百泌达：GLP-1受体激动剂,多重机制多重获益

百泌达®

GLP-1受体激动剂，多重机制多重获益百泌达®：直击餐后，持续减重GLP-1受体激动剂，纠正2型糖尿病肠促胰素缺陷百泌达：持久降糖，直击餐后，持续减重百泌达：额外获益静脉血浆葡萄糖(mg/dL)时间(min)C肽(nmol/L)2001000016012018001601201800.00.51.01.52.0时间(min)0202肠促胰素效应口服葡萄糖

静脉注射葡萄糖*******NauckMA,etal.JClinEndocrinolMetab.1986;63:492-498.肠促胰素对餐后血糖具有重要的调节作用Mean±SE;N=6;*p.05;01-02=glucoseinfusiontime.020406080胰岛素(mU/L)0306090120150180时间(min)*******0204060800306090120150180时间(min)***2型糖尿病患者正常人静脉注射葡萄糖口服葡萄糖*与口服后的相应值相比p≤.05NauckMA,etal.Diabetologia.1986;29:46-52.2型糖尿病中肠促胰素作用减弱降低β细胞负荷增加β细胞反应进食后由小肠内分泌细胞分泌肠促胰素其作用是调节胰岛素对摄食的反应，帮助机体在进食碳水化合物后产生适当的餐后胰岛素反应肠促胰素产生的促进胰岛素分泌的效应约占餐后胰岛素分泌总量的60％左右餐后胰岛素总量的60%受肠促胰素调控GLP-1在2型糖尿病中的作用是葡萄糖依赖的

调节β和α细胞分泌，有效减少低血糖的发生NauckMA,etal.Diabetologia.1993;36:741-744.N=10;Mean±SEM;*p<.05.*******2型糖尿病患者餐后GLP-1水平下降20151050060120180240时间(min)进餐GLP-1(pmol/L)正常糖耐量

糖耐量受损2型糖尿病Mean±SE;N=54;*T2DM和NGT组的差别p<.05。Toft-NielsenM,etal.JClinEndocrinolMetab.2001;86:3717-3723.百泌达®：短效GLP-1受体激动剂

多重作用共调血糖百泌达：分子结构改良，不被DPP-4酶降解艾塞那肽(Exendin-4)在循环中滞留的时间长于GLP-1LogMean(SE)

PlasmaGLP-1(pM)50nmol5nmol0.5nmol一次性皮下注射后的时间(小时)LogMean(SE)

PlasmaExendin-4(pM)Exendin-4GLP-10123456101010010001000010000001234561010100100010000100000N=4-7(rats);p<.05.AdaptedfromParkesD,etal.DrugDevRes.2001;53:260-267.ReprintedwithpermissionfromJohnWiley&Sons,Inc.一次性皮下注射后的时间(小时)百泌达®通过胰腺、肝脏、脑及胃排空等多重作用

调节血糖，更有减重获益百泌达®单次注射，血药浓度维持6小时ZhaoX,etal.IntJClinPharmacolTher.2008;46(9):459-65.24名健康中国人随机接受5μg或10μg艾塞那肽皮下注射，第1天注射一次，第2、3天注射两次，图为第4天注射一次后的血药浓度曲线。百泌达®显著降低三餐后血糖一项纳入30名研究对象的随机试验，2型糖尿病患者随机分为两组，加用百泌达（n=17）和安慰剂（n=13），治疗两周后对比24小时血糖监测结果。SchwartzSL,etal.ClinTher2008;30:858-67.13百泌达®

独有五重作用机制成就多重临床获益靶器官百泌达的5种作用1-4百泌达的关键临床效应4增强葡萄糖依赖的胰岛素分泌持续血糖控制减轻体重与二甲双胍合用时，低血糖风险低†恢复1相胰岛素反应延缓胃排空减少食物摄入*抑制胰高糖素，降低肝糖输出†WhenBYETTAisusedwithanSFU,thereisanincreasedriskofhypoglycaemia

1.KoltermanOG,etal.JClinEndocrinolMetab.2003;88:3082-3089.2.NielsenLL,etal.RegulPept.2004;117:77-88.3.

