特耐在多模式镇痛的临床地位20141203

特耐®在多模式镇痛的临床地位1术后疼痛普遍存在，且镇痛严重不足随机调查300例门诊手术和住院手术的成人患者，85.7%的患者术后发生疼痛，其中住院手术患者术后疼痛发生率为91.8%接受了第一次镇痛治疗的住院患者患者中，仍然有82.3%存在疼痛住院手术患者术后疼痛的发生率(%)第一次使用镇痛药后住院患者第一次使用镇痛药物后疼痛的发生率(%)GanTJ,etal.CurrMedResOpin.2014Jan;30(1):149-602疼痛是第5大生命体征3体温呼吸脉搏血压疼痛2001年亚太地区疼痛论坛上提出“消除疼痛是患者的基本权利”1995年美国疼痛学会提出：将疼痛列为第5大生命体征PhillipsDM.JAMA2000;284(4):428-9.术后疼痛危害严重4徐建国等,《疼痛药物治疗学》2007:264-266;276Cousinsetal.TextbookofPain.1999:447-491ZimbergSE.ManagCareQ.2003;11:34-36水钠潴留心肌氧耗增加肺不张肺炎恶心、呕吐麻痹性肠梗阻

内分泌反应慢性疼痛

心功能影响

肺功能影响

术后高凝状态

胃肠道影响

外周或中枢敏化术后疼痛的危害1深静脉栓塞肺动脉栓塞住院期延长2,3持续上涨的医疗费用2,3医疗资源消耗递增心理创伤2患者满意度下降2阿片类药物是临床镇痛的主要用药150001200090006000300001997199819992000200120022003200420052006阿片类药物医疗消耗量(g/100,000人)年份羟考酮氢可酮吗啡美沙酮ManchikantiL,etal.PainPhysician.2008Mar;11(2Suppl):S63-88.美国1997-2006年数据：

阿片类药物医疗消耗量持续性增长5阿片作用特点MorelandLWetal.RheumDisClinNorthAm.1999;25:153-191.AtchesonRetal.ManagementofAcuteandChronicPain.1998:23-50.PowerIetal.SurgClinNorthAm.1999;79:275-295.作用机制与阿片受体结合，阻断疼痛冲动传导临床优势有效抑制重度疼痛1不会增加出血风险1无封顶效应2主要限制阿片类相关不良反应严重2,3容易形成耐受性及成瘾性3无抗炎作用不能抑制痛敏，只能暂时阻断疼痛，无法抑制术后疼痛根源对运动性疼痛效果差疗效维持时间短6阿片类药物不良反应

是临床应用中面临的主要问题WheelerM,etal.JPain.2002Jun;3(3):159-80阿片类药物PCA给药阿片类药物硬膜外给药呼吸系统(呼吸抑制后果最严重)瘙痒症中枢神经系统(常见过度嗜睡)尿潴留不良事件发生率(%)胃肠道(恶心呕吐最常见)阿片类药物静注/肌注围手术期单独应用阿片类药物引发各系统不良反应7阿片类药物不良反应延长患者住院时间UrinaryRetentionGISideEffectsfentanylhydromorphonemeperidinemorphinesufentanilbuprenephrine11%12%4%32%24%13%051015202530354045505531.6%37.3%22.3%14.2%37.7%52.2%Patients(%)阿片类导致尿潴留和恶心呕吐发生率(Pooledresultsfromstudiesandcasereportsfrom1990to2000)Adaptedfrom

