糖皮质激素在呼吸系统炎症性疾病中的应用

糖皮质激素在呼吸系统炎症性疾病中的应用杨继兵

场景一医生，XX床发热39℃静脉注射地塞米松5mg，补液500ml……场景二医生，XX床气急！！普米克令舒雾化吸入，甲强龙静脉推….工欲善其事必先利其器糖皮质激素的来源和作用机制糖皮质激素的药理作用常用糖皮质激素的特点糖皮质激素在呼吸道炎症性疾病中的应用糖皮质激素应用注意事项糖皮质激素的发现1927年Rogoff和stewart用肾上腺匀浆提取物为切除肾上腺的狗进行静脉注射使之存活，证明了肾上腺皮质激素的存在肾上腺类固醇激素的分泌盐皮质激素糖皮质激素性激素糖皮质激素的作用机制基因组效应：激活糖皮质激素受体(GR)---

细胞核内DNA调节非基因组效应：特异性、非特异性非基因组效应最终诱导产生抗炎蛋白糖皮质激素的来源和作用机制糖皮质激素的药理作用常用糖皮质激素的特点糖皮质激素在呼吸道炎症性疾病中的应用糖皮质激素应用注意事项糖皮质激素的药理作用抗炎作用---药理剂量抑制感染性和非感染性炎症反应对抗物理、化学、生理、免疫所致炎性反应减轻或防止急性炎症期的炎性渗出、水肿和炎症细胞浸润减轻和防止炎症后期的纤维化、粘连和瘢痕形成糖皮质激素的药理作用免疫抑制作用

抑制免疫复合物通过基底膜、减少补体成分及免疫球蛋白浓度动物实验小剂量肾上腺糖皮质激素主要抑制细胞免疫大剂量肾上腺糖皮质激素抑制淋巴细胞转化成浆细胞，减少抗体生成，干扰体液免疫、抑制细胞因子抑制机体防御功能，可导致感染扩散加重抗休克作用

扩张血管，增强心肌收缩力降低血管对某些缩血管活性物质的敏感性，改善微循环稳定溶酶体膜，提高机体对细菌内毒素的耐受力

广泛应用于各种严重休克，特别是感染性休克的治疗糖皮质激素的药理作用糖皮质激素的来源和作用机制糖皮质激素的药理作用常用糖皮质激素的特点糖皮质激素在呼吸道炎症性疾病中的应用糖皮质激素应用注意事项内源性

可的松cortisone

氢化可的松hydrocortisone外源性

泼尼松prednisone

泼尼松龙prednisolone

甲泼尼龙methylprednisolone

倍他米松betamethasone

地塞米松dexamethasone全身用糖皮质激素常用药物全身糖皮质激素药理特点全身糖皮质激素药理特点全身糖皮质激素药理特点经气道及鼻腔给药的糖皮质激素丙酸氟替卡松（FP）（辅舒酮）二丙酸倍氯米松（BDP）（必可酮）布地奈德（BUD）（普米克雷诺考特）曲安奈德（TAA）糠酸莫米松（MF）(内舒拿)氟尼缩松（FNS）环索奈德(CIC)吸入糖皮质激素的治疗机制1.局部抗炎作用：抑制炎症因子2.缓解支气管痉挛：促进β2受体表达3.局部直接作用：减少粘液分泌优点治疗范围局限于目标器官内，局部抗炎作用强病变部位药物浓度高，药物起效迅速全身不良反应减少或减轻通过消化道和呼吸道进入血液药物少，大部分被肝脏灭活HPA轴抑制作用显著降低缺点给药装置种类繁多对操作技能及患者培训要求高，患者常缺乏装置使用的知识吸入给药方式评价吸入激素的剂型压力型气雾剂pMDI：丙酸倍氯米松气雾剂；布地奈德气雾剂；丙酸氟替卡松气雾剂干粉吸入剂DPI

普米克都保布地奈德福莫特罗粉吸入剂；沙美特罗氟替卡松粉吸入剂环索奈德吸入剂溶液：布地奈德雾化混悬液吸入性糖皮质激素的选择因素局部抗炎活性越强越好亲脂性要高，与皮质激素受体亲和力要高

MF≈FP＞BUD＞BDP>TAA>FNS（亲水顺序相反）

到达靶细胞药物要多，停留时间要长（肺内沉积率）DPI优于pMDI

颗粒大小半衰期要短，具有很快的全身清除率

FP最长13小时吸入性糖皮质激素的选择因素全身作用越少越好—药代动力学性质首过代谢要强，吸收要少，生物利用度低代谢物活性要小丙酸倍氯米松（必可酮）抗炎作用＝10倍地塞米松＝75泼尼松＝300氢化可的松中度哮喘发作吸入750～800μg/d重度发作吸入1000μg/d剂型250ug*60揿布地奈德（普米克）局部抗炎作用＝2倍倍氯米松较高的肝脏首过代谢效应,比BDP快3～4倍,故对HPA轴的抑制极轻其抗哮喘作用有剂量依赖性轻度持续性发作吸入200～400μg/d

