病生-应激反应发生机制

（Stress）

第九章应激概述1应激的发生机制2354应激时机体的代谢和功能变化应激与疾病病理性应激防治的病生基础第一节概述一、应激(stress)的概念

指机体在受到各种内外环境因素及社会、心理因素刺激时所出现的全身非特异性适应反应，也称应激反应（stressresponse)。

WalterCannon(1871～1945)——美国生理心理学家20世纪20-30年代，从动物实验来研究应激，发现交感神经的兴奋；据此提出高等生物在紧急状态下依靠交感神经兴奋来维持机体内环境的稳定。他称之为紧急反应(emergencereaction)Science，1933，78（2012）：43-48Fightorflightresponse格斗-逃逸反应血压升高心率加快心输出量增加骨骼肌血管舒张分解代谢加快

HansSelye（1907~1982）

——加拿大生理学家20世纪30~40年代，HansSelye研究了实验动物在创伤、寒冷、高热及毒物等作用下的变化，指出下丘脑-垂体-肾上腺皮质反应是应激的主要特征，并提出了应激的非特异性反应学说。Nature,1936,138:32心跳、呼吸加快、血管收缩、外周阻力↑、BP↑全身肌肉紧张、胃肠松弛代谢旺盛、分解加速、负氮平衡血糖↑、血浆急性期反应蛋白↑

全身性非特异性适应反应应激的发现加拿大生理学家HansSelye（被称为压力理论之父，其代表作《压力》，又译为《应激》）于1936年首先提出的。他认为应激是机体对外界或内部各种刺激所产生的非特异性应答反应的总和。他将这些与刺激原关系不大的非特异性变化称为全身适应综合征（GAS），后来改称为应激（stress）。

特异性变化组织坏死化脓酸中毒非特异性反应Stress手术烧伤感染缺氧强光噪音与刺激因素性质无直接关系一定强度第一节概述焦虑恐惧血糖升高紧张心率增加指机体在受到各种内外环境因素及社会、心理因素刺激时所出现的全身非特异性适应反应，也称应激反应（stressresponse)。二、应激原（stressor）强度足够引起应激反应的任何刺激的总称。外环境因素内环境因素心理、社会因素包括高温、寒冷、射线、噪声、强光、电击、低压、低氧及化学毒物等。心律失常、感染、心功能的低下、休克、酸碱平衡紊乱等改变。工作的压力、紧张的生活节奏、复杂的人际关系、拥挤的环境、孤独、以及突发的生活事件等。

1976年,美国华盛顿大学医院精神病专家Holmes等通过对5000多人进行社会调查和实验所得资料编制了社会再适应评定量表。变化事件LCU变化事件LCU1.配偶死亡10023.子女离家292.离婚7324.姻亲纠纷293.夫妇分居6525.个人取得显著成就284.坐牢6326.配偶参加或停止工作265.亲密家庭成员丧亡6327.入学或毕业266.个人受伤或患病5328.生活条件变化257.结婚5029.个人习惯的改变(如衣着、习俗248.被解雇47交际等)

9.复婚4530.与上级矛盾2310.退休4531.工作时间或条件的变化2011.家庭成员健康变化4432.迁居2012.妊娠4033.转学2013.性功能障碍3934.消遣娱乐的变化1914.增加新的家庭成员(如出生、过继、老人迁入）3935.宗教活动的变化(远多于或少于正常)1915.业务上的再调整3936.社会活动的变化1816.经济状态的变化3837.少量负债1717.好友丧亡3738.睡眠习惯变异1618.改行3639.生活在一起的家庭人数变化1519.夫妻多次吵架3540.饮食习惯变异1520.中等负债3141.休假1321.取消赎回抵押品3042.圣诞节1222.所担负工作责任方面的变化2943.微小的违法行为(如违章穿马路)11生活变化单位（LCU）量化表（Holms，1967）LCU—lifechangeunits

