第三章 药物代谢动力学

第三章药物代谢动力学第一节药物的体内过程第二节药物的速率过程南昌大学抚州医学分院药理教研室何欢体内药物浓度随时间变化的动力学规律药物体内处置(Disposition)吸收(Absorption)分布(Distribution)代谢(Metabolism)排泄(Excretion)Definition作用部位结合游离储存部位游离结合

血浆游离型药物结合型药物代谢物吸收排泄药物转化药物跨膜转运概念：药物依赖于膜两侧浓度差的转运。1.简单扩散：脂溶性药物由高低2.易化扩散：非脂溶性药物由高低3.滤过：概念：是一种逆浓度（或电位）差跨膜转运。常见有分子泵、离子泵，主要存在于神经、肾小管和肝C膜，对少数药物的转运较为重要。

O＜＞OO＜＞OO＜＞OO＜＞OO＜＞OO＜＞OO＜＞OO＜＞OO＜＞OO＜＞OO＜＞OO＜＞OO＜＞OO＜＞OATPa脂溶扩散b滤过c易化扩散d主动转运e膜动转运（一）被动转运（二）主动转运某人过量服用苯巴比妥（酸性药）中毒，有何办法加速脑内药物排至外周,并从尿内排出？?问题吸收速度影响作用的快慢。吸收程度影响作用的强弱。它们主要取决于药物理化性质、剂型、剂量与给药途径。其中给药途径对药物的吸收影响最大。

最快的是静脉注射，用于急救；最常用的是口服给药第一节药物的体内过程静脉＞吸入＞肌内＞皮下＞舌下＞口服＞皮肤一、药物的吸收(absorption)1)口服（peroral，po)

主要转运方式：脂溶扩散

主要部位：小肠上段药物理化性质：脂溶性↑、分子量↓→吸收↑

制剂：溶解度↑崩解度↑释放度↑→吸收↑（缓释剂，控释剂）

*消化道血流量机体*消化道功能（胃排空，肠蠕动）

*胃肠pH

首过消除（first-passelimination）

影响因素CT缓释剂控释剂首过消除:药物口服后，经肠粘膜和肝脏代谢灭活，使进入体循环的药量减少的过程。

★

pH↑↓→[A-]↑↓→

★pH↑↓→[BH+]↓↑→

解离度↑↓→脂溶性↓↑

解离度↓↑→脂溶性↑↓

→脂溶扩散↓↑

→脂溶扩散↑↓

HA(弱酸性)B(弱碱性)

[A-]

[B]

───＝10pH－pKa

───＝10pH－pKa

[HA]

[BH+]

弱酸性或弱碱性药物在相反的酸碱环境下，解离度增加，脂溶性降低，扩散能力降低。

弱酸性或弱碱性药物在相同的酸碱环境下，解离度降低，脂溶性增加，扩散能力增强。2）皮下注射、肌内注射（1）吸收特点：避免首过效应，给药剂量准确，一般吸收快、作用强。（2）影响因素：溶解度：毛细血管壁间隙较大（6~12um），一般药物均可顺利通过；脂溶性药物主要以扩散方式吸收，非脂溶性大分子药物主要以滤过方式转运。血流：局部组织血流量大吸收快。剂型：药物注射后吸收率与其水溶性有关，不溶性制剂吸收速率下降，作用时间延长。3）舌下和直肠给药（1）舌下吸收：舌下V丰富、吸收迅速、无首过效应，但面积小、不易溶解，仅用于少数脂溶性高的药物。（2）直肠吸收：首过效应小，但吸收慢、且不规则，仅用于少数刺激性大的药物，或不能口服的病人。舌下给药颈内静脉上腔静脉直肠给药直肠下静脉髂总静脉髂内静脉下腔静脉4）吸入给药经口、鼻吸入的药物可从肺泡吸收。特点：肺泡面积约200M2、血流丰富、药物吸收快、多。适宜全身和局部用药。5）经皮给药最近发现不少药物可经皮肤吸收、并且吸收快、安全。概念：是指药物从血液向C间液或C内液的转运过程。即：药物分布取决于：1、药物与血浆蛋白结合率：二、药物分布（Distribution）血循环→全身各部位影响药物分布的因素

