实验室计算机化系统验证

实验室计算机化系统验证

目录计算机验证相关的法规和行业指南计算机系统的生命周期和软硬件分类及验证GxP环境下的电子表格计算机系统的退役Q&A计算机化系统的相关法规中国的法规中国GMP2015年5月26日颁布的中国GMP附录《计算机化系统》中华人民共和国电子签名法欧盟药品监管规则-药品生产管理规范（GMP）第4章指南附则11：计算机化系统FDA,21CFRPart11参考法规机化系统的相关法规相关行业指南PIC/SPharmaceuticalInspectionConventionandPharmaceuticalInspectionCo-operationScheme，国际药品认证合作组织。PIC/S国际药品监察合作计划（组织）为GxP环境下使用的计算机化系统提供的实践指南：阐明了法规期望相关行业指南ISPEInternationalSocietyForPharmaceuticalEngineering国际制药工程协会GAMPGoodAutomatedManufacturingPractice良好的自动化生产实践GAMP5良好的自动化生产实践第5版目录计算机验证相关的法规和行业指南计算机系统的生命周期和软硬件分类及验证GxP环境下的电子表格计算机系统的退役Q&AGMP《计算机化系统》附录第三条风险管理应当贯穿计算机化系统的生命周期全过程，应当考虑患者安全、数据完整性和产品质量。作为质量风险管理的一部分，应当根据书面的风险评估结果确定验证和数据完整性控制的程度。项目概念用户需求(URS)风险分析供应商选择设计开发标准

软件开发用户手册安装系统释放（批准）使用变更管理测试系统管理验证计划退役风险管理变更控制贯穿计算机系统的生命周期的始终计算机化系统的生命周期概念阶段项目计划

需求确认（URS）设计和开发

安装和可接受标准用户可接受标准测试运行和维护退役概念阶段项目阶段运行阶段退役阶段风险管理,设计评估,变更管理

ASTMAmericanSocietyforTestingandMaterials，E2500-2007计算机化系统的生命周期计算机化系统的组成计算机化系统—由硬件、软件、网络组件和可控的功能和相关文件组成GAMP5计算机系统硬件分类类别1:标准化硬件组件被监管公司大部分硬件组成都属于此类别硬件类别2:定制化的硬件组件这类硬件是在标准化硬件组件的上增加补充需求的硬件需要记录制造商的信息和硬件版本号而且按照正确的连接顺序安装设计标准可接受标准的测试供应商审计任何硬件的配置应该确认兼容性硬件分类类别1标准设备服务器个人电脑、工作站输入设备输出设备打印机硬件分类类别2H客户定制的硬件专用板卡接口卡第十二条软件是计算机化系统的重要组成部分。企业应当根据风险评估的结果，对所采用软件进行分级管理（如针对软件供应商的审计），评估供应商质量保证系统，保证软件符合企业需求。应当在计算机化系统生命周期中保持其验证状态GMP《计算机化系统》附录1

类别描述典型例子典型方法基础软件底层软件(i.e.,操作系统、编程软件)用于管理运行环境的软件·操作系统·数据库软件

·

电子表格·网络监控工具·中间软件·

编程语言·统计软件包记录软件版本、检查版本的正确性，按批准的程序安装

固件（2类）已取消GAMP5计算机系统软件分类3

类别描述典型例子典型方法不可配置软件可以输入并储存运行时间和参数。但是，软件不可以通过配置来适合业务流程以固件为基础的应用系统标准的商用软件在市场货架销售的商用仪器软件

简化的生命周期方法：URS基于风险的供应商评估方法记录软件版本确证版本的正确性，按批准的程序安装基于URS经行风险测试（对于简单系统，可能通过校验替代测试）建立并维护程序，使系统满足法规和预订用途的需求GAMP5计算机系统软件分类GAMP5对计算机系统的软件分类4

类别描述典型例子典型方法可配置软件•此类软件往往比较复杂，可以通过配置（组态）来满足用户的特殊业务流程需求,此类软件代码不可以修改.LIMSERP系统数据控制与数据管理系统SCADA文件管理系统