WheelerMetal.TheJournalofPain.2002;3:160.8阿片诱导痛觉超敏阿片诱导的痛觉超敏Opioid-inducedhyperalgesia,OIH）阿片类药物的使用使患者对伤害性刺激的敏感性增加，即痛阈降低Koppert.BestPractice&ResearchClinicalAnaesthesiology;2007:65-839阿片类药物诱发痛觉敏化的机制LarryF.Chu,etal.ClinJPain.2008;24:479–496图中①②③代表外周和中枢神经可塑性位点这种现象被认为是中枢神经系统和外周神经系统的神经可塑性发生了改变，导致了早期痛觉通路的敏化。10阿片类药物使患者对疼痛更加敏感LarryF.Chu,etal.ClinJPain.2008;24:479–496长期暴露于阿片类药物时患者的疼痛更加剧烈或疼痛敏感度增加。OIH使患者对疼痛的耐受性降低。11阿片诱发痛觉敏化引起急性阿片耐受急性阿片耐受（Acuteopioidtolerance,AOT）短时间使用阿片类药物引起的镇痛效能降低，表现为机体为达到疼痛缓解而对阿片类药物的需求量增加Koppert.BestPractice&ResearchClinicalAnaesthesiology;2007:65-8312目前研究普遍认为围术期存在急性OIH/AOT的问题所有的阿片类药物均可能引起急性OIH/AOTOIH/AOT的程度与剂量和时间相关易引起急性OIH/AOT的条件疼痛的手术短效的阿片类，如：瑞芬太尼大剂量、长时间输入阿片类13阿片类药物仍是临床麻醉中不可缺少的药品如何解决实际面临的问题？14围术期的镇痛理念围手术期镇痛不仅仅指手术后镇痛围手术期镇痛的目的是缓解手术造成的疼痛及其带来的不良反应，更重要的是防止外周及中枢敏化的发生。预防性镇痛(PreventiveAnalgesia）采用持续的、多模式的、阻止疼痛敏感状态形成的预防性镇痛措施，以求取得完全的、长时间的、覆盖整个围手术期的有效镇痛手段。（所谓“超前镇痛”是指在脊髓发生疼痛传递之前，而不是单纯在切皮之前。）

多模式镇痛(multimodalanalgesia)能减弱中枢神经系统疼痛信号的阿片类药和区域阻滞主要作用于外周以抑制疼痛信号的触发为目的非甾体类抗炎药(NSAIDs)，同时可以有效抑制外周和中枢的痛觉敏化…15美国麻醉学会工作组的最新建议：

只要有可能，应尽量使用多模式镇痛方案AmericanSocietyofAnesthesiologistsTaskForceonAcutePainManagement.Anesthesiology.2012Feb;116(2):248-732012ASA指南建议：美国麻醉学会工作组关于多模式镇痛的最新处理建议：只要有可能，应尽量使用多模式镇痛方案ASA建议选择性COX-2抑制剂、非选择性NSAIDs、Ca2+通道α-2-δ拮抗剂应作为多模式镇痛用药的一部分ASA建议，除非禁忌，患者应持续应用选择性COX-2抑制剂、非选择性NSAIDs或对乙酰氨基酚多模式镇痛——必然趋势卫生部医政司《麻醉药品临床使用与规范化管理培训教材》多种镇痛方式组合多种药物联合使用降低临床事件风险减少不良反应尤其是阿片药物的不良反应增强镇痛效果17术后急性疼痛的传导途径外周神经元脊髓背角背根神经节疼痛外周伤害感受器损伤脊髓丘脑束1.刺激有害刺激在疼痛受体被转换成神经冲动2.传导神经冲动被传导至中枢神经系统3.调节来自脑的神经冲动下行途径调节疼痛感觉

4.感知感觉到疼痛手术创伤原有疾病18镇痛药物靶点作用缓解生理学机制可能的措施刺激刺激/转导精细的手术操作/预防刺激敏化炎症反应抗炎药(非选择NSAIDs,COX-2抑制剂)外周敏化COX-2抑制剂局部麻醉药传导次级感觉传入/异位兴奋局麻药切皮前和后局部注射辅助的注射剂使用止血带直接的神经损伤调节阿片受体阿片类药钙通道钙通道阻滞剂(加巴喷丁、普瑞巴林)NMDA受体NMDA受体拮抗剂（氯胺酮，COX2抑制剂）中枢敏化COX-2抑制剂/局麻药感知上行通路和患者教育下行通路抗焦虑药情绪反应阿片类药RobertHallivis,etal.ClinPodiatrMedSurg.2008(25)443-463.19非甾类联合阿片类药物是

多模式镇痛的常见组合非甾类是多模式镇痛中的基础用药11.GeorogeShortenetal.PostoperativePainManagement:anevidence-basedguidetopractice:189.2.GeorogeShortenetal.PostoperativePainManagement:anevidence-basedguidetopractice:183.3.SamadTA,etal.Nature.2001;410:471-475.4.WolfgangKoppetr,etal,Pain.2004;108:148-153222202012ASA急性疼痛管理指南1