(生活变化单位）LCU患病比例＞３００８６％１５０～３００５０％＜１５０不患病心理应激与疾病的关系三、应激的分类对机体的影响程度躯体应激（理化、生物因素）心理应激（心理、社会因素）

应激原的性质生理性应激（良性应激）病理性应激（劣性应激）应激原的作用时间急性应激（天灾人祸等因素）慢性应激（长期高压学习等因素）

指应激原不十分强烈，且作用时间较短的应激（如短暂运动、体育竞赛、适度娱乐、中奖、提升、考试等），是机体对轻度的内外环境变化及社会心理刺激的一种重要防御适应反应，它有利于调动机体潜能又不致对机体产生严重影响。生理性/良性应激(eustress)

应激原过于强烈或持续时间过长的应激（如休克、大面积烧伤、长期情绪紧张、竞争的失败、丧失亲人等），机体适应机制失效，可直接引起机体自稳态失衡，导致代谢障碍和组织损伤，甚至危及生命。病理性/劣性应激(distress)适当应激——

动员机体的非特异适应系统，增强机体的适应能力，具有防御和适应代偿意义。

应激过强、过久——

导致不同程度的躯体、心理障碍。应激对机体的影响：双重性概述1

应激的发生机制2第九章应激第二节应激的发生机制一、神经-内分泌反应二、细胞、体液反应一、应激的神经-内分泌反应神经内分泌反应蓝斑－交感－肾上腺髓质系统兴奋下丘脑-垂体-肾上腺皮质系统兴奋其他交感-肾上腺髓质上行下行（一）蓝斑-交感-肾上腺髓质系统（LC/NE轴）神经-内分泌反应

1.基本组成

脑干蓝斑（敏感区域）及去甲肾上腺素能神经元

边缘系统→导致情绪、认知、行为功能变化至脊髓侧角→调节交感张力以及肾上腺髓质

中CAs的分泌。（LC-NE）（一）蓝斑-交感-肾上腺髓质系统（Locusceruleus-norepinephrineneurons-sympathetic/adrenalmedullaaxis）情绪、学习记忆、行为变化中枢效应：

兴奋、警觉、紧张、焦虑、启动HPA轴外周效应：

血浆中肾上腺素、NE、多巴胺等CAs浓度迅速↑↑

（一）蓝斑-交感-肾上腺髓质系统（LC/NE轴）神经-内分泌反应2、基本效应血浆肾上腺素、去甲肾上腺素浓度迅速升高外周效应代偿意义2对呼吸的影响：支气管扩张、肺泡通气量↑3对代谢的影响：血糖↑、游离脂肪酸↑4促进其它激素的分泌：如ACTH、生长素等1对心血管的兴奋作用：心率↑、收缩力↑、心输出量↑血液重新分布（LC-NE）（一）蓝斑-交感-肾上腺髓质系统激素作用受体ACTH胰高血糖素生长素甲状腺素甲状旁腺素降钙素肾素促红细胞生成素胃泌素胰岛素促进促进促进促进促进促进促进促进促进

抑制βαβααββββββα表.儿茶酚胺对激素分泌的作用

4、不利影响：能源消耗、组织分解↑血管痉挛→某些部位组织（肾、胃肠）高血压、心肌缺血、致死性心律失常等交感-肾上腺髓质系统兴奋对机体的影响：（一）蓝斑-交感-肾上腺髓质系统（LC/NE轴）脑桥蓝斑的去甲肾上腺素能神经元下丘脑室旁核CRH神经元CRH释放增多启动HPA轴☆与下丘脑－垂体－肾上腺皮质轴的联系1.基本组成

下丘脑的室旁核（PVN）（中枢位点）

腺垂体

肾上腺皮质（二）下丘脑-垂体-肾上腺皮质系统（HPA轴）下丘脑垂体肾上腺皮质脑桥蓝斑肾上腺髓质躯体应激社会心理应激大脑皮质边缘系统垂体CRHACTHGC↑儿茶酚胺↑2.基本效应

