、头孢哌酮和头孢吡肟等联合氨基糖苷类。其可选药多选用抗铜绿假单胞菌的β-内酰胺-β内酰胺酶抑制剂复方联合氨基糖苷类。抗铜绿假单胞菌的β-内酰胺类＋氨基糖苷类氟喹诺酮类是作用于细菌拓扑异构酶而破坏DNA合成的杀菌性抗菌药，氨基糖苷是抑制细菌蛋白质合成的杀菌性抗菌药，两者联合，分别作用于不同靶位，能更好地应对耐药菌和产生相加或协同作用。如院内获得性肺炎、骨、关节感染、膀胱炎和肾盂肾炎等的病原治疗，我国04年指导原则中，宜选药为环丙沙星等氟喹诺酮类联合氨基糖苷类。败血症等的可选药为环丙沙星等氟喹诺酮联合氨基糖苷类。氟喹诺酮类＋氨基糖苷类2、扩大抗菌谱的联合用药

为了扩大抗菌谱，覆盖所有可能的病原菌，（包括其耐药菌）是治疗成功的关键，如社区获得性肺炎在05年的指导原则中的经验治疗多采用β-内酰胺±大环内酯，或氟喹诺酮±大环内酯以覆盖典型病原和非典型病原。6969五、关注药物不良反应和特殊人群（生理、病理）用药肝功能减退者抗菌药应用药物特点肝减者给药青、唑啉、他啶氨基苷、万古、去甲万古、多粘氟喹诺酮（氧氟、左氧、环丙、诺氟）主要经肾泄原剂量应用广谱青、头孢噻吩、噻肟、曲松、哌酮红、克林、甲硝唑氟罗沙星、5FC、伊曲康唑肝、肾双途径排泄严重肝病者慎用林可、培氟沙星、异烟肼主要经肝泄减量慎用红霉素酯化物、四、氯、利福平磺胺酮康唑、咪康唑、特比萘芬主要或相当量经肝泄或代谢避免应用7070肾功能损伤者感染时抗菌药物的选用可选用，按原治疗量或略减量红霉素、利福平、多西环素、克林霉素、氨苄西林、阿莫、哌拉西林、美洛西林、苯唑西林、头孢哌酮、头孢曲松、头孢噻肟、氯霉素、两性霉素B、异烟肼、乙胺丁醇、甲硝唑、酮康唑可选用，剂量需中等度减少者 青霉素、羧苄西林、阿洛西林、头孢唑啉、头孢噻吩、头孢氨苄、头孢拉定、 头孢孟多、头孢西丁、头孢呋辛、头孢他啶、头孢唑肟、拉氧头孢、头孢吡肟、 氨曲南、亚胺培南、SMZ+TMP*、喹诺酮类

避免应用，确有指征应用时在血药浓度监测下显著减量应用 庆大霉素、妥布霉素、奈替米星、阿米卡星、卡那霉素、链霉素等氨基糖苷类、万古霉素、壁霉素、氟胞嘧啶、克林霉素、不宜用者 四环素类**、呋喃妥因、萘啶酸*在血药浓度监测条件下应用 **除多西环素外71712023/2/1,附：我院临床抗菌药物使用不当举例

72一、超剂量1患者，男，73岁。诊断：小脑出血、高血压3级、冠心病、脑积水、上呼吸道感染。2009.2.15-4.5住院期间给予：1、头孢曲松钠5.0

qd2、左氧氟沙星0.2qd3、氟康唑0.2qd注：头孢曲松---成人常用量肌内或静脉给药，每24小时1～2g或每12小时0.5～1g。最高剂量一日4g。疗程7～14日。小儿常用量静脉给药，按体重一日20～80mg／kg。12岁以上小儿用成人剂量。治疗淋病的推荐剂量为单剂肌内注射0.25g。病人73岁高龄，用药剂量需要调整。732患者，男，17岁，诊断为水痘入院治疗。给予

1、氨曲南2.0+5%葡萄糖注射液250mlqd2、美洛西林3.0+5%葡萄糖注射液250mlqd注：氨曲南---一般感染，成人1g/次，2～3次/日，肌注、静注或静滴。严重感染，2g/次，3～4次/日。儿童剂量为每日100mg/kg，分3～4次。美洛西林----成人一日2～6g，严重感染者可增至8～12g，最大可增至15g。儿童，按体重一日0.1～0.2g/kg，严重感染者可增至0.3g/kg；肌内注射一日2～4次，静脉滴注按需要每6(8)小时一次，其剂量根据病情而定，严重者可每4～6小时静脉注射一次。水痘患者使用抗菌药物？且两者都是抗革兰氏阴性菌。一、超剂量74一、超剂量3患者，男性，46岁。诊断为I级脑外伤、头皮挫伤，住院期间给予：头孢噻肟钠6.0+5%G.S250mlqd

注：头孢噻肟钠----成人一日2～6g，分2～3次静脉注射或静脉滴注；严重感染者每6～8小时2～3g，一日最高剂量不超过12g。患者有无必要应用三代头孢？还有给药剂量不足的问题：譬如：一例“肝破裂、失血性休克等”给予肝破裂修补术及腹腔引流术后，给予夫西地酸钠0.125+%葡萄糖注射液100mlivdroptid，头孢曲松1.0ivdropq12h,替硝唑0.4ivdropqd夫西地酸钠DDD值1.5g,一般推荐0.5g,tid；替硝唑DDD值1.5g,一般外科预防手术后用药总量为1.6g,分一次或两次静脉滴注，第一次于手术前2-4h，第二次于术中或术后12h-24h静脉滴注)；另外，哌拉西林舒巴坦、美洛西林舒巴坦、氨曲南等也存在使用剂量不足问题。76二、超适应症用药案例患者，女性，49岁。诊断为慢性荨麻疹给予多西环素0.2qd患者，男性，78岁。诊断为老年搔痒症给予多西环素0.2qd患者，男性，78岁。诊断为播散性湿疹给予依诺沙星0.2bid注：按照《抗菌药物临床应用指导原则》均属于不需使用抗菌药物的病例，案例均选用广谱抗菌药物，有无使用指征？还有咽炎、早孕人流、拔牙术后、肺炎等选用氨曲南。氨曲南属于单环β一内酞胺类抗生素，主要作用于需氧或兼性厌氧革兰阴性细菌和绿脓杆菌，对革兰氏阳性菌无抗菌活性，其抗菌谱较窄。从DDDS排位来看比较靠前，不尽合理。从处方用药对应的诊断上看，表现出泛用。.诊断为“药物性肝炎、淤淤积性肝炎、甲亢”（未见感染症状）住院9天，给予头孢甲肟1.5bid六天治疗；.诊断为“带状疱疹“住院8天给予头孢甲肟1.5bid八天治疗；.诊断为“带状疱疹”选用头孢美唑治疗10天，诊断为“癫痫”选用头孢唑肟3天；.诊断“误服鼠药”选用阿莫西林舒巴坦2天。二、超适应症用药78三、配伍不当患者，女，68岁。左乳腺肿瘤术后脑转移，2009.5.22-7.17（57天）住院期间给予：1、头孢呋辛钠4.0+