非甾类是多模式镇痛中的基础用药2

轻度疼痛中度疼痛重度疼痛(1)对乙酰氨基酚和局麻药切口浸润(2)选择性COX-2抑制剂或非选择性NSAIDs与(1)的联合(3)硬膜外局麻药复合阿片类PCEA(4)外周神经阻滞或神经丛阻滞配合曲马多或阿片类药物PCIA(1)对乙酰氨基酚和局麻药切口浸润(2)选择性COX-2抑制剂或非选择性NSAIDs与(1)的联合(3)外周神经阻滞(单次或持续注射)配合曲马多或阿片类药物PCIA(4)硬膜外局麻药复合阿片类PCEA(1)对乙酰氨基酚和局麻药切口浸润(2)选择性COX-2抑制剂或非选择性NSAIDs(排除禁忌证)或与(1)的联合(3)区域阻滞加弱阿片类药物或曲马多或必要时使用小剂量强阿片类药物静脉注射211.AmericanSocietyofAnesthesiologistsTaskForceonAcutePainManagement.Anesthesiology.2012Feb;116(2):248-73.2.GeorogeShortenetal.PostoperativePainManagement:anevidence-basedguidetopractice:189.为什么优选选择性COX2抑制剂？22选择性COX-2抑制剂与非选择NSAIDs作用机理不同PGsPGs花生四烯酸COX-1(结构酶)COX-2(炎症刺激诱导产生)ns-NSAIDsGI保护作用血小板活性疼痛炎症发热选择性COX-2抑制剂徐建国等，《疼痛药物治疗学》2007:13223选择性COX-2抑制剂选择性抑制COX-2达到抗炎镇痛的目的，避免了抑制COX-1而导致的不良反应。非选择性NSAIDs作用特点PowerIetal.SurgClinNorthAm.1999;79:275-295.GrassJA,SakimaNT,ValleyM,etal.Assessmentofketorolacasanadjuvanttofentanylpatient-controlledepiduralanalgesiaafterradicalretropubicprostatectomy.Anesthesiology.1993;78:642-648.AtchesonRetal.ManagementofAcuteandChronicPain.1998:23-50.作用机制同时抑制COX-1和COX-2，从而抑制前列腺素表达1临床优势具有抗炎作用1无阿片类相关不良反应1降低运动性疼痛2多模式镇痛1主要限制胃肠道不良反应，尤其对于会发生应激性溃疡的术后患者更加危险1影响血小板功能，增加围术期出血风险1封顶效应3肾脏功能衰竭患者慎用24氟比洛芬酯通过血脑屏障的能力有限ParepallyJMR,etal.PharmaceuticalResearch.2006;23(5):873-881.25布洛芬的在脑血管中浓度很低，仅为血药浓度的1~2%有报道证实，氟比洛芬、酮洛芬和萘普生在脑血管中浓度很低大多数NSAIDs在脑脊液中浓度同样很低(<血浆浓度的1~5%)NSAID预防性镇痛效果并不明显80名18-65岁行择期外科手术患者帕瑞昔布组(n=40)：麻醉诱导前单次给药40mg双氯芬酸组(n=40)：麻醉诱导前单次给药75mg图表1：给予帕瑞昔布或双氯芬酸后的平均疼痛程度评分疼痛程度：0=无疼痛到10=极度疼痛与安慰剂组比较，*P<0.05帕瑞昔布40mg(n=40)双氯芬酸75mg(n=40)完全缓解+缓解良好轻度/部分缓解无缓解图表2：治疗12小时后和24小时后帕瑞昔布组和双氯芬酸组的疼痛缓解

与双氯芬酸组比较，*P<0.05（卡方检验）

BajajP,

etal.