（上行）调控应激时的情绪行为反应；★适量→兴奋、有愉快感，维持良好的认知学习能力和情绪，促进适应；★大量、持续→焦虑、抑郁、厌食、甚至自杀倾向

（下行）促进ACTH分泌（二）下丘脑-垂体-肾上腺皮质系统（HPA轴）（1）中枢效应：←CRH↑→(2)外周效应

主要由GC引起应激→GC分泌迅速↑↑→对抗有害刺激，发挥对机体广泛的保护作用。

应激原持续存在→GC持续↑→对机体产生不利影响。GC2.基本效应

正常：25～37mg/D应激:100mg/D☆

GC增多的代偿保护作用：

①升高血糖：促进蛋白质的糖异生；对CAs及胰高血糖素的脂肪动员起允许作用②维持心血管系统对儿茶酚胺的正常反应性；③稳定生物膜；④具有强大的抗炎作用：抑制许多炎症介质、细胞因子的生成、释放和激活（二）下丘脑-垂体-肾上腺皮质系统（HPA轴）（二）下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴（HPA轴）抑制免疫系统：易并发感染；抑制生长发育：发育迟缓、伤口愈合不良；抑制性腺轴：性功能减退、月经不调、哺乳期泌乳减少；抑制甲状腺轴：GC→TRH、TSH↓行为异常：抑郁、异食癖、甚至有自杀倾向等☆

GC持续增多对机体的不利影响：

名称分泌部位变化作用β内啡肽腺垂体↑镇痛，抑制交感-肾上腺髓质过度兴奋，抑制ACTH及GC的过多分泌胰高血糖素胰岛α细胞↑促进糖异生和肝糖原分解胰岛素胰岛β细胞↓血糖↑ADH下丘脑(室旁核)↑保水，维持血容量，增强抵抗力生长激素腺垂体急性↑慢性↓升高血糖，保护组织醛固酮肾上腺球状带↑保Na+，维持血容量（三）

应激时其它激素变化及其适应代偿意义

（四）全身适应综合征

（generaladaptationsyndrome，GAS）应激时引起的一系列神经内分泌变化，既可以积极调动防御适应代偿机制，同时也可导致机体自稳态失衡（紊乱与损害），总称为全身适应综合征。

肾上腺是一个关键器官。

警觉期

Alarmstage抵抗期

Resistancestage衰竭期

Exhaustionstage反应出现迅速，持续时间短

交感肾上腺髓质兴奋为主机体处于“应战状态”交感肾上腺髓质反应逐渐减弱GC分泌逐渐增多再度出现警告反应期的症状

GC分泌持续增高,但GC受体数量和亲和力均下降,出现明显的内环境紊乱防御储备能力逐渐消耗机体抵抗能力耗竭CharacteristicSignificance（四）全身适应综合征(GAS)(Generaladaptationsyndrome)三个阶段是一个连续过程上述三个阶段并不一定都依次出现

多数应激只引起第一、第二期的变化，只有少数严重的应激反应才进入第三期。

（四）全身适应综合征

（generaladaptationsyndrome,GAS）第二节应激的发生机制一、神经-内分泌反应二、细胞、体液反应

（一）急性期反应蛋白（AcutePhaseProteins,AP）感染、炎症或组织损伤等应激原可使血浆中某些蛋白的浓度迅速升高，这些蛋白质称为AP，属分泌型蛋白质。概念来源二、细胞、体液反应表.急性期蛋白的基本构成和可能功能成分可能功能应激时增加达1000倍C-反应蛋白血清淀粉样A蛋白应激时增加达2-4倍1-酸性糖蛋白1-抗胰蛋白酶1-抗糜蛋白酶结合珠蛋白应激时增加达50%铜蓝蛋白补体成分C3纤维蛋白原反应时间6～10h48～72h24h10h24h10h24h分子量13200018000041000540006800086000340000110000180000激活补体,调理作用清除胆固醇促进成纤维细胞生长抑制丝氨酸蛋白酶抑制组织蛋白酶G抑制组织蛋白酶B、H、L促进血液凝固减少自由基产生趋化作用,肥大细胞脱颗粒急性期反应蛋白（AcutePhaseProteins,AP）生物学功能⒈抑制蛋白酶活化