中度发作吸入600～1000μg/d

重度发作吸入l000～1200μg/d剂型：雾化液：1mg/2ml

都保：100ug/200喷信必可:布地奈德80ugor160ug+福莫特罗4.5ug

布地奈德家族抗炎作用＝2倍BUD其脂溶性最高FP的口服生物利用度最小(<1%),表面分布容积较大,血浆消除半衰期最长剂型辅舒酮125ug/60喷舒利迭氟替卡松环索奈德酯类前体药,本身无药理活性,吸入后在肺内酯酶的作用下形成活性物质-去异丁酰基环索奈德（肺内定向激活）环索奈德气雾剂的颗粒小、肺内的沉积率可以高达50%,而血浆中游离态<1%,肺内沉积率高、口腔局部的不良反应少全身副反应低对HPA轴影响小剂型（80-160mg/吸BID）吸入糖皮质激素剂量换算药物日低剂量(g)

中剂量(g)

高剂量(g)>5yAge<5y>5yAge<5y>5yAge<5y倍氯米松

200-500100-200

>500-1000>200-400

>1000>400布地奈德200-600100-200

600-1000>200-400>1000>400布地奈德雾化剂

250-500

>500-1000

>1000环索奈德

80–16080-160

>160-320>160-320>320-1280>320氟尼缩松500-1000500-750>1000-2000>750-1250

>2000>1250氟替卡松100-250100-200

>250-500>200-500

>500>500糠酸莫米松200-400100-200

>400-800>200-400>800-1200>400曲安奈德400-1000400-800>1000-2000>800-1200>2000>1200注：引自2008年GINA吸入GCs药效学与药动学比较GCs水溶性ug/ml首过效应受体亲和力半衰期h口服利用度%成人剂量ug/d儿童剂量ug/d氟替卡松0.041183.1＜1400-60050-200倍氯米松0.1200.4＜20400-2000100-400布地奈德14109.42.811400曲安奈德40223.41.522.5200-800100-400氟尼缩松100201.81.621200-600150-200糖皮质激素的来源和作用机制糖皮质激素的药理作用常用糖皮质激素的特点糖皮质激素在呼吸道炎症性疾病中的应用糖皮质激素应用注意事项哮喘支气管哮喘是一种气道慢性炎症性疾病。糖皮质激素：干扰花生四烯酸代谢；减少白三烯和前列腺素的合成抑制嗜酸性细胞的趋化与活化；抑制细胞因子的合成；减少微血管渗漏；增加细胞膜上β2受体的合成哮喘的激素治疗－吸入给药适应症：吸入激素是所有程度的持续哮喘的首选推荐用药。常用剂型：布地奈德都保布地奈德福莫特罗粉吸入剂；沙美特罗氟替卡松粉吸入剂。

常用剂量：根据哮喘病情控制分级调整剂量。一般布地奈德400ug/d，丙酸氟替卡松250－

500ug/d能较好控制哮喘。妊娠期哮喘：首选吸入布地奈德（FDA:B级）哮喘的激素治疗－口服给药适应症：①中、重度哮喘急性发作；②重度持续性哮喘吸入大量ICS治疗无效。常用激素：强的松、强的松龙、甲强龙。推荐剂量：强的松0.5-1mg/kg/d或强的松龙40-50mg/d，用药5－10天，症状缓解或肺功能改善后可考虑停药或减量，改吸入激素。起效时间：至少4小时起效。口服激素与静脉给药疗效相当，安全性更高，价格便宜。维持剂量：强的松≤10mg/d可采用每天或隔天清晨顿服给药的方式减少外源性糖皮质激素对下丘脑-垂体-肾上腺轴的抑制作用哮喘的激素治疗－静脉给药适应症：①严重急性哮喘发作；②危重哮喘治疗原则：尽早使用全身激素，并给予氧疗、吸入SABA、静脉用氨茶碱、必要时机械通气等。常用激素剂量及方法：①甲泼尼龙琥珀酸钠：40mg/次，静滴，开始48小时内每8小时一次（80-160mg/d）×2天。有效后激素减量50％×3天，改口服甲强龙8mgBID×5天，总疗程7-14天过渡到吸入激素剂型。②氢化可的松琥珀酸钠，100-200mg/d静滴，开始24小时内每8小时1次（400-1000mg/d），有效后减量，总疗程7-14天，逐渐改口服泼尼松或吸入激素剂型。③地塞米松磷酸钠注射液：抑制HAP轴，尽量避免使用或短期使用。停用全身激素：①无激素依赖倾向者，控制哮喘症状后可在短期（3－5）内停药改吸入激素；②有激素依赖倾向者应延长给药时间，控制哮喘症状后改为口服给药，并逐步减少激素用量，过渡至吸入激素。慢性阻塞性肺疾病（COPD）适应症：1.FEV1＜50％并有临床症状及反复加重的重度、极重度COPD;2.COPD加重期(AECOPD)病情严重需住院者。COPD激素治疗方法

1.FEV1＜50％的重度，极重度COPD：布地奈德福莫特罗粉吸入剂；沙美特罗氟替卡松粉吸入剂可改善肺功能及延缓肺功能下降速率，减少急性发作

2.AECOPD病情严重需住院者：①泼尼松0.5mg/kg/d，口服，逐渐减量停药，疗程7-10天；②甲泼尼龙40mg/d，静滴，1次/日，3-5天后改为口服，疗程7-10天；③布地奈德雾化混悬液＋短效β2-激动剂雾化吸入治疗。变态反应性支气管肺曲菌病1.急性期：泼尼松0.5mg/(Kg.d)(或等效剂量甲强龙)，口服2周