瑞泰PPT-HOPE研究简介

雷米普利的药理与临床肾素-血管紧张素系统血管紧张素转化酶抑制剂的作用机制

ACEI通过与ACE的多个活性部位结合抑制ACE的活性。ACEI对循环和组织的AngII的生成都有抑制作用。通过抑制AngII的生成，产生以下效应：扩张血管，降低外周血管阻力；AngII水平降低，对交感缩血管纤维末梢作用降低，去甲肾上腺素的释放减少，直接作用与中枢神经系统，抑制交感活性；抑制和逆转心血管重构（Remodeling）；抗动脉粥样硬化作用，抑制粥样斑块的形成，稳定斑块，改善血管内皮功能，降低PAI的活性，维持正常的纤维溶解平衡，抑制血管内血栓形成；减少醛固酮合成，水钠潴留作用减弱，减轻心脏负荷；同时减轻醛固酮对心血管系统的不良影响；减少尿蛋白排泄，减轻间质纤维化，延缓肾功能恶化。血管紧张素转换酶抑制剂分类

各种ACEI的共同基本作用是与ACE的活性部位Zn2+结合，使之失活。其分类如下：根据化学结构可分为：(1)巯基类：卡托普利、阿拉普利等；(2)羧基类：依那普利、贝那普利等；(3)磷酸基类：福辛普利、雷米普利等；(4)异羟肟基类：伊屈普利。根据药代动力学可分为（1）经肾通道排泄：（2）经肝肾双通道排泄：根据ACEI在血浆、组织中的相对亲和力可分为（1）高亲和力（2）低亲和力喹那普利贝那普利雷米普利培垛普利赖诺普利依那普利福辛普利卡托普利高低DzauVJ.etal.AmJCardiol2001;88(suppl):1-20羧基ACEI的组织亲和力较高；其中喹那普利、贝那普利、雷米普利的组织亲和力最高；巯基ACEI的组织亲和力较低；有证据显示，组织ACE，尤其是血管系统而不是循环中的ACE，是决定血流动力学效应的主要因素，因而组织亲和力较高的ACEI能更有效地通过抑制ACE而产生降压疗效。各种ACEI的组织亲和力雷米普利的药代动力学特点口服本品至少有50%-60%在胃肠道吸收，食物可使其吸收略延迟；本品为前体药，吸收后在肝内转化为活性比其大6倍的代谢产物雷米普利拉。雷米普利与雷米普利拉的血浆蛋白结合率分别为73%与56%；口服后1小时内雷米普利血浓度达峰值，3小时雷米普利拉血浓度达峰值；口服后1小时内起作用，4-6.5小时达峰作用，作用维持约24小时。雷米普利的T1/2为5.1小时，雷米普利拉为3-17小时，故雷米普利是一个长效的ACEI，肾功能衰竭时T1/2更延长；本品约60%经肾清除，40%由粪便排出。本品为前体药，在体内水解为雷米普利拉，成为一种竞争性的血管紧张素转换酶抑制剂，使血管紧张素Ⅰ不能转换为血管紧张素Ⅱ，结果血管阻力降低，醛固酮分泌减少，血浆肾素活性增高；高血压患者服用雷米普利后导致卧位和立位血压的下降。在服药后的1-2小时内就产生明显的降压效应；峰值效应出现在服药后的3-6小时；已显示治疗剂量的降压效应至少可以维持24小时。雷米普利拉还抑制缓激肽的降解，也使血管阻力降低；心力衰竭时本品扩张动脉与静脉，降低周围血管阻力或后负荷，减低肺毛细血管嵌压或前负荷和肺血管阻力，从而改善心排血量，使运动耐量和时间延长。雷米普利的药效学特点定位：ACEI作为治疗高血压的一线药物，可用于治疗轻度至重度的各型高血压，对于高血压合并糖尿病、心力衰竭、心肌梗死、肾功能不全并蛋白尿等情况，ACEI是首选药物；JNC8明确提出，唯有ACEI是拥有全部6个强适应症（心力衰竭、心肌梗死后、冠心病高危因素、糖尿病、慢性肾病、预防卒中复发）的抗高血压药。雷米普利适用于：原发性高血压；急性心肌梗死2-9天后出现的轻-中度心力衰竭（NYHAII和III）雷米普利禁忌：有血管神经性水肿病史的患者，双侧肾动脉狭窄或单肾且伴肾动脉狭窄患者，左心室血液输入或输出减少，低血压或循环状况不稳定的患者，妊娠及哺乳妇女。雷米普利的临床适应证、禁忌证用法用量【原发性高血压】起始剂量一般为2.5mg晨服，如果该剂量血压不能恢复正常，可增加至每天5mg；增加剂量时应该有最小3周的间隔。维持剂量一般为每日2.5-5mg，最大剂量不超过每日10mg。【急性心肌梗死后（2-9天）轻中度心衰（NYHAII和III）的治疗】起始每日剂量一般为2.5mg，早晚分服。如果此起始剂量患者耐受，应该降低到1.25mg，早晚分服。根据患者的情况，剂量可增加。间隔1-2天剂量可加倍，至每日最大剂量5mg雷米普利，早晚分服。【给药方法和持续时间】不管什么时候就餐，足量液体吞服即可。依适应证和剂量的不同，指定的每日剂量可在早晨一次完全服用或分成两次（早晚各一次）服用。对急性心肌梗死后出现心衰的患者，不得早于梗死后2日内开始服用雷米普利片，但也不应迟于梗死后10天才开始服用。另外建议给予雷米普利片至少15个月。不良反应和注意事项【不良反应】较常见的有：头痛、眩晕、疲乏、嗜睡、咳嗽。最常见的停药原因为头痛和咳嗽；少见的有：症状性低血压、体位性低血压、晕厥、心悸、周围性水肿、皮疹、皮炎、便秘、胃炎、焦虑、失眠、感觉异常、关节痛、肌痛、哮喘等。神经血管性水肿罕见，如出现即应停药。【注意事项】严重、恶性高血压、伴有严重的心力衰竭、已有或可能发展为体液或盐缺乏、已使用利尿剂的患者慎用；妊娠及哺乳妇女禁用；老人注意事项：在同时使用利尿剂，有充血性心力衰竭或肝肾功能不全的老年患者，应慎用本品。使用本品时应根据血压控制的需要仔细调节用药剂量。血管紧张素转换酶抑制剂雷米普利预防高危患者的心血管死亡、心梗和卒中的疗效研究TheHeartOutcomesPreventionEvaluation(HOPE)StudyInvestigatorsNEnglJMed,January20,2000HOPE–研究背景已有研究证实，在左室功能异常的患者，无论是否存在明显的心衰症状，ACEIs治疗能改善患者的临床预后；