--α1抗胰蛋白酶减轻组织损伤2.清除异物和坏死组织—

C反应蛋白3.抑制自由基产生

—铜蓝蛋白促进亚铁离子的氧化4.其他—

血清淀粉样蛋白A能促进损伤细胞的修复※【概念】细胞在热应激（或其它应激）时新合成或合成增多的一组高度保守的蛋白质。又称应激蛋白（stressprotein，SP）非分泌型蛋白质HSP110、HSP90、HSP70、HSP60和小分子HSP等【分类】热休克蛋白（Heatshockproteins，HSP）热休克蛋白生物学功能

分子伴侣(molecularchaperon)HSPOtherproteins组成性HSP

正常时即存在于细胞，组成细胞内的结构，完成对新生蛋白质的时空控制,帮助新生蛋白质的正确折叠、移位、结构维持诱导性HSP帮助损伤后蛋白质的复性或降解■HSP的结构示意图：ATP酶结构域（高度保守）基质识别区域（可变区）蛋白酶敏感位点450个氨基酸残基N200个氨基酸残基C疏水结构区（三）HSP的诱导与调控HSE

HSPsHSP90HSP70StressorHSF1protein概述1应激的发生机制2第九章应激3应激时机体的代谢和功能变化一、代谢变化

二、功能变化

第四节应激时机体的代谢和功能变化应激原下丘脑－垂体－肾上腺皮质糖皮质激素

负氮平衡蛋白质分解↑糖异生作用↑图.应激时糖、脂肪及蛋白质代谢的变化蓝斑-交感－肾上腺髓质儿茶酚胺血浆游离脂肪酸、酮体↑葡萄糖利用↓应激性高血糖

应激性糖尿脂肪分解↑糖异生作用↑胰岛素分泌↓胰高血糖素↑生长激素↑代谢率↑能量消耗↑糖原分解↑二、功能变化（1）中枢神经系统（CNS）的变化CNS是应激反应的调控中心（皮层高级部位）与应激密切相关的中枢部位：边缘系统、下丘脑、蓝斑等结构LC/NE轴兴奋：紧张、警觉、专注程度提高；过度反应时产生焦虑、害怕、愤怒等情绪HPA轴适度兴奋：有助于维持良好的认知学习能力和良好的情绪；过度兴奋或不足则可引起CNS功能障碍，出现抑郁、厌食，甚至自杀倾向等。（丧失意识时，多数神经内分泌反应都可不出现）（2）心血管系统二、功能变化应激原交感-肾上腺髓质系统兴奋心率加快心肌收缩力增强血流速度加快心输出量增加周围小血管收缩总外周阻力↑或↓血压升高心、脑血管扩张血流重新分布（2）心血管系统二、功能变化精神应激可引起冠状动脉痉挛→心肌缺血；交感-肾上腺髓质的强烈兴奋→心室纤颤阈值↓；在冠状动脉和心肌已有病变时，强烈的精神刺激→诱发心室颤动，导致猝死。（3）消化系统二、功能变化食欲↓，消化功能减退，神经性厌食症与CRH↑有关食欲↑→肥胖症与内啡肽、NE、5-HT、DA等↑有关缺血性损伤→应激性溃疡肠平滑肌收缩、痉挛→便意、腹痛腹泻或便秘（4）免疫系统

急性应激：外周血吞噬细胞数目↑，活性↑，APP（C-反应蛋白、C3补体）↑→非特异性抗感染能力↑强烈持续的应激：免疫功能抑制或紊乱

应激时，免疫系统的功能受神经-内分泌系统的调控；反之，免疫系统对神经-内分泌系统也有调节作用。二、功能变化GC、CAs↑（5）血液系统二、功能变化急性应激：WBC↑