游离型药物＋血浆蛋白

结合型药物（活化形式）

（贮存形式）

分子小→膜孔扩散↑

分子大→膜孔扩散↓

→分布↑┍药理活性

→分布↓┍无药理性

┕代谢排泄

┕不代谢排泄

┍饱和性┍剂量↑→游离药物↑┥┕血浆白蛋白↓→结合率↓→游离药物↑┕竞争性：竞争性结合→结合率↓→药物置换特点2、体液的pH值：

弱酸性药物（不易）

C内液pH为7.0C外液pH为7.4

弱碱性药物（易）3、药物与组织的亲和力：亲和力高的组织分布多。

4、器官的血流量：一概来说，血流丰富组织分布快。5、体内屏障：血脑屏障、胎盘屏障、眼屏障。屏障作用强，组织结构（血-脑组织、血-脑脊液、脑脊液-脑组织）血脑屏障（blood-brainbarrier）胎盘屏障（placentalbarrier)屏障作用小，组织结构（母血-胎儿血液）血眼屏障（blood-eyebarrier）屏障作用组织结构（血-视网膜、血-房水、血-玻璃晶状体）I期II期药物结合药物无活性

活性或结合结合药物亲脂亲水

排泄三、生物转化（Biotransformation）肝脏（二）药物代谢酶

1.非专一性酶

肝微粒体混合功能氧化酶系

（细胞色素P-450酶系，肝药酶）特性特异性低：变异性大：饱和性：

药物影响酶诱导剂→肝药酶活性↑→耐受性

（苯巴比妥，利福平……）酶抑制剂→肝药酶活性↓→高敏性（氯霉素，异烟肼……）

催化多种药物代谢遗传，年龄，营养，病理活性低，药物肝脏毒害2.专一性酶

胆碱酯酶、单胺氧化酶等。四、药物排泄（Excretionofdrugs）药物/代谢产物（血循环）体外肾脏胆汁,乳汁,汗液,肺肾排泄肾小球滤过肾小管排泄

影响因素药物脂溶性：高排泄↓；低排泄↑尿液pH：肾功能肾小管分泌肾小管重吸收pH↓→弱酸药排泄慢；pH↑→弱酸药排泄快药物(血浆)2.胆汁排泄（excretioninbile）肝脏

主动转运肠道排泄excretion门静脉

胆汁

半衰期延长胆汁药物浓度↑肝-肠循环肝-肠循环3.乳汁排泄（excretioninmilk)

弱碱性药

(吗啡,阿托品)哺乳期母亲

乳汁pH低乳腺管药物重吸收

药物浓度↑（乳汁）

效应↑药物反应（婴儿）脂溶性药物(硫喷妥钠）溶解在乳汁↑时间（T）血药浓度-时间曲线（C-T曲线）血药浓度（C）吸收相消除相峰浓度

Cmax持续期潜伏期残留期峰值时间TmaxAUC安全浓度范围最小中毒浓度最小有效浓度一、血药浓度变化的时间过程第2节药物的速率过程二、药动学基本参数

（一）生物利用度：药物制剂（剂型或批号）被吸收利用的程度（AUC）和速度（Tmax，Cmax）。

A（进入体循环的药量）

F=————————————×100%D（服药剂量）

血管外给药AUC

=—————————×100%

静注给药AUC

CTivimpo评价同一种药物不同制剂或给药途径药品的吸收利用程度1.绝对生物利用度

待试品AUC

2.相对生物利用度(f)=——————×100%(同剂型，同途径）

标准品AUC

CT标准药品待试药品生物等效性分析评价同一种药物，相同制剂或给药途径，不同厂家和批号药品的吸收利用程度。（二）房室模型一室模型h10203040506070血药浓度（logC）药物吸收机体消除二

室

摸

型血药浓度（logC）h药物吸收中央室（血浆、心、脑、肺、肾等）消除外周室（肌肉、皮肤、脂肪、骨髓）分布消除曲线分布曲线0.51.01.52.02.5（三）消除动力学1.一级动力学（First-orderkinetics；恒比消除）消除速率与血药浓度成正比；机体消除功能正常，体内药量未能超过机体的最大消除能力时，呈恒比消除。*概念：单位时间血药浓度按恒定比例降低。2.零级动力学(zero-orderkinetics；恒量消除）*概念：单位时间血药浓度恒定量降低。体内药物大量蓄积，超过机体消除能力，机体以最大能力进行恒量消除。（四）半衰期（t1/2）特点：每药t1/2是一恒值，但受肝、肾功能的影响。意义：（1）药物分类依据；（2）确定给药间隔时间；（3）预测药物消除时间；（4）预测坪值。*概念：指血药浓度下降一半所需要的时间。（五）多次用药C-T曲线

稳态浓度（steadystateconcentration,Css）连续给药(约5T1/2)血药浓度按比例增加逐渐达到稳定水平（药物吸收速率与消除速率达动态平衡）。坪值；平均稳态浓度（Css）：

Css=(Cmax+Cmin)/2连续恒速或分次恒量给药时血药浓度先呈锯齿状上升，在５个半衰期后接近坪值（稳态血浓度），并在峰值与谷值间波动。血药稳态浓度意义：（1）疗效不好时调整给药的依据：