EDMS数据获取系统色谱数据系统（CDS）

楼宇管理系统生产资源规划系统不良反应报告系统客户关系管理系统生命周期方法URS基于风险的供应商评估方法证明供应商应合适的质量控制体系（QMS）某些生命周期文档可能只由供应商保留（如设计规范）基于风险的测试，以表明应用软件在测试环境下按照设计要求运行基于风险的测试，以表明应用软件在业务流程中按照设计要求运行具有用于保证系统合规并符合预定用途的规程。GAMP5计算机系统软件分类GAMP5对计算机系统的软件分类5

类别描述典型例子典型方法定制软件•设计定制程序和源代码以使其适合用户流程的软件.内部和外部开发的IT应用程序内部和外部开发的IT流程控制应用软件定制梯级应用逻辑软件、定制固件电子表格软件（宏）

与可配置（组态）软件相同，并且还应包括：

严格的供应商评估，包括可能的供应商审计贯穿整个生命周期的文档资料（功能、规范、设计规范、结构测试等）设计与源代码审查GAMP5计算机系统软件分类GAMP5计算机系统软件分类参考文献：USP1058关于实验室仪器确认的分类描述；A类：包括没有测量功能或常规校准需求的标准设备，制造商基本功能的技术要求可被使用者接受。A类设备对使用者需求的一致性可以通过操作时的视觉观察来证明和记录。B类包括提供测定值的标准仪器和设备，仪器可通过需要校准的物理参数控制（温度，压力，流速），使用者的需求应基本上与制造商提供的功能和操作限制的技术要求一致。B组仪器或设备与使用者需要的一致性可根据仪器或设备的标准操作规程来确定，并在IQ/OQ阶段记录。美国药典USP对实验仪器分类C类组包括仪器和计算机分析系统，使用者对功能，操作和运行的限制需求在分析使用时都是特定的。C组仪器对使用需求的一致性有特定功能功能测试和运行测试决定。安装这些仪器需要复杂的操作，需要专家的帮助。一个完整的确认过程，如在这个文件中提到的，需要应用到这些仪器上。美国药典USP对实验仪器分类设备分类EquipmentCategories分类原则Principleofclassification设备名称（不限于）Equipmentname(nolimited)验证要求QualificationneedA没有测量能力或没有常规校验要求的标准设备。氮气发生器、氢气发生器、水蒸气蒸馏装置、电子干燥箱、冰箱、显微镜、均质器、超声波清洗机、水浴锅、磁力搅拌器、涡旋搅拌器、离心机、摇床、菌落计数器、微波消解仪等。不需要进行DQ；需要进行IQ通过功能测试确保设备运行状态满足用户要求及设备说明书标准。B提供测量值的标准仪器和设备，仪器可通过需要校准的物理参数（如温度、压力或流量）进行控制。仪器提供的功能和操作限制与用户要求一致。温度计、水浴锅、硬度仪、崩解仪、脆碎度仪、折光仪、旋光仪、粘度计、电子天平、光学显微镜、熔点仪，PH计、密度仪、栓剂硬度仪、滴定仪、粘度计、马弗炉/干热灭菌器/烘箱、恒温恒湿箱/培养箱/冷藏柜、比重计、TOC仪、空气取样器、蠕动泵、恒温柜式加湿器、分光密度仪、涂层厚度仪、天平罩、水分测定仪、堆体积仪、粉粒流速和休止角仪、扭矩仪、热封测试仪等。确认设备仪器操作程序，实施IQ、OQ（个别设备还应考虑PQ）。C设备结构复杂，包括仪器和与之相关的计算机系统，其用户对于功能、运行和操作的限定性要求与实际的分析应用相关。HPLC/UPLC、GC、UV-VIS、IR、AAS、毛细管电泳仪、溶出仪、释放度仪、高压灭菌锅、微生物鉴别仪、自动滴定仪、粒度仪、示差扫描量热计、电子显微镜等。商业化的仪器不需要进行DQ，需进行完整的IQ、OQ、PQ，确保其满足用户要求。美国药典USP对实验仪器分类Slide26仪器分类（GAMP5分类）