FehseF,

etal.JClinEndocrinolMetab.

2005;90:5991-5997.4.

BlondeL,

etal.DiabetesObesMetab.2006;8:436-447.

SeeaccompanyingPrescribingInformationandsafetyinformationincludedinthispresentation*Thiseffectispostulatedtobemediatedthroughthecentralnervoussystem.Increases-cellmass(animalmodels)andmarkersof-cellfunction百泌达®：直击餐后，持续减重GLP-1受体激动剂，纠正2型糖尿病肠促胰素缺陷百泌达：持久降糖，直击餐后，持续减重III期临床研究数据亚洲人群研究数据百泌达：额外获益百泌达临床研究概览BID,twicedaily;TZD,thiazolidinediones;MET,metformin;SFU,sulfonylurea;OAD,oralantidiabeticdrug1.MorettoTJ,etal.ClinTher.2008;30:1448-1460;2.DeFronzoRA,etal.DiabetesCare.2005;28:1092-1100;3.BuseJB,etal.DiabetesCare.2004;27:2628-2635;4.KendallDM,etal.DiabetesCare.2005;28:1083-1091;5.ZinmanB,etal.AnnInternMed.2007;146:477-485;6.NauckMA,etal.Diabetologia.2007;50:259-267;7.HeineRJ,etal.AnnInternMed.2005;143:559-569;8.BarnettAH,etal.ClinTher.2007;29:2333-2348;9.DaviesMJ,etal.DiabetesObesMetab.2009;11:1153-1162;10.BunckMC,etal.DiabetesCare.2009;32:762-768;11.BuseJ,etal.AnnInternMed.2011;154:103-112生活方式改善(饮食和运动)单药治疗联合治疗胰岛素

±其他药物5项与胰岛素对比的试验6-10

二甲双胍,二甲双胍

+磺脲饮食和运动治疗1磺脲3(AMIGO)TZD,TZD+二甲双胍5二甲双胍2(AMIGO)二甲双胍+磺脲4(AMIGO)DiseaseProgression甘精胰岛素

+OADs11三个AMIGO研究设计

2型糖尿病患者中进行的随机、双盲、安慰剂对照、多中心研究无洗脱期早餐及晚餐前皮下注射艾塞那肽或安慰剂DeFronzoRA,etal.DiabetesCare.2005;28:1092-1100.;BuseJB,etal.DiabetesCare.2004;27:2628-2635.;

KendallDM,etal.DiabetesCare.2005;28:1083-1091.艾塞那肽5µg(0.02mL)BID艾塞那肽10µg(0.04mL)BID时间(周)24120-44筛查艾塞那肽5µg

(0.02mL)

BIDPlacebo0.02mL

BID安慰剂导入

0.02mL

BID安慰剂5µg(0.02mL)or10µg(0.04mL)BID30AMIGO研究：

百泌达®降糖有力，直击餐后，持续减重研究者将以二甲双胍/磺脲类/二甲双胍+磺脲类为基础的三组患者，分别增加百泌达或安慰剂增加百泌达组显著降低HbA1cDeFronzoRA,etal.DiabetesCare.2005;28:1092-1100.BuseJB,etal.DiabetesCare.2004;27:2628-2635.KendallDM,etal.DiabetesCare.2005;28:1083-1091.AMIGO研究：

百泌达®降糖有力，直击餐后，持续减重研究者将以二甲双胍/磺脲类/二甲双胍+磺脲类为基础的三组患者，分别增加体重百泌达或安慰剂增加百泌达组30周体重明显改善DeFronzoRA,etal.DiabetesCare.2005;28:1092-1100.BuseJB,etal.DiabetesCare.2004;27:2628-2635.KendallDM,etal.DiabetesCare.2005;28:1083-1091.5μg艾塞那肽BID10μg艾塞那肽BID10μg艾塞那肽BID安慰剂对照临床试验开放延伸试验治疗(周)-4043034156安慰剂导入期5μg

