妊娠和产后甲状腺疾病诊治指南解读

妊娠和产后甲状腺疾病诊治指南解读2015,6,29主要内容《指南》简介妊娠亚临床甲减妊娠亚临床甲减的治疗妊娠低甲状腺素血症妊娠甲状腺抗体阳性妊娠甲状腺疾病筛查一、《指南》简介

中华医学会内分泌学分会和中华医学会围产医学分会合作，遵循“立足国情，循证为本，求新求实，资源共享”

的原则,以ATA2011年的《妊娠和产后甲状腺疾病诊断和

处理指南》为蓝本，加入我国学者的研究内容，结合我国

临床工作和妇幼保健工作的实际情况编撰本指南。2012编撰原则

免费孕前优生健康检查项目

温家宝总理在2012年《政府工作报告》中指出:“将免费孕前优生健康检查试点范围扩大至60%的县(市、区)。”

检查项目（15项）：

阴道分泌物血常规尿常规血型血糖肝功能乙肝五项

肌酐甲状腺功能梅毒螺旋体乳腺

巨细胞病毒抗体弓形体抗体风疹病毒妇科超声。甲状腺疾病是妊娠妇女最常见的疾病之一甲状腺疾病患病率（%）妊娠前半期甲状腺疾病患病率另有临床甲亢、亚临床甲亢、产后甲状腺炎、甲肿、甲状腺结节等我国大型妊娠前半期伴甲状腺疾病流行病学调查，纳入4800例妊娠≤20周女性母体甲减导致胎儿早期甲状腺素缺乏影响胎儿神经系统发育及出生后智力水平母体甲状腺功能减退将影响胎儿的初期神经发育，胎儿出生后的智力缺陷不易纠正妊娠甲减危害不仅仅表现在短期,而更令人担忧的是对后代智力发育长期的影响流产率、早产率、产后抑郁症↑美国TES指南美国内分泌学会的甲状腺临床实践指南美国ATA指南美国甲状腺学会的妊娠及产后甲状腺疾病诊断处理指南指南目录11个章节66项问题条款56项推荐条款一、妊娠期甲状腺相关指标正常值二、

临床甲状腺功能减退症三、

亚临床甲状腺功能减退症四、单纯低甲状腺素血症五、甲状腺自身抗体阳性六、产后甲状腺炎七、妊娠期甲状腺毒症八、

碘缺乏九、

甲状腺结节和甲状腺癌十、

先天性甲状腺功能减退症十一、妊娠期甲状腺疾病筛查推荐条款根据循证医学的强度分为5级强度分级

推

荐

强

度

涵

义A强力推荐。证据肯定，能够改善健康的结局，利大于弊B推荐。有很好证据，能够改善健康的结局，利大于弊C不做推荐或者不作为常规推荐。有很好证据，能够改善健康的结局，但是利弊接近均等D反对推荐。因为证据不够有力或者对于健康结局弊大于利E反对推荐。缺乏证据，或者证据质量差，或者证据自相矛盾，无法确定对健康结局的利弊推荐条款序号推

荐

内

容推荐级别一、妊娠期甲状腺相关指标（Thyroidfunctiontestsinpregnancy）

1-1诊断妊娠期甲状腺功能异常，本单位或者本地区需要建立妊娠期

(T1、T2、T3)特异的血清甲状腺功能指标参考值。A1-2血清甲状腺功能指标参考值制定方法采取美国国家生化研究院（NACB）推荐的方法。参考值范围是

2.5th~97.5th

。APage4-7AnalysisofThyroidFunctionofPregnantWomeninChaoshanArea

潮汕地区妊娠妇女甲状腺功能分析初步调查潮汕妇女妊期血清TSH/FT4参考值与一般值、国内指南、ATA指南推荐值比较不同的诊断标准得出的妊娠期甲状腺疾病患病率有较大差异建立完善本院本地区妇女妊期特异性血清TSH、FT4参考范围非常必要。应重视对妊娠早期妇女开展甲状腺疾病筛查。潮汕地区妊娠妇女甲状腺患病率高，以亚临床甲状腺疾病为主。可能影响围产期母婴安全及后代的发育和智力。一、妊娠期亚临床甲减的诊断标准妊娠期甲状腺疾病的诊断和处理单纯性低T4血症二、妊娠亚临床甲减亚临床甲减的主要原因：自身免疫甲状腺炎：桥本～，产后～甲亢治疗后（手术切除或131碘治疗）甲状腺癌术后美国9471例的妊娠妇女调查，T2期测定TSH，55%的亚临床甲减的原因是自身免疫甲状腺炎妊娠期亚临床甲减的病因亚临床甲减诊断(本指南vsATA)三、亚临床甲减（

