妊娠期和哺乳期妇女合理用药

2023/2/1妊娠期和哺乳期妇女用药妊娠期用药问题受到重视的原因化学合成药物的不断增加，有的药物在妊娠期的使用已发现有致畸作用。妊娠期用药的情况普遍存在，知情/不知情/主动/被动。烟、酒、药瘾、放射等因素对子代健康影响的认识逐渐深化。妊娠期中药的应用2023/2/1典型事例（Ⅰ）Thalidomide反应停：镇静、催化剂。50年代末在西德、英国等地开始使用，孕妇为用药对象之一。肢体缩短合并或完全缺失。2023/2/1典型事例（Ⅱ）DiethylstilbestrolDES己烯雌酚50年代初在早期妊娠时曾以大量DES治疗流产，量达1-300mg/日。1953年已有研究证明其无效性。60年代发现曾在早期妊娠时用DES的孕妇与其子代的女性在以后发生阴道腺病及阴道透明细胞癌（6-27%）。1971年FDA禁止使用。2023/2/1一、妊娠期药代动力学特点

吸收分布代谢排泄2023/2/1妊娠期药物的吸收药物口服时，生物利用度与其吸收相关。妊娠期雌孕激素分泌增多，胃酸分泌减少，胃排空时间延长、胃肠道平滑肌张力减退，肠蠕动减弱，弱酸性口服药物的吸收延缓，峰值后推、偏低。肠腔内pH值升高，有利于弱碱性药物如镇痛药的吸收。氯丙嗪在肠壁代谢，小肠停留时间延长，吸收减少早孕时呕吐频繁的孕妇，口服药物的效果更受影响。2023/2/1妊娠期药物的吸收妊娠期心输出量增加37%，生理性肺通气过度，肺潮气量增加，吸入性药物如麻醉药的吸收加快并增多皮肤、粘膜的局部毛细血管开放，血流增加，皮肤用药透皮吸收加快，滴鼻给药、经阴道黏膜吸收的药物吸收加快和增多。硬膜外腔更多血管形成，硬膜外腔给药可加速吸收妊娠晚期，下肢血液回流不畅，影响药物经皮下或肌内注射的吸收。如需快速起效，应采用静脉注射。2023/2/1妊娠期孕妇血容量约增加40％~50％，血浆增加多于红细胞，血液稀释，心排出量增加，体液总量平均增加8000ml，故妊娠期药物分布容积明显增加。在靶器官往往达不到有效药物浓度。应用剂量应大于非妊娠妇女