艾塞那肽BID安慰剂BIDKlonoffDC,etal.CurrMedResOpin2008;24:275-286.5μgExenatideBIDAMIGO研究

(合并):开放延伸试验开放治疗，不设对照组延伸试验的患者来源于安慰剂对照试验用二甲双胍和磺脲类不能很好控制血糖的2型糖尿病患者AMIGO研究延长期

百泌达®长期治疗降糖效力保持不变KlonoffDC,etal.CurrMedResOpin2008;24:275-286.百泌达有效控制血糖，效果长达三年AMIGO研究延长期

百泌达®治疗体重持续下降，带来更多获益KlonoffDC,etal.CurrMedResOpin2008;24:275-286.百泌达®治疗3年持续性体重降低体重交叉设计的艾塞那肽和甘精胰岛素对照试验治疗周数±1METorSFU艾塞那肽10mg(BID)†甘精胰岛素(QD)‡筛查随机交叉治疗阶段I治疗阶段II0-21632SFU或METSFUorMET艾塞那肽10mg(BID)†甘精胰岛素(QD)‡患者:

MET或SFUHbA1c≥7.1%

及≤11.0%†Patientsweretreatedwith5µgexenatideBIDforthefirst4weeksandthen10µgexenatideBIDthereafter;‡Insulinglarginewastitratedtargetingafastingglucose≤5.6mmol/L.Meanendpointinsulinglarginedose:TreatmentPeriod1,28.6±16.8IU/day(n=69);TreatmentPeriod2,25.7±17.6IU/day(n=57).BarnettAH,etal.ClinTher.2007;29:2333-2348.

艾塞那肽/双相门冬胰岛素对比试验主要假设:在二甲双胍加磺脲类药物治疗不达标的2型糖尿病患者加用艾塞那肽血糖控制不劣于预混胰岛素

两种治疗疗效差别均数的95%可信区间上限小于0.4%，则认为非劣效随机筛查(HbA1c≥7.0%to≤11.0%;BMI≥25及≤40kg/m2

)时间(周)艾塞那肽5µgBID+MET+SFU当前的MET+SFU治疗预混胰岛素BID+MET加SFU(胰岛素治疗目标FPG<7mmol/L及PPG<10mmol/L，每日监测血糖)-2-102481228521640艾塞那肽10µgBID+METplusSFUPremixedinsulininthisstudyreferstobiphasicinsulinaspart(30%rapid-actinginsulinaspart);Meandoseofpremixedinsulinincreasedfrom15.7U/d(week2)to24.4U/d(week52).NauckMA,etal.Diabetologia.2007;50:259-267.口服降糖药降糖不佳时，与胰岛素的对比研究：

联用GLP-1RA相比胰岛素是更佳选择百泌达降糖疗效与胰岛素相当口服降糖药降糖不佳时，与胰岛素的对比研究：

联用GLP-1RA相比胰岛素是更佳选择百泌达相比胰岛素明显减轻患者体重百泌达®低血糖发生率远低于胰岛素一项国际、随机、开放性、交叉设计的非劣效性研究，用于评估艾塞那肽和甘精胰岛素在二甲双胍或磺脲类单药治疗血糖控制不佳的2型糖尿病患者中的耐受性和疗效。138名患者中，接受百泌达治疗的低血糖发生率为14.7%，接受甘精胰岛素治疗的低血糖发生率为25.2%，两者无统计学差异。其中62名患者接受磺脲类联合治疗，百泌达联合磺脲类的低血糖发生率为30%，甘精胰岛素联合磺脲类的低血糖发生率为34.5%，两者无统计学差异。BarnettAH,etal.ClinTher.2007;29(11):2333-2348.亚洲研究GaoY,etal.DiabetesResClinPract.2009Jan;83(1):69-76.在使用二甲双胍或二甲双胍+磺脲血糖控制不佳的T2DM亚裔患者中应用艾塞那肽的疗效和安全性研究目的主要目的