分类原则设备名称（不限于）验证要求A（类别1）没有测量能力或没有常规校验要求的标准设备。没有用户界面，不产生原始数据及测试结果氮气发生器、氢气发生器、水蒸气蒸馏装置、电子干燥箱、冰箱、显微镜、均质器、超声波清洗机、水浴锅、磁力搅拌器、涡旋搅拌器、离心机、摇床、菌落计数器、微波消解仪等。不需要进行DQ；需要进行IQ通过功能测试确保设备运行状态满足用户要求及设备说明书标准。B（类别1）提供测量值的标准仪器和设备，仪器可通过需要校准的物理参数（如温度、压力或流量）进行控制。仪器提供的功能和操作限制与用户要求一致。没有用户界面，产生原始数据及测试结果但不存储及处理温度计、水浴锅、硬度仪、崩解仪、脆碎度仪、折光仪、旋光仪、粘度计、电子天平、光学显微镜、熔点仪，PH计、密度仪、栓剂硬度仪、滴定仪、粘度计、马弗炉/干热灭菌器/烘箱、恒温恒湿箱/培养箱/冷藏柜、比重计、TOC仪、空气取样器、蠕动泵、恒温柜式加湿器、分光密度仪、涂层厚度仪、天平罩、水分测定仪、堆体积仪、粉粒流速和休止角仪、扭矩仪、热封测试仪等。仪器提供的功能和操作限制与用户要求（URS）一致。确认设备仪器操作程序，实施IQ、OQ（个别设备还应考虑PQ）。C（类别1）用户对于功能、运行和操作的限定性要求与实际的分析应用相关。配置参数可存储并再使用，没有用户界面，产生原始数据及测试结果但不存储及处理HPLC/UPLC键盘控制、GC键盘控制、NIR光谱仪等需进行完整的IQ、OQ、PQ，确保其满足用户要求。实验室仪器类别及验证要求仪器分类（GAMP5分类）

分类原则设备名称（不限于）验证要求D（类别3）仪器结构复杂，包括仪器和与之相关的计算机系统，有单一用户界面，配置参数可存储及再使用但软件不能进行配置，产生原始数据及测试结果存储及但处理HPLC/UPLC、GC、UV-VIS、IR、AAS、毛细管电泳仪、溶出仪、释放度仪、高压灭菌锅、微生物鉴别仪、自动滴定仪、粒度仪、示差扫描量热计、电子显微镜等。商业化仪器不需要进行DQ需进行完整的IQ、OQ、PQ，确保其满足用户要求。对系统配置参数需要文档记录E（类别3）仪器结构复杂，包括仪器和与之相关的计算机系统，有多个用户界面，配置参数可存储及再使用但软件不能进行配置，产生原始数据及测试结果存储并有应用软件处理NMR，MS，DNA测序仪商业化仪器不需要进行DQ需进行完整的IQ、OQ、PQ，确保其满足用户要求。对系统配置参数需要文档记录F（类别4）有多个用户界面，配置参数可存储及再使用，软件可根据用户需求进行配置，产生原始数据及测试结果存储并有应用软件处理LIMS，spreadsheet/统计分析软件（标准模板）配置部分必须有FDS及DQ需进行完整的IQ、OQ、PQ，确保其满足用户要求。G（类别5）定制系统，有复杂的逻辑功能，编程，包括MacroLIMS客户定制报表，spreadsheet/统计分析软件/数据库需进行完整的DQ、IQ、OQ、PQ，确保其满足用户要求。实验室仪器类别及验证要求计算机系统验证活动流程用户需求说明（URS）软硬件的分类风险分析供应商审计系统开发标准验证计划/方案软件开发编程配置系统组件的安装、确认功能测试模块测试系统测试集成测试用户接收测试系统操作规程文件备份和恢复应急计划定期回顾和评估维护和变更偏差管理数据、文件存档计算机系统验证活动流程程序文件验证报告培训系统释放（批准）退役计划案例