妊娠末期脂肪积贮10kg，脂溶性药物分布容积增大妊娠期药物的分布2023/2/1药物与蛋白结合生理性血浆白蛋白下降5-10g/L，使药物分布容积增大。很多蛋白结合部位被内分泌激素等物质所占据，游离型药物比例增加，使孕妇药效增高。非结合型增加的常用药物有：地西泮，苯妥英钠，苯巴比妥，地塞米松、利多卡因等。2023/2/1妊娠期药物的代谢妊娠期高雌激素水平的影响，使胆汁郁积，药物从肝清除速度减慢；妊娠期肝微粒体酶活性有较大的变化：茶碱代谢受抑制妊娠期间胎盘分泌孕酮：苯妥英钠等药物羟化过程加快2023/2/1妊娠期药物的排泄孕妇心搏出量和肾血流量的增加，肾小球滤过率增加约50％，主要从尿中排出的药物，从肾排出的过程加快：硫酸镁、庆大霉素、氨苄西林、地高辛、碳酸锂等。晚期和妊高症患者肾血流量减少，肾功能受影响，使由肾排出的药物作用延缓，药物排泄减慢减少，反使药物容易在体内蓄积。妊娠期葡萄糖醛酸转移酶活性降低，结合性药物数量减少，肝肠循环中被重吸收的药量增多。半衰期延长。2023/2/1二、妊娠期用药注意基本原则明确诊断和用药指征尽量选择对孕妇及胎儿无害或毒性小的药物，采用适当剂量、给药途径及给药间隔时间权衡所用药物对孕妇疾病治疗与药物对胎儿导致可能的损害之间的利弊，注意随时调整剂量或及时停药，甚至先终止妊娠，再用药尽量避免使用新药或孕妇自用偏方、秘方妊娠期用药注意妊娠早期着床前期：受精卵着床于子宫内膜前损害严重时，可造成极早期的流产损害轻微时，胚胎可继续发育且不一定会发生后遗问题可短疗程服用少数治疗药物妊娠早期：妊娠3-12周，各器官高度分化、迅速发育阶段。导致器官系统畸形的最敏感时期，用药应特别慎重。妊娠期用药注意妊娠中晚期：妊娠4个月至分娩期间绝大多数器官已形成，致畸可能性减少尚未分化完全的器官系统（生殖系统、牙齿）仍有可能受损害神经系统持续分化、发育，故影响一直存在某些药物对胎儿致畸的影响和其他损害，并不一定表现在新生儿期。用药需慎重妊娠期用药注意分娩期分娩镇痛：哌替啶，胎儿娩出前1-4h应用或于胎儿娩出潜伏期使用；吗啡类、阿片制剂明显抑制胎儿呼吸不易采用麻醉：局麻或硬膜外阻滞麻醉为宜，用药量适当减少1/3引产和促分娩：缩宫素静滴，麦角不宜使用，垂体后叶素禁用于妊高症及合并高血压孕妇预防和治疗早产：硫酸镁、硝苯地平、沙丁胺醇等子宫收缩抑制剂及吲哚美辛等PG合成酶抑制剂预防和控制子痫：硫酸镁，但需注意腱反射情况一、胎盘屏障：由合体细胞、合体细胞基底膜、绒毛间质、毛细血管基底膜和毛细血管内皮细胞组成的血管合体膜（VSM）膜的厚度与药物的转运呈负相关。妊娠晚期VSM厚度（2mm），妊娠早期（25mm）绒毛面积为妊娠初期的12倍，10m2第2节药物对胎儿的影响2023/2/12023/2/1胎盘转运药物的方式被动转运

O2、CO2、琥珀胆碱等载体转运主动转运需消耗能量，氨基酸、水溶性维生素及钙、铁等在胎儿血中浓度均高于母血。易化扩散不消耗能量，葡萄糖胞饮作用蛋白质类、病毒及抗体等经此种方式转运。膜孔转运分子量小于100的物质通过2023/2/1影响胎盘药物转运的因素药物的脂溶性脂溶性高的药物易经胎盘扩散进入胎儿血循环。药物分子的大小分子量小（250-500）的药物易通过胎盘。药物的解离度离子化程度低的经胎盘渗透较快。与蛋白的结合率负相关胎盘血流量分娩时胎盘血循环受阻，药物转运减缓酶系统：催化Ⅰ相和Ⅱ相反应，代谢能力较肝脏弱2023/2/1胎盘对药物的代谢药物在胎儿体内的吸收羊水肠道循环药物经胎盘屏障转运到胎儿体内并经羊膜进入羊水中，羊水内的药物（游离型）为胎儿皮肤吸收或胎儿吞咽入胃肠道吸收（妊娠第12周后），并入血液循环，其代谢产物有尿排泄，排泄的药物又可被胎儿吞咽羊水而重吸收2023/2/1二、胎儿的药代动力学特点胎儿药物的分布妊娠12周前：体液含量高，水溶性药物细胞外液分布较多脂肪含量少，脂溶性药物分布及蓄积少妊娠后期：细胞外液减少，脂肪含量增加：脂溶性药物脂肪分布增加肝、脑等器官比例大，血流量大，药物浓度较高。约有60%～80%脐静脉血经肝脏，故肝脏药物浓度高，形成胎儿的肝脏首关效应；胎儿血脑屏障发育不完全，药物易进入中枢神经系统。部分静脉血不经肝血窦，直接经静脉导管进入下腔静脉，到达右心房。注意快速静脉给药时的影响。2023/2/1胎儿药物代谢肝脏代谢