确定经16周的治疗，在单独使用二甲双胍或二甲双胍联合磺脲类药物，血糖仍控制不佳的亚洲国家2型糖尿病患者中，每天二次艾塞那肽较之安慰剂，自基线至终点HbA1c（%）的下降更显著次要目的从以下几方面比较艾赛那肽组和安慰剂组：

达到HbA1c（%）目标(≤6.5%and≤7.0%)的患者比例体重

空腹血糖(FSG)7-点血糖自我监测(SMBG)治疗出现的不良反应(TEAE)低血糖事件的发生率GaoY,etal.DiabetesResClinPract.2009Jan;83(1):69-76.研究设计12BID艾赛那肽5mcg+MET/SU安慰剂

10mcg+MET/SUBID艾赛那肽

10mcg+MET/SU随机化(双盲)筛查-3-20248安慰剂导入16时间(周)BID安慰剂

5mcg+MET/SUBID=一天二次;所有患者继续服用二甲双胍(MET)或

二甲双胍联合磺脲类药物(SU)GaoY,etal.DiabetesResClinPract.2009Jan;83(1):69-76.血糖控制和体重的改变检测指标艾赛那肽(N=234)安慰剂(N=232)HbA1c(%)

基线,meanSD8.31.08.31.0

终点变化,mean95%CI-1.2(-1.3,-1.1)-0.4(-0.5,-0.2)空腹血糖,mmol/L

基线,meanSD2.5

终点变化,mean95%CI-1.3(-1.6,-0.9)-0.2(-0.6,0.2)体重,kg

基线,meanSD69.611.267.911.1

终点变化,mean95%CI-1.2(-1.5,-0.9)-0.1(-0.3,0.2)每日平均血糖值,mmol/La基线,meanSD10.72.610.62.5终点变化,meanSE-2.30.2-0.40.1M-值(SMBG的变化)

基线,meanSD52.538.250.339.0

终点变化,meanSE19.71.843.81.8数据来自血糖自我监测(SMBG)7个时间点的平均值GaoY,etal.DiabetesResClinPract.2009Jan;83(1):69-76.HbA1c的变化平均

HbA1c

(%)的变化-0.9(95%CI:-1.0,-0.7)-1.2(-1.3,-1.1)-0.4(-0.5,-0.2)HbA1c

的变化和血糖达标的患者比例HbA1c≤7.0%HbA1c≤6.5%达到HbA1c目标的患者比例

(%)P<0.001P

<0.001达到HbA1c目标的患者比例左图:艾塞那肽,n=234;安慰剂,n=232;基线A1C

(艾塞那肽,8.3±1.0%;安慰剂,8.3±1.0%);右图:上述报告的值是指基线HbA1c高于目标水平的患者人数，7.0%,n=418;6.5%,n=450)GaoY,etal.DiabetesResClinPract.2009Jan;83(1):69-76.-1.1(95%CI:-1.5,-0.7)平均空腹血糖的变化

(mmol/L)-1.3(-1.6,-0.9)-0.2(-0.6,0.2)空腹血糖的变化体重的变化平均体重的变化

(kg)-1.0(95%CI:-1.4,-0.6)-1.2(-1.5,-0.9)-0.1(-0.3,0.2)体重和空腹血糖的变化左图:基线体重(艾塞那肽,69.6±11.2kg;安慰剂,67.9±11.1kg);右图:基线空腹血糖(艾塞那肽,9.3±2.6mmol/L;安慰剂,9.3±2.5mmol/L)GaoY,etal.DiabetesResClinPract.2009Jan;83(1):69-76.低血糖在治疗期间，报告至少有一次症状性低血糖发作的患者数，艾塞那肽治疗组(83/234[35.5%])多于安慰剂组(21/232[9.1%])，两组间差异显著(P<0.001)艾塞那肽治疗组，整体症状性低血糖平均发生率为4.4(2.9,5.9)事件/患者-年，安慰剂治疗组为0.5(0.2,0.7)事件/患者-年较之那些服用二甲双胍和一个磺脲类药物的患者(艾赛那肽,4.7[3.5,6.5];安慰剂,0.54[0.34,0.86])，仅服用二甲双胍的患者低血糖发生率较低(艾赛那肽,1.8[0.9,3.7];安慰剂,0.22[0.06,0.78])艾塞那肽组一例患者因轻度低血糖退出研究GaoY,etal.DiabetesResClinPract.2009Jan;83(1):69-76.治疗中出现的不良事件不良事件艾赛那肽(N=234)安慰剂(N=232)