Subclinicalhypothyroidism）3-1妊娠期亚临床甲减的诊断标准是：血清TSH>妊娠期特异参考值的上限（97.5th），血清FT4在参考值范围之内（2.5th

-97.5th）。ASCHisdefinedasaserumTSHbetween2.5and10mIU/LwithanormalFT4concentration我国学者获得的TSH参考值试剂公司TSH（mIU/L）FT4

（pmol/L）T1T2T3T1T2T3DPC[7]0.13-3.930.26-3.500.42-3.8512.00-23.3411.20-21.469.80-18.20Abbott[8]0.03-3.60.27-3.80.28-5.0711.49-18.849.74-17.159.63-18.33Roche[8]0.05-5.170.39-5.220.6-6.8412.91-22.359.81-17.269.12-15.71Bayer[9]0.03-4.510.05-4.500.47-4.5411.80-21.0010.6-17.609.20-16.70中国妊娠妇女血清TSH、FT4参考值(2.5th–97.5th)不同地区、不同试剂，结果各异我国学者获得的TSH参考值TSH上限显著高于2.5mIU/L测定试剂差异对TSH参考值影响较大地区碘摄入量对TSH参考值影响较大同地区的TSH参考值呈现上升的趋势美国临床生化研究院（NACB）的标准：⑴妊娠妇女样本量至少120例；⑵排除TPOAb、TgAb阳性者（免疫化学发光等敏感

测定方法）；⑶排除有甲状腺疾病个人史和家族史者；⑷排除可见或者可以触及的甲状腺肿；⑸排除服用药物者（雌激素类除外）NACB：TSH参考值的4个影响因素TSH参考值：妊期的影响国外文献报告来自8项报告，碘充足地区，抗体阴性TSH值随妊娠期呈现上升的趋势,提示妊娠甲减/亚临床甲减↑TSH参考值：试剂的影响*所有妊娠时点和产前两种试剂检测值存在统计学差异（P<0.001），试剂差异！

NTSH(Abbott)TSH(Roche)2.5th

5th

50th

95th

97.5th2.5th

5th

50th95th

97.5th

孕12周1400.030.070.913.383.600.050.111.484.405.17孕16周1840.140.291.353.613.860.210.441.965.016.00孕24周1260.540.581.402.933.260.770.912.064.024.23孕34周1200.170.431.393.313.590.250.661.984.735.11产前1230.610.772.165.065.540.971.163.036.837.58采用两种试剂测得的妊娠不同时点的血清TSH（mIU/L)不同试剂得出的结果有差异TSH参考值：碘摄入量的影响

分组样本（N）参考值范围中位数尿碘碘充足地区47320.71-6.302.21192碘超足量地区39140.84-8.282.72240总样本86460.76-7.222.41214ET项目血清TSH参考值TSHmIU/L;尿碘µg/L；Roche试剂,在本实验室统一测定相同试剂，随地区碘摄入量不同而异碘超足量地区甲减/亚临床甲减患病率↑，碘毒性！TSH参考值:种族的影响白种人比黑种人高TSH参考值:种族的影响(PDE8B)基因多态性决定了不同种族TSH的不同磷酸二酯酶8B基因（PDE8B）多态性决定了不同种族TSH的不同TSH均值：2010VS1999，2007**#*:与1999年比较,P<0.01；#:与2007年比较,P<0.01DPC试剂TSH参考值:我国逐年升高的趋势我国同样碘营养地区、同一试剂获得的血清TSH参考值上下限和中位数均随时间呈现上升的趋势，也提示甲减/亚临床甲减患病率↑趋势？横线以上才是真正的钟型分布尾端TSH=3.42mU/l97.5th=3.34mU/lUppertailTSH参考值：我们的思考统计量 TSHmIU/L N 有效 1519