肝药酶缺乏，药物胎儿血药浓度高于母体（乙醚、巴比妥、镁盐、VB、VC）肝外代谢

与成年人相比，胎儿肝外代谢所起的作用较大，主要发生在胎盘和肾上腺。致畸作用：苯妥英钠经Ⅰ相代谢成对羟苯妥英钠，干扰叶酸代谢，呈现致畸作用。2023/2/1胎儿药物的排泄妊娠11～14周开始胎儿肾已有排泄作用，但肾小球滤过率低，药物及其代谢产物排泄慢。经肾排泄的药物或代谢物会转入羊水被胎儿吞咽再吸收。药物及其代谢产物通过胎盘屏障向母体转运是最终排泄途径。代谢后极性和水溶性均增大的药物，较难通过胎盘屏障向母体转运：如沙立度胺（反应停）致畸2023/2/1三、药物对胎儿的损害（一）药物致胎儿生长发育迟缓：苯妥英钠、乙醇、抗癌药、香豆素类：致畸+生长发育迟缓氯丙嗪：无致畸作用，但可致发育迟缓恩氟醚：胎儿发育迟缓降压药、麻醉药、血管活性药、有可能造成血液浓缩和血粘度增高的药物（利尿药）：减少胎盘血流量，影响胎儿血氧交换2023/2/1药物对胎儿的损害（二）药物的致致畸作用抗癌药：甲氨蝶呤、环磷酰胺激素类：炔诺酮、己烯雌酚、可的松抗菌药：四环素、氯霉素、卡那霉素抗惊厥药：苯妥英钠、丙戊酸钠降糖药：氯磺丙脲、甲苯磺丁脲抗凝血药：香豆素类抗疟疾药：氯喹沙利度胺碳酸锂丙硫氧嘧啶2023/2/1A类（0.7%）：动物实验和临床观察未见对胎儿有损害，是最安全的一类B类（19%）：对人类无危害证据，动物实验对胎仔无害，但在人类尚无充分研究。多种临床常用药属此类，如青霉素、磺胺类、丙磺舒等。C类（66%）：不能除外危害性，动物实验可能对胎仔有害或缺乏研究，在人类尚无有关研究。如硫酸庆大霉素、氯霉素、异丙肾上腺素、吡嗪酰胺等。使用时需权衡药物对孕妇的游离型和胎儿的危险性。药物对胎儿危害的分类标准2023/2/1药物对胎儿危害的分类标准D类（7%）：有对胎儿危害的明确证据。但治疗孕妇疾病的疗效肯定，又无代替药物，权衡利弊后再应用，如抗惊厥药苯妥英钠、丙戊酸钠等。X类（7%）：证实对胎儿有危害，妊娠期禁用的药物。（例如：己烯雌酚、沙利度胺、利巴韦林）2023/2/128妊娠期常用药物抗感染药物强心和抗心律失常药抗高血压药抗惊厥药平喘药降血糖药止吐药肾上腺皮质激素性激素类药2023/2/1抗感染药物抗生素抗真菌药

抗寄生虫病药抗病毒药

2023/2/130抗生素大部分的抗生素属于B类，对胚胎、胎儿的危害小，可安全应用。青霉素：B头孢菌素：B红霉素：B(替代青霉素耐药)甲硝唑：B克林霉素：B呋喃妥因：B（泌尿道）抗结核药：乙胺丁醇（B）