本研究旨在探索针对有心血管高风险因素但无左室功能异常或心衰的患者，雷米普利的疗效。NEnglJMed,January20,2000HOPE–研究设计总共入选9,297例心血管高风险患者：>55岁,已确诊心血管疾病、外周动脉疾病，或至少合并一个其他心血管风险因素（高血压、高血脂、吸烟或确诊尿MAU阳性）、但未明确是否存在射血分数降低或心衰的糖尿病患者，随机化分组给予雷米普利（10mg/d）或安慰剂治疗，治疗加随访平均5年；一级疗效终点：心梗，卒中或心血管死亡的复合终点事件。上述每个单一的次级终点也分别分析；次级疗效终点：全因死亡率、再灌注治疗率、因不稳定心绞痛或心衰导致的再入院率，以及糖尿病导致的一系列并发症。NEnglJMed,January20,2000HOPE–基线值NEnglJMed,January20,2000特征

雷米普利组

安慰剂组 (n=4645) (4652)年龄-岁 66 66血压-mmHg 139/79 139/79心率-次/min 69 69女性-% 27.5 25.8冠心病史-% 79.5 81.3卒中/TIA-% 10.8 11.0外周动脉疾病-% 42.3 44.8高血压-% 47.6 46.1糖尿病-% 38.9 38.0确诊总胆固醇升高-% 65.4 66.4确诊低HDL-% 18.1 19.0吸烟-% 13.9 14.5心电图提示左室肥厚-% 8.2 8.7HOPE–基线特征

-药物治疗情况-特征

雷米普利组

安慰剂组 (n=4645) (n=4652)药物-%

受体阻滞剂 39.2 39.8ASA或其他抗血小板药 75.3 76.9

调脂治疗 28.4 28.8

利尿剂 15.3 15.2CCBs 46.3 47.9NEnglJMed,January20,2000HOPE–服药依从性雷米普利组患者停药原因：咳嗽发生率高于安慰剂组(7.3%versus1.8%)，低血压或眩晕症状发生率高于安慰剂组(1.9%versus1.5%)；相反,安慰剂组停药主要原因是：血压未达标率高于雷米普利组(3.9%versus2.3%)，或临床事件率（首要终点和次级终点）升高(9.0%versus6.7%)；雷米普利组5.3%、安慰剂组7.2%患者接受了开放标签的ACEI作为心衰的治疗药物。NEnglJMed,January20,2000HOPE-Kaplan-Meier分析一级终点事件率：