均值 2.0214 中值 1.7100 方差 1.943 2.5th

0.2100

97.5th

5.0775

Gaussian分布N=1519健康人群40%甲状腺内淋巴细胞浸润；甲状腺超声低回声者有20%抗体阳性。TSH:0.2~5.02.5th50th

97.5th

50thx250thx2x97.5%拟妊娠0.642.065.184.124.025W0.562.345.234.684.566W0.471.855.283.703.617W0.181.624.853.243.168W0.091.345.172.682.61表1妊娠≤8周妇女血清TSH参考值TSH参考值：我们的思考TSH参考值：我们的思考UppertailTSH≥2.5提示轻度/亚临床甲减妊娠合并亚临床甲减可引起产科并发症（B级推荐，证据充足）Forobstetricaloutcome,USPSTFrecommendationlevelisB;evidenceisfair(GRADE1).妊娠合并亚临床甲减引起的后代智力发育迟缓（I级推荐）Forneurologicaloutcome,USPSTFrecommendationlevelis12007年美国内分泌学会“妊娠期和产后甲状腺功能异常的处理指南”指出：妊娠合并亚临床甲减导致产科并发症及胎儿智力发育迟缓亚临床甲减与对胎儿及母体的不良结局母体不良结局早产（<34周）胎盘早剥胎儿不良结局入住新生儿监护室呼吸窘迫综合症1230.58RR:1.8;95%CI:1.1-2.9RR：3.0;95%CI:1.1-8.2RR:1.8;95%CI:1.1-2.9RR:1.8;95%CI:1.1-3.3RR(RelativeRisk)纳入404例亚临床甲减患者，探讨亚临床甲减对于母体不良结局及胎儿不良结局的风险。

妊娠期亚临床甲减显著影响后代智力发育111.45118.00111.26117.57前瞻性研究:妊娠8周入组，亚临床甲减组38例；正常对照组30例。比较20-30月其后代智力发育。亚临床甲减组较对照组后代智力和运动发育指数分别降低6.55和6.31分P<0.01MDIPDI三、妊娠亚临床甲减的治疗亚临床甲减：干预三、亚临床甲减（

Subclinicalhypothyroidism）3-2妊娠期亚临床甲减增加不良妊娠结局和后代神经智力发育损害的风险。但是由于循证医学的证据不足，对于TPOAb阴性的亚临床甲减妊娠妇女，

本指南既不予反对，也不予推荐给予L-T4治疗。CSCHhasbeenassociatedwithadversematernalandfetaloutcomes.However,duetothelackofrandomizedcontrolledtrialsthereisinsufficientevidencetorecommendfororagainstuniversalLT4treatmentinTAbnegativepregnantwomenwithSCH.LevelI-USPSTF亚临床甲减：干预三、亚临床甲减（

Subclinicalhypothyroidism）3-3对于TPOAb阳性的亚临床甲减妊娠妇女，推荐给予L-T4治疗。BWomenwhoarepositiveforTPOAbandhaveSCHshouldbetreatedwithLT4.LevelB-USPSTF亚临床甲减：调查＞3.5~6亚临床甲减：调查明显低于对照组FT4＜10.4~12亚临床甲减：调查FT4＜10.7明显低于对照组

亚临床甲减：调查

组

别

例

数

（n）

智力发育指数（MDI）精神运动发育指数（PDI）x±sMDI<110（%）

x±sPDI<110（%）亚临床甲减38111.45±7.82b39.47a111.26±8.82b44.74a

A组18114.61±6.0916.67113.22±8.3827.78

B组20108.60±8.23b60.00b109.50±9.04b60.00b正常对照组30118.00±7.8816.67117.50±7.5220.00注：亚临床甲减A组TSH：2.5~3.93mIU/L；亚临床甲减B组TSH：≥3.93mIU/L血清TSH升高程度与后代MDI、PDI降低程度相关a