≥1

TEAE

的患者数134(57.3)84(36.2)

恶心59(25.2)2(0.9)

呕吐37(15.8)0(0.0)

鼻咽炎17(7.3)12(5.2)

头晕

14(6.0)4(1.7)

腹泻9(3.8)6(2.6)

厌食9(3.8)1(0.4)消化不良8(3.4)1(0.4)

腹胀6(2.6)4(1.7)

发热6(2.6)4(1.7)

关节痛5(2.1)3(1.3)头痛4(1.7)5(2.2)

上呼吸道感染4(1.7)5(2.2)患者发生率≥2%的事件；报告为n（%）GaoY,etal.DiabetesResClinPract.2009Jan;83(1):69-76.日本研究使用艾塞那肽血糖控制改善且体重下降:

一项在血糖控制欠佳的日本2型糖尿病患者中进行的超过24周的

双盲、随机、

3期研究

TakashiKadowaki1,MitsuyoshiNamba2,TakeshiImaoka3,AyukoYamamura3,WakanaGoto3,MarilynKBoardman4,HideakiSowa31DepartmentofMetabolicDiseases,GraduateSchoolofMedicine,TheUniversityofTokyo,Japan;2DivisionofDiabetesandMetabolism,DepartmentofInternalMedicine,HyogoCollegeofMedicine,Japan;3LillyResearchLaboratoriesJapan,EliLillyJapanKK,Japan;4LillyResearchLaboratories,EliLillyandCompany,LillyCorporateCenter,Indianapolis,IN,USA目的评估在尽管使用治疗剂量的磺脲类药物，磺脲类联合双胍类，磺脲类联合噻唑烷二酮超过24周，血糖控制仍不佳的日本2型糖尿病患者中，使用艾塞那肽的疗效及安全性患者分组入选患者(N=211)随机化之前即终止(n=30)患者的决定(n=1)不符合入选标准(n=29)终止

患者的决定(n=2)安慰剂(n=1)艾塞那肽10μg(n=1)终止(n=7)不良反应(n=6)方案违背(n=1)随机患者(N=181)安慰剂(N=35)艾塞那肽5μg(N=72)艾塞那肽10μg(N=72)给予至少一剂量的艾塞那肽或安慰剂的患者(N=179)完成研究的患者安慰剂(n=34)完成研究的患者艾塞那肽5μg(n=65)完成研究的患者艾塞那肽10μg(n=53)终止(n=19)不良反应(n=18)方案违背(n=1)终止(n=1)不良反应(n=1)BYDUREONHbA1c:自基线至终点的变化两个艾塞那肽治疗组在第4周时HbA1c

均明显下降，且一直持续到16周自16周至24周，两个艾塞那肽治疗组的HbA1c持续下降自基线到终点HbA1C

±SE水平变化的均值，安慰剂组为-0.28%±0.15%,5μg艾塞那肽组为-1.34%±0.11%，10μg艾塞那肽组为-1.62%±0.11%HbA1C

水平的变化，两个艾塞那肽治疗组显著高于安慰剂组(p<.001)HbA1c值以JDS值表示.HbA1c(JDS值)+0.4%=HbA1c(NationalGlycohemoglobinStandardizationProgramvalue)HbA1c:自基线至每次随访的变化全分析集数据为平均值±标准偏差.HbA1c值以JDS值表示.HbA1c(JDS值)+0.4%=HbA1c(NationalGlycohemoglobinStandardizationProgramvalue)平均自基线至终点HbA1C的变化(%)周4812162024安慰剂0.0-0.1-0.1-0.2-0.2-0.2艾塞那肽5μg-0.7-1.1-1.4-1.4-1.5-1.5艾塞那肽10μg-0.7-1.3-1.6-1.8-1.8-1.9（周）终点时HbA1c