CurrentTherapeuticResearch.2004;65(5):383-96.26使用凯纷®超前镇痛显著降低术中止痛剂用量，

但并不能降低患者术后疼痛评分ZhangZ,etal.IntJMedSci.2011;8(5):433-8.90名行甲状腺次全切除术患者A组：对照组，在颈丛神经阻滞之前15分钟和手术结束时给予英脱利匹特2mLB组：常规止痛剂，在颈丛神经阻滞前15分钟给予安慰剂，在手术结束时给予氟比洛芬50mgC组：超前镇痛，在颈丛神经阻滞前15分钟给予氟比洛芬50mg，在手术结束时给予安慰剂C组与A、B组相比，P＜0.05舒芬太尼用量（μg）27氟比洛芬酯增加术后患者出血时间YamadaS,etal.EuropeanJournalofAnesthesiology.2005;22(3):239-241.麻醉诱导后，对20位计划行经下腹胃肠道手术的病人随机使用：生理盐水作为安慰剂；或静脉注射氟比洛芬，1mg/kg。用药前、用药后30min及术闭时分别采血进行Sonoclot凝血分析。Table2.Sonoclot凝血分析结果，出血时间和氟比洛芬的血清浓度组别变量麻醉诱导后给予氟比洛芬或安慰剂后术毕时对照组（C）Sonoclot活化凝血时间（s）218(29)221(26)232(52)达峰值的时间（min）20.1(2.6)19.5(6.9)18.7(3.7)峰值128(29)122(24)111(27)出血时间（s）161(43)165(29)氟比洛芬组（F）Sonoclot活化凝血时间（s）221(24)221(49)209(43)达峰值的时间（min）18.5(4.5)25.4(7.0)*22.7（6.3）*峰值131(20)109(20)*100(21)*出血时间（s）175(38)224(54)*数据表示为平均数（标准差）；*：与基线值（麻醉诱导后）相比，P〈0.05。非选择性NSAIDs显著增加出血时间降低血小板聚集能力2延长出血时间2对于手术患者可能会引发严重后果2

1Dataonfile.IntegratedSummaryofSafetyInformation.August26,2000.PfizerInc.,NewYork,NY.2NoveckRJetal.ClinDrugInvest.2001;21:465-476.降低血小板聚集能力2延长出血时间2对于手术患者可能会引发严重后果229选择性COX-2抑制剂联合阿片类药物是

多模式镇痛的优化组合选择COX-2抑制剂可降低中枢敏化，减少炎症应激GeorogeShortenetal.PostoperativePainManagement:anevidence-basedguidetopractice:189.GeorogeShortenetal.PostoperativePainManagement:anevidence-basedguidetopractice:183.SamadTA,etal.Nature.2001;410:471-475.WolfgangKoppetr,etal,Pain.2004;108:148-15330COX-2抑制剂在多模式镇痛中发挥重要作用Shorten,etal.Postoperativepainmanagement:anevidence-basedguidetopractice.2009:196.COX-2抑制剂在多模式镇痛中的作用减少外周感受伤害性感受器的激动和敏化减少炎症反应NMDA受体拮抗，减少中枢敏化，减少阿片耐受与阿片类药物呈协同作用减少阿片类药物用药(节约10-50%)，及相关不良反应对睡眠无影响降低患者应激反应、促进患者快速康复31特耐--全球第一种注射用选择性COX-2抑制剂32全球第一种注射用选择性COX-2抑制剂极有可能成为术后镇痛治疗的首选

—DirkO.Stichtenoth和JürgenC.Frölich，2003年StichtenothDO,FrölichJC.ThesecondgenerationofCOX-2inhibitors:whatadvantagesdothenewestoffer?ThesecondgenerationofCOX-2inhibitors:whatadvantagesdothenewestoffer?选择性COX-2抑制剂拮抗NMDA受体

阻止阿片痛觉敏化LarryF.Chu,etal.