P<0.05,

b

P<0.01。DPC试剂测定妊娠T1期亚临床甲减对后代神经智力发育的影响

血清TSH升高程度与后代MDI、PDI降低相关关系亚临床甲减：调查

测定方法：DPC试剂

测定方法：DPC试剂妊娠妇女血清TSH升高程度与后代MDI/PDI的相关关系直线负相关亚临床甲减：调查PDIMDI

智力发育指数（MDI）精神运动发育指数（PDI）

亚临床甲减：干预CATS研究N=22,000Thepreviousobservationalstudyincludedwomenwithameanthyrotropinlevelof13.2mIUperliter,9significantlyhigherthaninthetreatmentgroupsinthecurrentstudy,inwhichthemedianthyrotropinlevelswere3.8mIUperliter(range,1.5to4.7)intheUnitedKingdomand3.1mIUperliter(range,1.3to4.0)inItaly.Onlyabouthalfthewomeninthetrialwereincludedonthebasisofanelevatedthyrotropinlevel;abouthalfhadhypothyroxinemia,andasmallfraction(5%)hadboth.Theabsenceofaclinicallysignificanteffectoflevothyroxinetreatmentinthecurrentstudymaybeexplainedatleastinpartbytheinclusionofwomenwithmilderhypothyroidism亚临床甲减：干预CATS研究中L-T4干预亚临床甲减得到的阴性结果至少部分可以用治疗的妊娠妇女亚临床甲减程度较轻,起始治疗时间较晚等来解释亚临床甲减：干预足量L-T4治疗（N=27）非足量L-T4治疗（N=24）是否充分干预:差别显著流产、早产和足月生产%的比较L-T4治疗可显著改善妊娠结局……推荐L-T4干预治疗产科妊娠期亚临床甲减……2007年美国内分泌学会“妊娠期和产后甲状腺功能异常的处理指南”推荐：妊娠期亚临床甲减应早期足量给予T4治疗LT-4治疗改善后代智力发育LT-4治疗后，治疗组与对照组IQ评分无差异。儿童IQ评分IQ≤85的儿童比例P=0.06P=0.20P=0.005P=0.08P=0.90P=0.007注：图中所有P值均为对照组相比儿童IQ评分IQ≤85的儿童百分比队列研究，入选62例妊娠期间血清TSH水平高的妇女，应用韦氏儿童智力测验对这些妇女的孩子(7-9岁)进行测试，对照组为124例TSH水平正常妇女出生的孩子，比较IQ评分及IQ≤85的儿童比例妊娠期亚临床甲减的治疗目标血清TSH水平在妊娠早期不超过2.5mIU/LTSH在妊娠中期和妊娠晚期不超过3.0mIU/L如果调整L-T4剂量或TSH>3.0mIU/L，每2-4周测定TSH达标的时间越早越好（最好在妊娠8周之内）TSH达标以后，每6-8周监测TSH、TT4和FT4L-T4应当避免与离子补充剂、含离子多种维生素、钙剂和黄豆食品等同时摄入，应间隔4小时以上分娩后L-T4剂量降至妊娠前水平，并在产后6周复查TSHL-T4治疗期间的注意事项

妊娠期亚临床甲减L-T4治疗剂量的选择血清TSH（mIU/L）L-T4剂量（μg/d）达标率%超标率%提示>2.5～5.05091.60.7剂量合适而且安全>5.0～8.07586.44.9>8.010078.017.1剂量偏大减少剂量四、妊娠低甲状腺素血症四、低甲状腺素血症（Hypothyroxinemia）4-1血清FT4水平低于妊娠期特异参考值的第10个(P10)或者第5个百分位点(P5)，血清TSH正常(妊娠期特异参考值的2.5th―97.5th)，可以诊断为低甲状腺素血症。单纯性低甲状腺素血症是指甲状腺自身抗体阴性。B推荐条款试剂公司T1T2T3方

法5th10th5th10th5th10thDPC[7]13.4614.3011.6612.2110.4011.10化学发光免疫分析法Abbott[8]12.9513.1810.4411.0310.3810.92化学发光免疫分析法Roche[8]13.7214.0710.2510.549.579.99电化学发光免疫分析法Bayer[9]12.1012.710.8011.709.6010.30化学发光免疫分析法中国妊娠妇女FT4参考值的5th和10th切点值（pmol/L）推荐条款Page15不同试剂得出的结果有差异！四、低甲状腺素血症（Hypothyroxinemia）4-2单纯性低甲状腺素血症增加不良妊娠结局和后代神经智力发育损害的证据不足，所以不推荐给予治疗。CIsolatedhypothyroxinemiashouldnotbetreatedinpregnancy.LevelC-USPSTF推荐条款低T4血症：调查妊娠期母亲单纯低甲状腺素血症FT4＜10.4~12低T4血症：调查FT4＜10.7低T4血症：调查Nonverbal:非言语；cognitive:认知非言语认知能力迟滞是对照组的1～2倍低T4血症：调查Mental:智力；motor:运动与正常对照，甲减者智力和运动能力随时间↓*#Comparedtocontrolgroup*p=0.004；#p=0.007分组No.PDIX±SDMDIX±SD