达到<7.0%或<6.5%的患者比例

FPG：自基线至每次随访的变化全分析集数据为平均值±标准偏差

，

虚线代表平均基线值FPG=空腹血糖04812162024（周）体重:自基线至终点的变化-0.47±0.39-0.39±0.28-1.54±0.27*

全分析集数据为LS均值±标准误差.*P=.026vs.安慰剂

≥10%的患者报告的治疗中出现的不良事件安慰剂艾塞那肽5μg艾塞那肽10μgN=35N=72N=72低血糖8(22.9)37(51.4)42(58.3)恶心3(8.6)18(25.0)26(36.1)血糖下降4(11.4)10(13.9)18(25.0)呕吐1(2.9)3(4.2)12(16.7)便秘1(2.9)10(13.9)11(15.3)鼻咽炎8(22.9)8(11.1)9(12.5)胃部不适1(2.9)7(9.7)9(12.5)食欲不振1(2.9)7(9.7)9(12.5)厌食1(2.9)2(2.8)8(11.1)腹泻2(5.7)8(11.1)4(5.6)

n(%)为全分析集数据t;低血糖被定义为出现任何血糖下降的症状或体征，或者血糖<70mg/dl，不伴低血糖症状低血糖研究期间没有严重低血糖发生除外5μg艾塞那肽治疗组中1例患者，所有报告的低血糖都被判定为与研究药物有关各组轻至中度低血糖发生率:安慰剂组:22.9%(8/35)艾塞那肽5μg:51.4%(37/72)艾塞那肽10μg:58.3%(42/72)在10μg艾塞那肽治疗组中，有1例中度低血糖发生亚洲人群回顾性分析基线特征EBID白种人(N=2223)亚洲人(N=787)自我监测血糖人次1714728体重95(18)71(13)BMI<30675(31%)647(82%)糖化血红蛋白8.1(0.96)8.4(1.02)空腹血糖175(45)166(45)糖尿病病程7.1(5.48)8.5(6.00)口服降糖药-Met987(44%)154(20%)口服降糖药–Met+SU753(34%)476(61%)SBP134(15.4)130(14.5)TG

大约95%亚裔患者来源于亚洲国家(750/787).

相对于白种人,亚洲患者有低体重/体质指数,较高的A1c较低的FPG.有更多的亚洲患者接受Met+SU的背景治疗.

比较东亚人和西亚人,西亚人具有较高的A1c(8.8)。其他基线特征是相似的.6点自我血糖监测-EBID

亚洲患者餐后血糖高得多

早餐后和晚餐后血糖降低要比午餐后血糖降低要多，可能是由于上午和下午两次注射用药的缘故.早餐前早餐后午餐前午餐后晚餐前晚餐后早餐前早餐后午餐前午餐后晚餐前晚餐后血糖浓度均值（mg/dL）基线终点BYETTA餐前和餐后平均血糖浓度-EBID餐前餐后餐前餐后血糖浓度均值（mg/dL）BYETTA基线终点餐前和餐后平均血糖值51EBID白种人(N=1714)亚洲人(N=728)餐前基线值162171餐前终点值141146餐前血糖值的变化-23-25餐后基线值197232餐后终点值151163餐后血糖值的变化-46-68