色谱系统

项目变更负责人完成日期项目变更举例URS中必须符合的法规中国GMP2010版中国GMP附录《计算机化系统》中华人民共和国电子签名法可参考的法规：欧盟GMPFDA等企业内部的规定URS中的法规第十条系统应当安装在适当的位置，以防止外来因素干扰。第十一条关键系统应当有详细阐述的文件（必要时，要有图纸），并须及时更新。此文件应当详细描述系统的工作原理、目的、安全措施和适用范围、计算机运行方式的主要特征，以及如何与其他系统和程序对接GMP《计算机化系统》附录URSURS应该包括：安装环境和安装要求；服务器/数据采集服务器/客户端/打印机等硬件配置要求色谱软件功能要求供应商验证文件要求风险缓解策略过程或系统设计原理修正项目策略修正验证步骤修正消除风险ICHQ9:“质量风险评估应基于科学知识进行，并且最终将其与对患者的保护联系起来”“质量风险管理流程投入的水平，正式的程度及文件化的深度应与风险的级别相一致。”风险评估风险评估针对URS的内容逐项使用风险评估工具进行评估对于高风险的项目制定完整的验证方案IQ中可能的问题对于软件供应商应进行审计：对软件供应商审计可采用现场审计或书面审计；通常，对于具风险低的系统采用基础审计；标准的或可配置产品与服务的供应商采用书面审计；具有较高风险的系统需要现场审计。对色谱软件的供应商管理IQ中可能的问题如需现场审计：现场审计小组应该至少包括一名具有合规计算机系统开发经验的IT专家和一名GMP专家。现场审计内容：在每一开发阶段所采用的测试策略；结构和功能测试的证据；产品每个关键功能已经测试过并具有可追溯性的证据；应力测试和异常条件测试的证据；测试工具；所采用的文件标准、测试结果和原始测试数据的可追溯性；测试过程中供应商QA的参与；测试和审查人员间的独立性；验证从需求到测试具有可追溯性并有文件证明。对色谱软件的供应商管理色谱系统组成示例图IQ安装方案安装之前数据备份（系统升级时）用户信息硬件安装软件安装系统配置和检查安装报告安装被正确执行色谱软件IQ的要求对于色谱软件升级应检查数据的兼容性将原始色谱系统的数据备份、归档，并恢复至新系统中，检查相容性。检查恢复过程是否能顺利完成，恢复后的数据是否能够正常读取。色谱软件数据兼容性检查硬件安装硬件安装包括服务器、客户端工作站、打印机的安装等。硬件安装还包括网络连接、稳定性、带宽的确认；IP地址的确认。要保证这些硬件的配置符合色谱系统安装的要求。硬件安装需要检查软件安装的完整性软件的关键文件应该被完整的安装操作系统中的关键文件应被正确安装软件安装系统配置和检查确保安装色谱软件的计算机均正常配置；色谱软件所连接的设备均正常配置；记录现有硬件和软件版本。软、硬件系统整体测试集成测试对计算机系统和其他设备、机器的通讯进行整个系统进行测试集成测试需要包括通讯测试、菜单测试、计算测试、统计绘图测试、报告和打印测试Bericht完整系统报告统计文件数据处理制图数据采集报告、打印OQ测试账号管理密码管理权限管理电子签名（依据需求确定）审计追踪（依据需求确定）对软件的关键功能进行测试包括数据计算处理数据的保存与调取灾难恢复备份与恢复对仪器控制的准确性色谱软件OQ的要求账号管理在进行账号管理前，先要开启色谱系统的GXP项目和审计追踪功能，并确保此功能开启后不能被关闭。账号管理：设定不同的用户组、用户级别，赋予不同用户组和级别不同的权限第十四条只有经许可的人员才能进入和使用系统。企业应当采取适当的方式杜绝未经许可的人员进入和使用系统。应当就进入和使用系统制订授权、取消以及授权变更的操作规程。必要时，应当考虑系统能记录未经许可的人员试图访问系统的行为。对于系统自身缺陷，无法实现人员控制的，必须具有书面程序、相关记录本及相关物理隔离手段，保证只有经许可的人员方能进行操作。GMP《计算机化系统》附录权限管理对色谱系统的权限进行设定；每个用户级别的账户权限内容不同权限设置的矩阵表应当规定在SOP中实验室人员无任何删除数据的权限密码管理密码管理：色谱系统的进入需要对账号和密码进行控制，每一个操作者对应一个账户；应当设定密码长度、强制修改周期、密码难易程度、密码锁定策略第二十三条电子数据可以采用电子签名的方式，电子签名应当遵循相应法律法规的要求。GMP《计算机化系统》附录电子签名如使用电子签名：对色谱系统的电子签名功能进行确认；一般情况下，电子签名应有3个等级：数据录入、数据复核和锁定、数据释放。每个签名等级应在SOP中规定进行活动的人员。电子签名完成后的数据应及时锁定。第十六条