低T4血症

19112.32±15.10*112.21±12.26#正常对照组38121.61±7.94119.78±7.76低T4血症：调查妊娠16-20周孕妇单纯低T4血症与后代PDI和MDI(智力发育指数)(精神运动发育指数)↓↓五、妊娠甲状腺抗体阳性Figure

1.

TheTAZ10transgenicmousemodel10andtheimmunologicalbasisforHashimotothyroiditis.

(a)Thyroidfollicleandthelocationofthemajorthyroidautoantigens:thyroidperoxidase(TPO),thyroglobulin(Tg)andthethyroid-stimulatinghormonereceptor(TSHR).(b)Immunologicalmechanismsleadingtothespectrumofhumanautoimmunitywithdifferingpathologicalandclinicalcharacteristics.GraveshyperthyroidismiscauseddirectlybyTSHRautoantibodiesthatactivatetheTSHR.HypothyroidisminHashimotothyroiditisisassociatedwithautoantibodiestoTPO(andlesscommonlytoTg),buttherelativecontributionstothyrocytedamagebyautoantibodies,TPO-specificTcellsand/orcytokinesisunknown..heTAZ10modelofQuaratino

etal.showsthatTPO-specificTcellsaresufficienttoinducethehistopathologicalandclinicalfeaturesofHashimotodisease.However,howCD8+TcellsandcytokinessecretedbyCD4+Tcellscontributetodestructionhasyettobedetermined.T3,triiodothyronine.甲状腺过氧化物酶抗体(thyroidperoxidaseantibody,TPOAb):TPO是一种糖基化血红蛋白,跨于甲状腺细胞顶缘细胞膜上,伸向滤泡部分具有催化活性,直接参与甲状腺细胞中碘氧化/酪氨酸化及碘化酪氨酸偶联等,是甲状腺素合成、分泌的关键酶由TPO所诱导产生的抗体即TPOAb1.慢性淋巴细胞性甲状腺炎

Chroniclymphocyticthyroiditis

(CLT)日本学者Hashimoto于1912年首先报道又名桥本病

Hashimoto’sdisease(HT)属于自身免疫性甲状腺炎(AIT)

Chronicautoimmunethyroiditis

是最常见的一种AIT，发病率近年有明显增高的趋势2.产后无痛性甲状腺炎(painlesspostpartumthyroiditis)3.无痛性偶发甲状腺炎(painlesssporadicthyroiditis)TPO-Ab阳性的慢性自身免疫性甲状腺炎妊娠期TPOAb阳性组的亚临床甲减发病率高妊娠前半期，亚临床甲减中28.86%为TPOAb阳性与对照组相比，均为P<0.05****亚临床甲减发病率（%）妊娠周数妊娠期TPOAb阳性的危害甲功正常的TPOAb阳性妊娠妇女自然流产和人工受孕失败的危险性提高发生产后甲状腺炎（PPT）的危险性增加

妊娠早期TPOAb阳性的妇女40～60%发生PPT(发生产后甲状腺炎)

TPOAb阳性妇女发生PPT的危险性是TPOAb阴性妇女的20倍

TPOAb阳性是甲减的主要原因

妊娠中期55%的亚临床甲减妇女和80%的临床甲减妇女的甲状腺自身抗体阳性妊娠期TPOAb阳性组的亚临床甲减发病率高妊娠前半期，亚临床甲减中28.86%为TPOAb阳性与对照组相比，均为P<0.05****亚临床甲减发病率（%）妊娠周数推荐条款五、甲状腺自身抗体阳性(Positivethyroidautoantibodies)5-2甲功正常的甲状腺自身抗体阳性妇女妊娠期间需要定期监测血清TSH。妊娠前半期，血清TSH应该每4-6周检测一次，在妊娠26-32周至少检测一次。如果发现TSH升高超过了妊娠特异的参考值范围，应该给予L-T4治疗。