相对于白种人,亚洲患者餐前血糖与之相似,但餐后血糖水平较高.餐后血糖漂移-EBID血糖浓度均值（mg/dL）早餐后午餐后晚餐后早餐后午餐后晚餐后基线终点BYETTA每日平均血糖-EBID基线终点6点每日血糖浓度均值（mg/dL）BYETTA每日血糖变化(STD)-EBID基线终点BYETTA平均每日血糖和血糖波动EBID白种人(N=1700)亚洲人(N=722)平均每日血糖基线

180201终点146154变化-35-47每日血糖波动基线

3446终点2531变化-9-15

就总的(或平均)每日血糖而言,在基线亚洲人较白种人要高。亚洲人自基线到终点

血糖的变化较白种人要大。就每日血糖波动而言,亚洲人在基线有较大的日常血糖波动，在终点血糖值下降更多。6点自我血糖监测–EBID东亚人vs.西亚人基线终点血糖浓度均值（mg/dL）早餐前早餐后午餐前午餐后晚餐前晚餐后早餐前早餐后午餐前午餐后晚餐前晚餐后BYETTA疗效总结EBID白种人(N=2223)亚洲人(N=787)SBP134(-2.8)130(-3.3)空腹血糖175(-20)166(-21)糖化血红蛋白8.1(-0.85)8.4(-1.1)体重95(-2.9;-3.1%)71(-1.8;-2.5%)甘油三脂(GMandratio)168(0.96)134(0.98)NOTE:Meansofbaselinevalueandchangefrombaselinetoendpoint(inparenthesis)arepresented.

对于其他的胆固醇参数,白种人和亚洲人在基线和自基线值的变化相似。轻微改变无临床意义,且与治疗无关

东亚人和西亚人之间没有发现有意义的差异.频繁发生的不良事件-EBID注：最常见的不良反应为恶心，低血糖，呕吐和腹泻，不同人种不良反应发生率相似。

白种人亚洲人黑人西班牙裔美国人首选术语[1](N=2155)(N=782)(N=120)(N=276)

背部疼痛123(5.7)10(1.3)4(3.3)9(3.3)便秘82(3.8)46(5.9)7(5.8)5(1.8)食欲下降90(4.2)77(9.8)4(3.3)5(1.8)腹泻255(11.8)51(6.5)17(14.2)21(7.6)头晕

78(3.6)37(4.7)9(7.5)26(9.4)消化不良104(4.8)31(4.0)2(1.7)20(7.2)头痛180(8.4)25(3.2)10(8.3)32(11.6)低血糖633(29.4)266(34.0)33(27.5)88(31.9)流感115(5.3)3(0.4)4(3.3)20(7.2)鼻咽炎267(12.4)61(7.8)5(4.2)12(4.3)恶心780(36.2)208(26.6)45(37.5)108(39.1)四肢疼痛47(2.2)8(1.0)8(6.7)12(4.3)咽炎32(1.5)7(0.9)0(0.0)16(5.8)鼻窦炎49(2.3)1(0.1)6(5.0)6(2.2)上呼吸道感染106(4.9)26(3.3)15(12.5)19(6.9)呕吐275(12.8)106(13.6)20(16.7)39(14.1)

BYETTA百泌达®：多重机制，多重获益GLP-1受体激动剂，纠正2型糖尿病肠促胰素缺陷百泌达：持久降糖，直击餐后，持续减重III期临床研究数据亚洲人群研究数据百泌达：额外获益改善β细胞功能潜在心血管获益GLP-1通过PKB通路抑制细胞因子引起的

β细胞凋亡WangQetal.Diabetologia2004,47:478-87a：media+media b：media+stauroC：media+GLP1 d：GLP1+stauroStauro：斯他菌素，凋亡诱导剂凋亡(%对照)Stauro：GLP-1：Wm：BA**###$$$200150100500大鼠糖尿病模型中GLP-1激活

β

细胞新生用GLP-1治疗的糖尿病大鼠7天龄大鼠的胰岛素免疫组化TourrelC,etal.Diabetes.2002;51:1443-1452.未经处理的糖尿病大鼠62艾塞那肽(Exendin-4)每日一次治疗2周后增加糖尿病小鼠胰岛体积生理盐水Exendin-4生理盐水Exendin-40123胰岛面积