、核左移，Plt数目↑、粘附力↑

，凝血因子Ⅰ、Ⅴ、Ⅷ等↑，血黏度↑，血沉↑抗感染、抗损伤、抗出血能力↑易引起血栓、诱发DIC发生单核巨噬细胞系对RBC的破坏加速慢性应激：低色素性贫血二、功能变化（6）泌尿生殖系统泌尿功能的主要变化：尿少、尿比重↑、尿钠浓度↓交感－肾上腺髓质兴奋

肾素－血管紧张素系统激活醛固酮、ADH分泌↑→钠水重吸收↑肾血管收缩→GFR↓二、功能变化（6）泌尿生殖系统生殖系统主要变化：性功能减退、月经紊乱或闭经，哺乳期乳汁分泌↓应激(－)下丘脑促性腺激素释放激素(GnRH)垂体的黄体生成素(LH)应激时机体的功能代谢变化适度应激应激过度中枢神经系统紧张，专注程度升高，维持良好情绪及认知学习能力等焦虑、害怕、愤怒及抑郁等免疫系统免疫功能增强（吞噬细胞数目增多、活性增强等）免疫抑制功能紊乱心血管系统心率加快，心肌收缩力增强，心输出量增加，血压升高等心肌缺血、易诱发心律失常、猝死等消化系统食欲降低厌食症应激性溃疡等血液系统WBC、Plt数目↑凝血因子浓度↑等贫血泌尿生殖系统尿少，尿比重↑,尿钠浓度↓性功能减退、月经紊乱、泌乳减少等系统概述1应激的发生机制23第九章应激应激时机体的代谢和功能变化4应激与疾病第五节应激与疾病应激性疾病(stressdisease)：应激在发病中起主要致病作用的疾病。应激相关疾病(stressrelateddisease）应激在疾病发生发展中仅作为条件或诱因，可加重或加速其发生发展的一些疾病。应激性溃疡原发性高血压支气管哮喘抑郁症一、应激性溃疡指在遭受重伤（包括大手术）、重病和其他应激情况下，机体出现的胃、十二指肠黏膜的急性病变主要表现：粘膜的糜烂、浅溃疡、渗血等发病率：75%～100%（一）概念2、发生机制

交感-肾上腺髓质系统（+）胃肠血管收缩血流↓、黏膜缺血上皮细胞能量不足，碳酸氢盐和黏液合成↓黏膜上皮细胞间的紧密连接、黏膜屏障被破坏应激性溃疡（1）粘膜缺血——基本条件黏膜细胞损害胃腔内H+反向弥散进入黏膜↑H+不能及时中和或运走H+在黏膜内积聚，黏膜内pH↓（2）H+反向弥散——

必要条件2、发生机制应激性溃疡胃黏膜缺血应激状态下黏膜屏障被破坏胃黏膜血流量↓糖皮质激素的分泌↑2、发生机制应激性溃疡（3）其他因素蛋白质的分解＞合成胃、十二指肠上皮细胞更新减慢、再生能力↓酸中毒—对H+缓冲能力↓胆汁逆流（胆汁酸等）胃肠缺血－再灌注损伤

富含黄嘌呤氧化酶→氧自由基↑（二）发生机制其他因素(次要因素）粘膜缺血(基本条件)H+反向弥散(必要条件)一、应激性溃疡心身疾病（psychosomaticdiseases）心理社会应激引起的躯体功能障碍，称之为心身疾病，或称心理生理障碍。三、应激相关心理、精神障碍1、急性心因性反应2、延迟性心因性反应3、适应障碍1、急性心因性反应（acutepsychogenicreaction）

指由于急剧而强烈的心理社会应激原作用后，在数分钟至数小时内所引起的功能性精神障碍。表现：①伴有情感迟钝的精神运动性抑制

如：不言不语、表情淡漠、呆若木鸡②伴有恐惧的精神运动性兴奋

如：兴奋、恐惧、紧张、叫喊、无目的地外跑、甚至痉挛发作持续时间较短，一般在数天或一周内缓解2、延迟性心因性反应（delayedpsychogenicreaction）又称创伤后应激障碍。指机体在受到严重而剧