雷米普利vs.安慰剂NEnglJMed,January20,2000RR0.78,95%CI0.70-0.86,P<0.001首要终点：心血管死亡,MI和卒中复合终点HOPE–一级疗效终点Endpoint 雷米普利

安慰剂 RR Pvalue (n=4645) (n=4652)心梗/卒中/CV死亡 14.1% 17.7% 0.78 <0.001CV死亡 6.1% 8.1% 0.75 <0.001

心梗 9.9% 12.2% 0.80 <0.001

卒中 3.4% 4.9% 0.69 <0.001非心血管死亡 4.3% 4.1% 1.03 0.78总死亡率 10.4% 12.2% 0.84 0.006 NEnglJMed,January20,2000HOPE–一级疗效终点

显著降低总死亡风险16%MI/Stroke/CVDeathCVDeathMIStrokeTotalMortality22%RiskReductionp<0.00125%RiskReductionp<0.00120%RiskReductionp=<0.00131%RiskReductionp=<0.00116%RiskReductionp=0.006NEnglJMed,January20,2000NonCVDeath0%RiskReductionp=0.78HOPE–次级和其他疗效终点Endpoint 雷米普利

安慰剂 RR Pvalue (n=4645) (n=46532)次级终点-%

再灌注治疗率 16.0 18.6 0.84 <0.001

因UA导致的再入院 12.2 12.4 0.98 0.68

糖尿病并发症 6.2 7.4 0.84 <0.03

因心衰再入院 3.3 3.8 0.87 0.19其他结局终点-%

心衰 9.2 11.7 0.77 <0.001

心跳骤停 0.8 1.2 0.63 0.03

心绞痛恶化 23.8 26.2 0.89 0.003

新发糖尿病3.7 5.3 0.68 0.002心电图异常的UA3.9 4.0 0.96 0.72NEnglJMed,January20,2000UA=不稳定心绞痛HOPE–次级和其他疗效终点再灌注治疗率糖尿病并发症新发糖尿病16%RiskReductionp<0.00116%RiskReductionp=0.0323%RiskReductionp<0.001因心衰而住院心衰NEnglJMed,January20,200013%RiskReductionp=0.1932%RiskReductionp=0.002HOPE–左心室射血分数正常患者的疗效终点Endpoint Ramipril Placebo RR Pvalue n=2339 n=2337一级终点 13.6% 18.3% 0.73 <0.001心血管死亡 5.0% 7.0% 0.7 0.0032心梗 10.3% 13.5% 0.75 0.0009卒中 2.9% 4.2% 0.67 0.010所有心衰 13.9% 18.8% 0.73 <0.001G.Dagenais,ESC1999NEnglJMed,January20,2000HOPE-左心室射血分数正常患者的疗效终点MI/Stroke/CVDeathCVDeathStroke27%RiskReductionp=0.0000230%RiskReductionp=0.003233%RiskReductionp=0.010MI25%RiskReductionp=0.0009G.Dagenais,ESC1999HOPE–糖尿病患者亚组的疗效终点Endpoint 雷米普利

安慰剂 RR Pvalue n=1808 n=1770一级终点 15.3% 19.6% 0.76 0.0007心血管死亡 6.0% 9.6% 0.62 G.Dagenais,ESC1999HOPE-糖尿病患者亚组的疗效终点：总死亡率进一步显著下降达38%MI/Stroke/CVDeathCVDeath34%RiskReductionp=0.000738%RiskReductionG.Dagenais,ESC1999HOPE-雷米普利的临床获益在各亚组间保持

良好一致性NEnglJMed,January20,2000HOPE–雷米普利降压疗效Outcome 基线

随访1个月

随访2年

末次随访(5y) (mmHg) (mmHg) (mmHg) (mmHg)RamiprilSBP 139 -6.0 -3.0 -2.0PlaceboSBP 139 -2.0 0.00 0.00RamiprilDBP 79 -3.0 -3.0 -3.00PlaceboDBP 79 -1.0 -1.0 -2.00 NEnglJMed,January20,2000两组研究起始时的基线血压值平均为139/79mmHg随访至第1个月时，雷米普利组133/76mmHg,安慰剂组137/78mmHg随访至第2年时，雷米普利组135/76mmHg，安慰剂组138/78mmHg末次随访，雷米普利组平均血压136/76mmHg，安慰剂组139/77mmHgHOPE–2x2析因试验观察维生素E疗效

维生素E对总死亡率的下降没有贡献 VitaminE Placebo RRPrimaryEndpoint 16.0% 15.4% 1.04 (0.94-1.15)AllCauseMortality