(ArbitraryUnitsX104)Mean(SE).StoffersD,etal.Diabetes.2000;49:741-748.Copyright©2000AmericanDiabetesAssociation.FromDiabetes,Vol49,2000;741-748.ReprintedwithpermissionfromTheAmericanDiabetesAssociation.GLP-1促进胰岛素的生物合成DruckerDL.etal.ProcNatlAcadSciUSA1987,84:3434-8GLP-1刺激胰岛素表达增加(mRNA)mRNA肽conc.，M任意密度计单位*对照†GLP-1-(1-37)GLP-1-(7-37)GLP-1-(1-36)-NH2试验I胰岛素5×10-71.28±0.181.87±0.354.23±0.77﹟2.78±0.51§肌动蛋白5×10-70.68±0.030.48±0.060.72±0.160.87±0.19表2.用密度计定量GLP对RIN1046-38细胞中胰岛素和肌动蛋白mRNAs水平的作用密度计单位FehseF,etal.JClinEndocrinolMetab.2005;90:5991-5997.

百泌达®：恢复β细胞正常的胰岛素分泌模式2型糖尿病患者13名，健康受试者12名。分别接受艾塞那肽或生理盐水输注300分钟，在180分钟时使葡萄糖浓度达到峰值，然后观察胰岛素分泌情况。艾塞那肽减轻2型糖尿病患者β细胞负担N=20;Mean(SE).AdaptedfromKoltermanOG,etal.Syntheticexendin-4(exenatide)significantlyreducespostprandialandfastingplasmaglucoseinsubjectswithtype2diabetes.JClinEndocrinolMetab.2003;88:3082-3089.Copyright2003,TheEndocrineSociety.血浆胰高糖素(ng/L)时间(分钟)进餐艾塞那肽或安慰剂血糖浓度(mmol/L)时间(分钟)安慰剂艾塞那肽0.10μg/kg进餐0120180605010015020002006012018024030010515艾塞那肽或安慰剂第28天第28天AMIGO研究：

百泌达®长期治疗显著改善HOMA-β指数KlonoffDC,etal.CurrMedResOpin2008;24:275-286.AMIGO和开放性延伸研究3年数据，二甲双胍和（或）磺脲治疗控糖不佳的2型糖尿病患者，接受联合艾塞那肽治疗。HOMA-β指数是评估β细胞功能的重要指标。小结：艾塞那肽有助于改善β

细胞功能增加β

细胞量（动物试验）减少β

细胞凋亡促进β

细胞增殖和新生改善β

细胞功能，恢复胰岛素分泌（人体）恢复1相因素反应(增加β

细胞反应)超过3年可得到持续的血糖控制，减轻糖毒性，减轻β

细胞负担仅在需要时才促进胰岛素释放(降低β

细胞负担)百泌达®：多重机制，多重获益GLP-1受体激动剂，纠正2型糖尿病肠促胰素缺陷百泌达：持久降糖，直击餐后，持续减重III期临床研究数据亚洲人群研究数据百泌达：额外获益改善β细胞功能潜在心血管获益GLP-1受体在多种组织广泛表达α和β细胞CNSPNS心脏肾脏肺消化道血管内皮细胞心肌血管内皮平滑肌细胞心内膜中膜平滑肌细胞SMCsBan,etal.Circulation.2008;117:2340-2350.GLP-1在心血管系统具有重要调节作用GLP-1受体在心血管系统广泛表达:心肌心包膜血管内皮血管平滑肌GLP-1受体激动:致剂量以来的血管舒张作用GLP-1受体激动:增加心肌葡萄糖摄取减轻缺血损伤减小梗死面积改善:卒中面积心输出量射血分数系统性抵抗作用可被受体拮抗剂减弱1.BanK,etal.Circulation.2008;117:2340-2350.2.BoseAK,etal.Diabetes.2005;54:146-151.3.NikolaidisLA,etal.Circulation