计算机化系统应当记录输入或确认关键数据人员的身份。只有经授权人员，方可修改已输入的数据。每次修改已输入的关键数据均应当经过批准，并应当记录更改数据的理由。应当根据风险评估的结果，考虑在计算机化系统中建立数据审计跟踪系统，用于记录数据的输入和修改以及系统的使用和变更。术语：（五）数据审计跟踪：是一系列有关计算机操作系统、应用程序及用户操作等事件的记录，用以帮助从原始数据追踪到有关的记录、报告或事件，或从记录、报告、事件追溯到原始数据。GMP《计算机化系统》附录系统完整性相关内容确认内容可接受标准审计跟踪功能显示用户登陆时间显示作更改的用户名和进行操作的用户名相同显示更改的时间和日期显示更改涉及的重要内容系统日志内容不可删除系统日志内容不可修改系统日志时间日期不可修改系统日志内容便于查阅审计追踪功能不可被停用一般确认内容和标准审计跟踪需要对色谱系统内部自带的计算逻辑进行确认，确保计算结果有效可靠。对于某些用户自定义的计算公式，需要进行确认或验证。采用预先设定好的数据处理方法对数据进行处理时，需要进行简单的结果比对，确认处理后的结果的正确性。数据计算数据的保存和调取同样需要进行验证。灾难恢复对于色谱系统和色谱数据，均须有灾难恢复程序，确保在未知事件发生后，能快速恢复系统和数据的使用。备份与恢复色谱系统和数据可基于风险分为以下数据保存策略：周期性备分：需要对产生的原始数据进周期行备份，用于系统崩溃后的数据恢复；归档：需要定期对原始数据进行归档以便于检索和查找，归档应保证数据的完整有效性，长期可保存性；恢复：需要定期对备份或归档的文件进行周期性恢复测试，确保备份或归档数据的有效性。对仪器控制的准确性对仪器控制准确性的核心确认内容为软件设定值与设备实际测定值是否一致，包括对通过软件可设定的所有设备参数的一致性确认。PQ运行一组样品与已知结果比对。需要保证样品运行正常结束。需要保证运行结果与原测定结果具有一致性。目录计算机验证相关的法规和指南计算机系统的生命周期和软硬件分类及验证GxP环境下的电子表格计算机系统的退役Q&AGxP环境下的电子表格电子表格的分类电子表格的应用基于风险的方法风险控制措施电子表格的分类一次性电子表格作为文件保存的电子表格作为数据库的电子表格模版应用一次性电子表格与计算器相同的方式使用以文件的形式存档，打印，标识及签名，计算过程，是GxP记录的一部分处理GxP数据的计算需验证，如通过计算公式来检查，或由第三方来检查。作为文件保存的电子表格可用于记录GxP数据，并进行处理需对计算进行检查或验证需有充分的控制手段使用电子表格工具的安全选项，密码保护单元和密码保护表把电子表格保存在安全目录在电子文件管理系统中管理电子表格如不能进行充分控制，需打印成纸质文件进行保存作为数据库的电子表格作为简单的数据库，以电子形式管理和贮存GxP数据缺乏真正数据库的内部控制功能，数据完整性不能保证缺乏审计追踪手段，不建议用及代替数据库模版应用用来开发处理模版，以标准方法处理数据结果以独立文件保存用户和开发者应充分理解所要求的处理方法，并以文件形式存档（URS）应检查计算，并进行验证模版的贮存位置，正确版本的控制数据区访问的控制，只能访问输入数据单元，其他需锁定设置功能，定制脚本的需求，宏指令等模块不只一个时，应进行综合测试模板应用（续上）数据输入形式的设置，是否仅键盘输入，非常规输入（太长的字符串）输出结果的载体，纸质版和电子版，电子版需电子记录控制措施基于风险的方法风险评估及相应的风险控制措施管理识别出来的风险用相应的规范和检查来确保电子表格按计划进行适当的安全措施，以降低对数据和电子表格未经授权的变更带来的风险电子表格的变更控制-