ClinJPain.2008;24:479–49633帕瑞昔布转化为伐地昔布后，

血脑屏障透过能力较强，迅速抑制COX-2在中枢的表达静注帕瑞昔布40mg后15分钟即可在中枢检测到伐地昔布的表达，脑脊液浓度6-14ng/ml，维持数小时脑脊液浓度(ng/ml)时间(分钟)VMehta,RJohnston,RCheung,ABelloandRMLangfordClinPharmacolTherap200734帕瑞昔布预防中枢敏化Anesthesiology.2006;105:1016-2335帕瑞昔布有效抑制痛觉超敏WolfgangKoppert,etal.Pain108(2004)148–15336痛觉超敏区域的面积(cm2)时间(分钟)研究表明：单支剂量帕瑞昔布钠40mg静脉注射作用于中枢COX-2，抑制痛觉超敏(hyperalgesia)研究表明：单支剂量帕瑞昔布钠40mg静脉注射作用于中枢COX-2，抑制痛觉超敏(hyperalgesia)术前使用帕瑞昔布显著降低术中应激激素NatlMedJChina,2010,90(27):1893-1896100位ASAI-II行眼科手术的患者随机分为两组，研究组：术前30分钟肌注帕瑞昔布40mg，对照组：术前30分钟肌注生理盐水37术前使用帕瑞昔布显著降低术中炎症因子NatlMedJChina,2010,90(27):1893-1896100位ASAI-II行眼科手术的患者随机分为两组，研究组：术前30分钟肌注帕瑞昔布40mg，对照组：术前30分钟肌注生理盐水注射前10min(T1)、手术开始后30min(T2)、60min(T3)、术毕即刻(T4)及术后6h(T5)、12h(T6)、24h(T7)38帕瑞昔布联合PCA泵显著增强镇痛效果吴新民等,《中华麻醉学杂志》,2007(27)1:7-10*VAS评分(mm)给药后时间****P<0.05*帕瑞昔布钠联合PCA组(n=114)单用PCA组(n=109)*VAS,visualanalogscale,视觉模拟评分，0-100mm，0-无痛，100-剧痛39帕瑞昔布联合PCA泵

显著降低患者术后平均疼痛强度评分时间(h)安慰剂组帕瑞昔布钠20mgbidIV组帕瑞昔布钠40mgbidIV组与安慰剂组相比，*P＜0.05与单用PCA组(安慰剂组)相比，帕瑞昔布钠联合PCA组显著降低患者术后平均疼痛强度评分HubbardRC,etal.BrJAnaesth.2003;90:166-172疼痛强度评分：0-无痛，1-轻度疼痛，2-中度疼痛，3-重度疼痛40帕瑞昔布联合锁骨下臂丛神经阻滞镇痛疗效确切安慰剂组(n=50)†VAS评分(cm)与安慰剂组相比*P<0.05，**P<0.01帕瑞昔布组(n=50)04321术后6h术后8h术后12h术后24h†VAS,visualanalogscale:视觉模拟评分，0-10cm，0-无痛，10-剧痛王卓群等，中国临床医学，2011;18:127-129***41帕瑞昔布联合PCA显著减少阿片类药物用量42减少38.8%骨科全膝关节置换术(n=128)1骨科全髋关节置换术(n=120)2减少27.8%PCA吗啡用量减少百分比减少31%一般外科手术(非心脏大手术)(n=525)3HubbardRC,NaumannTM,TraylorL,etal.BrJAnaesth.2003Feb;90(2):166-72MalanTPJr,MarshG,HakkiSI,etal.Anesthesiology.2003Apr;98(4):950-6LangfordRM,JoshiGP,GanTJ,etal.ClinDrugInvestig.2009;29(9):577-90特耐®减少阿片不良反应T.J.GAN,etal.ActaAnaesthesiolScard.2004;48:1194-1207.43安慰剂(n=89)

恶心呕吐排尿困难四肢无力/虚弱瘙痒帕瑞昔布/伐地昔布组(n=104)*P<0.05P<0.01*14811431160130205101520253035404550阿片类相关不良事件(例)††††多中心、随机、双盲、安慰剂对照、平行分组研究，276例接受腹腔镜胆囊切除术的患者术前30-45分钟静脉注射帕瑞昔布40mg或安慰剂，帕瑞昔布组术后每日口服伐地昔布40mg直到3术后第7天，术后4小时内采用芬太尼进行患者自控静脉镇痛评估出院后第一天帕瑞昔布/伐地昔布组对阿片类相关不良反应的影响RobertJ.Noveck,etal.ClinDrugInvest2001;21(7):465-476帕瑞昔布不影响出血时间44与非选择性NSAID酮咯酸不同，帕瑞昔布不影响出血时间非老年组帕瑞昔布钠40mgbidIV组(n=15)安慰剂组(n=15)酮咯酸30mgqidIV组(n=15)0100200300400500基线给药前30min2h4h6h第8天**P<0.05帕瑞昔布钠组vs酮咯酸组*出血时间(秒)帕瑞昔布胃及十二指肠粘膜糜烂及溃疡发生率低于非选择性NSAIDs酮咯酸*P<0.001VS帕瑞昔布钠和安慰剂