BEuthyroidwomen(notreceivingLT4)whoareTAbþrequiremonitoringforhypothyroidismduringpregnancy.SerumTSHshouldbeevaluatedevery4weeksduringthefirsthalfofpregnancyandatleastoncebetween26and32weeksgestation.LevelB-USPSTF推荐条款五、甲状腺自身抗体阳性(Positivethyroidautoantibodies)5-3仅甲状腺自身抗体阳性增加流产、早产等妊娠并发症的风险，但是干预治疗的RCT研究甚少，所以不推荐也不反对给予干预治疗。CThereisinsufficientevidencetorecommendfororagainstLT4therapyinTAbþositioneuthyroidwomenduringpregnancy.ThangaratinamS,etal:Associationbetweenthyroidautoantibodiesandmiscarriageandpretermbirth:meta-analysisofevidence英国伦敦女王玛丽大学，健康科学中心甲状腺自身抗体与流产、早产：荟萃分析原始资料：

抗体与流产：31项研究（19项队列研究，

12项病例对照），N=12,126；

抗体与早产：5项研究，N=12,566妊娠甲状腺抗体阳性甲状腺自身抗体与流产、早产：荟萃分析抗体与流产：28/31项研究显示，抗体与流产相关。

抗体阳性组，流产的发生率3-4倍增高，OR值为3.90抗体与早产：抗体阳性组，早产2倍升高，OR值2.07。补充L-T4使流产减少52%(2项研究)，使早产减少69%(1项研究)妊娠甲状腺抗体阳性Retrospectivestudy分组No.PDIX±SDMDIX±SDTPOAbpositive34112.70±20.64*110.64±12.50#control68123.25±8.64119.67±9.72妊娠甲状腺抗体阳性：后代智力妊娠16-20周单纯TPOAb阳性对后代PDI和MDI的影响

智力发育指数（MDI）精神运动发育指数（PDI）回顾性研究妊娠甲状腺抗体阳性：L-T4干预治疗组N=57非治疗组N=58TPOAb是否阳性的比较TPOAb阳性是否干预的比较TPOAb阳性干预组与阴性组相近3.52.413.822.47.08.2RR1.72;95%CI,1.13–2.25;P<0.05RR4.95;95%CI,2.59–9.48,P<0.01RR1.66;95%CI1.18–2.34;P<0.05RR12.18;95%CI7.93–18.7;P<0.01妊娠甲状腺抗体阳性：L-T4干预治疗组N=57非治疗组N=58流产早产TPOAb是否阳性的比较，TPOAb阳性是否干预的比较TPOAb阳性干预组结果与阴性组相近阳性未治阳性未治妊娠甲状腺抗体阳性：硒干预硒干预使甲状腺自身抗体滴度显著降低。S1TPOAb（+）77

cases：SeleniuminterventionS0TPOAb（+）74

cases：placebo28.648.611.720.33.7妊娠甲状腺抗体阳性：硒干预硒干预TPOAb阳性孕妇减少PPTD和永久性甲减发生率PPTD：产后甲状腺疾病对照组(C)为抗体阴性者硒干预用硒剂型:硒代蛋氨酸，首选硒酵母，与小麦中的硒相似亚硒酸钠，目前不主张用用硒剂量:100～200µg/d.非硒缺乏地区100µg/d，避免硒中毒硒缺乏地区200µg/d安徽医科大学妇幼保健教研室陶芳标小组

N=1017，妊娠前20周标本妊娠亚甲减、低T4血症：出生缺陷国内研究资料研究方案、路线图、SOP国内研究资料妊娠亚甲减、低T4血症：出生缺陷

妊娠结局

甲状腺病变

患病率(%)对照组（%）OR自发性流产

单纯高T4血症6.71.36.02胎儿死亡临床甲减11.10.844.24

流产临床甲减22.22.244.24

循环系统畸形临床甲减11.11.310.44

低体重儿临床甲减14.31.89.05

早产

亚临床甲减12.84.13.32

呼吸窘迫综合征

亚临床甲减15.44.73.65

视力发育障碍

亚临床甲减5.11.05.34