2023/2/131喹诺酮（C）：无动物致畸报道，但可影响胎儿软骨发育链霉素（D）、庆大霉素（C）和卡那霉素（D）对听神经有损害；氯霉素（C）：抑制骨髓，大剂量可导致“灰婴综合征”；四环素（D）可致乳牙色素沉着和骨骼发育迟缓；呋喃妥因可能导致溶血（孕晚期）；磺胺类药物（C）：动物致畸、早产儿核黄疸。抗结核药：利血平（C）：动物致畸异烟肼（C）：肝毒性，慎用药以下抗生素须引起足够重视2023/2/132克霉唑（B）、制霉菌素（B）、咪康唑（C）未见对胎儿有影响。伊曲康唑（C）：缺乏用于人类特别是早期妊娠的研究，属慎用药灰黄霉素可致连体双胎；酮康唑可对动物致畸，如孕妇确有应用指征，需衡量利弊。酮康唑可分泌到乳汁，增加新生儿核黄疸的机率。抗真菌药2023/2/133抗疟原虫的奎宁致畸作用较肯定应禁用；氯喹的安全性相对较大，在疟疾高发区使用，利大于弊。抗寄生虫病药2023/2/134阿昔洛韦：C，多口服利巴韦林：X，强致畸作用，禁用齐多夫定：C，用于孕期AIDS患者抗病毒药2023/2/135强心和抗心律失常药大多数对胎儿是安全的，常用的洋地黄制剂，能迅速经胎盘进入胎儿体内，尚未见有对胎儿不良影响的报道。近年用地高辛及抗心律失常药物如奎尼丁、利多卡因等治疗胎儿宫内心动过速、心律失常，并取得疗效。2023/2/1抗高血压药甲基多巴（C）：可用，妊娠合并原发性高血压或在原发性高血压基础上并发妊娠高血压拉贝洛尔（C）:口服安全。不能静注（降低胎盘血流量）普萘洛尔（C）：用于妊娠中期和晚期为D，长期应用可致胎儿生长受限，新生儿呼吸抑制，心动过缓和低血糖，慎用硝苯地平（C）：动物实验有致畸报道，人类无报道，孕早期慎用肼屈嗪（C）:小剂量，防止血压骤降，影响子宫胎盘灌注2023/2/1抗高血压药利血平（D）:妊娠晚期可引起新生儿鼻塞、肌张力低。产前不用。降压灵（D）副作用较轻微，孕期可用硝普钠（D）:胎儿氰化物中毒、颅压增高；影响胎盘血流量。仅用于重度先兆子痫，其他无效急需降压者。产前应用不应超过24hACEI（D）:高度可疑致畸物质。酚妥拉明（C）:重度先兆子痫合并心衰者2023/2/138抗惊厥药硫酸镁（B）：无致畸作用，妊高症；水合氯醛：未发现不良作用；苯妥英钠（D）：长期用药可致畸，分娩过程应用对新生儿有不同程度的抑制作用；抗惊厥显著2023/2/139镇静剂地西泮（D）：动物实验致畸作用，人类研究有争议。妊娠期应用需采取最低剂量巴比妥类（D）：动物实验致畸作用，人类危害较小。长期应用胎儿生长受限、呼吸抑制。吗啡（B/D）：无致畸性，但有强烈成瘾性。分娩过程可抑制呼吸。哌替啶（B/D）：呼吸抑制作用较轻氯丙嗪（C）：对胎儿不影响，可与哌替啶、异丙嗪合用2023/2/140解热镇痛药阿司匹林（C/D）：大剂量可致畸，妊娠晚期应用，可影响凝血机制。慎用对乙酰氨基酚（B）：无致畸作用，各期均可安全使用吲哚美辛（B/D）：可致胎儿动脉导管过早关闭，充血性心衰和胎儿水肿。孕晚期避免使用2023/2/141利尿剂呋塞米（C）：无致畸报道，但可是母体血容量减少，影响胎盘灌注，长期应用可致胎儿生长受阻，电解质紊乱氢氯噻嗪（D）：无致畸作用，但可致电解质紊乱。邻近分娩应用，新生儿黄疸，血小板减少、溶血性贫血氨苯蝶啶（D）：副作用较轻甘露醇（C）：短期应用对母儿无明显影响。2023/2/142降血糖药胰岛素（B）：不透过胎盘，目前最常用的降血糖药，可降低妊娠合并糖尿病的围产婴儿死亡率口服降糖药磺脲类孕晚期使用可增加新生儿低血糖的几率甲苯磺丁脲（C/D）:有致畸作用的报道苯乙双胍（D）可使新生儿黄疸加重，2023/2/143妊娠期免疫孕妇接受的免疫应该是最常见、危害最大而免疫确实有效的疾病最好在孕前进行免疫孕期禁用活疫苗2023/2/1四、胎儿宫内治疗妊娠期孕妇用药，其目的不是给孕妇治疗，而是为了胎儿治疗孕妇间断吸O2并用药治疗胎儿心律失常用肾上腺皮质类固醇，促胎肺成熟，防治肺玻璃样变等。所有的药物必须是不经胎盘代谢，直接经胎盘转运给胎儿2023/2/1第3节哺乳期临床合理用药一、药物的乳汁转运血乳屏障：毛细血