*StuartI.Harris,etal.Harris,JClinGastroenterol2004;38:575-580粘膜糜烂及溃疡发生率(%)帕瑞昔布钠40mgbidIV(n=41)安慰剂(n=41)酮咯酸30mgqidIV(n=40)7128545帕瑞昔布钠的胃肠道安全性一项多中心、随机、双盲试验中，对123位健康成人随机使用：帕瑞昔布钠（40mg，每日两次，共7日）；安慰剂（前两日）+酮咯酸（30mg，每日四次，后五日）；或安慰剂（共7日）用药后内窥镜检查评分分为三个等级：全部溃疡（7分）；≥11处糜烂/溃疡（5-7分）；其他任意糜烂/溃疡（3-7分）HarrisSI,etal.JClinGastroenterol.2004;38:575-560.46帕瑞昔布安全性好

——与其他术中常用药物无相互作用帕瑞昔布阿片类止痛药阿司匹林肝素帕瑞昔布对阿司匹林抑制血小板聚集的作用或出血时间没有影响帕瑞昔布可以与低剂量(≤325mg)阿司匹林合用与单独使用肝素相比，帕瑞昔布钠与肝素合用不影响肝素的药效学特性(活化部分凝血活酶时间)帕瑞昔布可以和阿片类止痛药合用当帕瑞昔布与吗啡合用时，后者只需较小剂量(常规剂量的28～36％)就能达到相同的临床止痛效果注：仅在成人中进行了药物相互作用研究特耐®产品说明书,2013-10-11修订47在非心血管手术中连用3天不增加心血管危险

心肌梗塞#P=1.0VS安慰剂NancyA.Nussmeier,etal.Anesthesiology2006;104:518–26帕瑞昔布/伐地昔布组﹡安慰剂组心血管不良事件发生率心脏骤停急性缺血性脑卒中肺动脉栓塞深静脉血栓形成心血管不良事件﹡伐地昔布未在中国上市#48小结多模式镇痛是围术期镇痛管理的必然手段选择性COX-2抑制剂帕瑞昔布钠是多模式镇痛的佳选透过血脑屏障，预防/抑制痛觉敏化（中枢/外周），减少阿片耐受的发生与阿片协同，抗炎镇痛的同时降低阿片的不良反应抗炎镇痛的同时安全性高不影响出血胃肠安全性高药物相互作用少49简要处方资料详细资料参见药品说明书特耐-注射剂-API-001,2014年9月1日生效药品信息:特耐，注射用帕瑞昔布钠，注射剂，活性成分为伐地昔布。包装：I型玻璃瓶，丁基橡胶瓶塞；1瓶/盒，5瓶/盒，10瓶/盒。规格：（1）20mg；（2）40mg（以帕瑞昔布计）适应症:用于手术后疼痛的短期治疗。在决定使用选择性环氧化酶-2（COX-2）抑制剂前，应评估患者的整体风险。用法用量:推荐剂量为40mg静脉注射（IV）或肌内注射（IM）给药，随后视需要间隔6～12小时给予20mg或40mg，每天总剂量不超过80mg。可直接进行快速静脉推注，或通过已有静脉通路给药。肌内注射应选择深部肌肉缓慢推注。使用本品超过三天的临床经验有限。可用于配制注射用帕瑞昔布钠的溶剂包括：氯化钠溶液9mg/ml（0.9%）；葡萄糖注射液50g/L（5％）；氯化钠4.5mg/ml（0.45%）葡萄糖50g/L（5％）注射液。对于体重低于50kg的老年患者和中度肝功能损伤的患者（Child-Pugh评分：7～9），剂量应减至常规推荐剂量的一半且每日最高剂量降至40mg。对于重度肾功能损伤（肌酐清除率：<30ml/min）或有液体潴留倾向的患者，应选择最低推荐剂量开始治疗并密切监测肾功能。不推荐在儿童或青少年中使用。帕瑞昔布禁用于妊娠期的后三分之一阶段。不推荐有受孕计划的妇女使用帕瑞昔布。禁忌证:对注射用帕瑞昔布钠活性成份或赋形剂中任何成份有过敏史的患者。有严重药物过敏反应史，尤其是皮肤反应，如皮肤粘膜眼综合征（Stevens-Johnson综合征）、中毒性表皮坏死松