TIL疗法的前世今生

TIL疗法的前世今生近10年来，肿瘤免疫治疗异军突起，发展迅猛。2014-2016年，免疫检查点抑制剂PD-1/PD-L1单抗被批准用于治疗恶性黑色素瘤、 肺癌等实体瘤；2017年FDA批准两个CAR-T（嵌合抗原受体T细胞）疗法用于治疗血液肿瘤。肿瘤免疫治疗技术的发展让人们意识到肿瘤免疫治疗有望成为治愈肿瘤的“新武器”。特别是CAR-T疗法在血液肿瘤治疗中取得了令人鼓舞的疗效，第一个接受 CAR-T疗法的白血病患者EmilyWhitehead已实现无瘤生存8年。但是CAR-T疗法在恶性实体瘤治疗中疗效欠佳，仍困难重重。在2020年7月18日第二届中国细胞生物资源与创新医药应用峰会，来自北京卡替医疗公司首席肿瘤机制科学家赵洁教授在题为《TIL疗法的前世今生》的报告中分享有关肿瘤浸润淋巴细胞—TIL疗法的技术在实体瘤中的应用，引起业内的广泛关注。相比血液肿瘤，针对实体瘤的免疫细胞治疗面临几大难题：第一，异质性难题：实体瘤的基因突变很多，且常呈现高度异质性，仅针对单个靶点的疗法（如CAR-T/TCR-T），容易产生靶标逃逸而导致耐药；第二，微环境抑制难题：肿瘤微环境中存在很多抑制T细胞功能的因素，如在肿瘤细胞表面表达的PD-L1蛋白；第三，T细胞数量不足的难题：晚期癌症往往有千亿个癌细胞，而体内能够特异识别肿瘤的T细胞数量很少，如何能让这极其有限的细胞扩增至I」足以和晚期肿瘤相匹敌？第四，细胞制备的成本难题：治疗实体瘤一般需要比治疗血液肿瘤所需的细胞量大几个数量级，但这样将难以避免细胞制备的高昂成本；第五，细胞制备的周期难题：晚期癌症患者很难等待漫长的细胞制备周期，而实体瘤

的治疗不可避免的要经过获取识别个体化、异质性肿瘤的T细胞，以及将这些T细胞大量扩增这两个步骤，而传统技术每一个步骤都需要花费不短的时间周期。实体瘤免疫细胞治疗的五大难题堆固:h如何址1细船识别菲慣性肿副难題①如何让T创胞数圮堆固:h如何址1细船识别菲慣性肿副难題①如何让T创胞数圮护增?雉題牡如何力祕细胞制济周期？去熬方黨:艳爲曲疔、€AR-mCR-T屛密;黒定林机堡豪玄•竇雅惠护區性.萨欤熔W.-菲皓尺嘶能戰.注寡打号迫刚總患单靶占涪疔咖扇靶占逃理难题壬如働剋K微耳境抑制?帧:曲在需帧:曲在需fti■于耐丿*确总ws他*唯題为：如何降低细胞制备成本?•■■J*•■■J*TIL疗法已成为了治疗实体瘤的新希望所在TIL（TumorInfiltratingLymphocytes，肿瘤浸润淋巴细胞）是一种从肿瘤组织中分离出的浸润淋巴细胞。这些淋巴细胞中有部分是针对肿瘤特异性突变抗原的 T细胞，是深入到敌军内部打击能力最强的免疫细胞，被认为是一种机体对肿瘤细胞特异性免疫反应。因此，TIL疗法是解决上述五大难题中第一个难题——异质性难题的捷径。但是由于一些原因（比如肿瘤微环境和PD-1），他们的功能受到了抑制，不能在肿瘤组织中有效的杀伤肿瘤细胞。并且，TIL的获取不易，需要通过手术摘取肿瘤组织来分离这些淋巴细胞。即便获得了TIL，其数量有限，在体外扩增更是一大技术难题。但是，科学家通过一些体外培养方法，在工艺上实现了体外大幅扩增 TIL细胞，并将制备周期缩短到一个月以内----尽管对于晚期癌症患者仍然较长，但已经是突破性的进展了。把这些扩增后的几百亿个TIL细胞回输给患者，就能达到抗肿瘤的作用。美国Iovanee公司开发的两个TIL产品LN-144、LN-145在治疗黑色素瘤和宫颈癌方面取得了不俗的成绩。LN-145用于治疗在接受化疗后复发、转移性或持久性宫颈癌患者，获得了44%的应答率，而之前报道的晚期宫颈癌化疗或免疫治疗二线治疗的应答率仅在4%-14%之间。2019年5月，FDA授予该TIL疗法LN-145突破性疗法认定(BTD)。因此，TIL疗法也成为了治疗实体瘤的新希望所在。除了美国的Iovanee公司，以色列舍巴医疗中心(ShebaMedicalCenter)是全球唯一一家FDA批准的，为顽固性卵巢癌患者提供TIL临床实验的医院。其下属的EllaLemelbaumInstitute免疫肿瘤学研究中心于2019年宣布将开展一项利用TIL自体免疫疗法治疗晚期或转移性卵巢癌的突破性临床实验。该实验将由 Sheba医院免疫肿瘤学研究中心主任JacobSchachter教授，以及他带领的经验丰富的肿瘤学专家团队主持。此外，在国内也有一些企业正在开展TIL领域的产品研发。2018年10月，西比曼与美国NCI签订了专利许可协议，成为首家获得NCI授权的中国企业。西比曼将利用NCI获得的非独家、可再次授权的全球性许可，用于下一代新抗原反应性肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)疗法的研发、生产以及商业化，用以治疗多种癌症。超级TIL/cTLT技术已进入临床研究北京卡替医疗拥有专利技术增强型TI(EnhancedTIL)疗法与超级TI(SuperTIL)疗法以及第四代产品"循环系统来源的超级TIL(ScTIL)"。其第四代产品ScTIL突破了依赖手术获取TIL的方式，直接通过外周血富集肿瘤识别性T细胞，并在此基础上

进一步进行基因修饰，使其能更好的克服肿瘤微环境抑制并实现在体内的扩增。该技术不仅克服了TIL疗法的天然局限，并理论上同时解决了上述五大难题。第四代产品的前期探索性临床试验显示，仅仅用传统TIL疗法剂量万分之一的超低剂量，也能取得极佳的疾病控制率（DCR）和超过传统疗法的客观缓解率（ORR）。目前，北京卡替医疗正在与北京协和医院等多家医疗机构开展 ScTIL针对实体瘤的研究者发起的临床研究。第T弋：MTIL二代：JffiSTlL,jEnhancedTIL,ETIL第三饋：超级TIL』SuperTIL8T1L第四代：超®cTILfSupercTILfScTIL超级TIL/cTIL五大难题全面解决TumorCell.lumorCell■第T弋：MTIL二代：JffiSTlL,jEnhancedTIL,ETIL第三饋：超级TIL』SuperTIL8T1L第四代：超®cTILfSupercTILfScTIL超级TIL/cTIL五大难题全面解决TumorCell.lumorCell■MHCTCRZ=Et^SHL=urnPOLI行业水平ET1LPDL1；■TumorCelli卡替专利技术PDtl ./X厂-辅助+二尸I礙 、僭Bt扩增囲子.

可在悴內労可臥

熠「但不台产主

^CRS徨需外周血采隼，不苒依載手术融編TIL：翊倒音人人皆可实施，市场丈为拓展TIL有效提高TIL的数量和质量可以为改善患者预后提供一种全新的治疗策略。但在疗法的发展历程中，质疑和争议始终伴随左右。除了居高不下的成本