临床药理学之骨质疏松症的临床用药

骨质疏松症的

药物治疗内容要点:

骨质疏松症的定义与临床表现骨质疏松的发生机制与药物作用抗骨质疏松症药物的临床应用什么是骨质疏松症？

骨质疏松osteoporosis定义：(WHO)全身骨量减少骨组织微细结构破坏、脆性增加骨折危险性增加什么是骨质疏松症？

Ⅰ正常Ⅱ减少ⅢOPⅣ严重正常骨小梁骨质疏松小梁骨质疏松与骨软化区别

矿物质+骨基质都减少矿物质丢失骨基质不丢失骨质疏松骨软化骨组织的结构骨基质有机物无机物胶原纤维（多）

基质（少）/骨盐（羟磷灰石）骨板骨细胞成骨细胞破骨细胞骨细胞密质骨松质骨骨髓腔骨小梁骨组织内骨细胞示意图（脱钙骨）

破骨细胞成骨细胞骨基质骨细胞大鼠不脱钙骨组织（Goldner’s染色）破骨细胞成骨细胞骨重建与骨质疏松:

成骨细胞骨形成破骨细胞骨吸收失平衡overresorptioninsufficientformation动态平衡RemodelingMan-OPPMOPAged-relatedGIOP第一类：原发性骨质疏松症

Ⅰ型：绝经期后骨质疏松症Ⅱ型：老年性骨质疏松症第二类：继发性骨质疏松症第三类：特发性骨质疏松症骨质疏松症的临床分类

成骨细胞功能降低骨基质形成减少骨矿化减少骨髓脂肪组织增加破骨细胞骨吸收增加骨髓微循环障碍正常骨小梁骨质疏松骨小梁Man-OPGIOPPMOPAged-related药物治疗的经典机制mineralization

一、骨吸收抑制药

二、骨合成促进药

过度骨吸收

骨形成不足

三、促矿化药

一、骨吸收抑制药Antiresorptivedrug

1.雌激素（Estrogen）2.雌激素受体调节剂(SERMs，SelectiveEstrogenRecepterModulators)3.双膦酸盐（Bisphosphonates）4.降钙素

(Calcitonin)5.植物性雌激素依普黄酮(Iprioavone)和中药6.骨保护素（osteoprotegerin，OPG）雌激素减少直接激活破骨细胞细胞因子分泌增加（IL-1、IL-6、TNF）骨吸收增加骨转换增加3.促进降钙素分泌间接抑制骨吸收1.通过雌激素受体（ER）直接抑制OC2.抑制骨吸收因子诱导的骨吸收过程骨吸收抑制药-1:雌激素、STEAR、SERMs雌激素雌激素以及ERT（雌激素替代疗法）√天然雌激素：雌二醇√人工合成非甾体雌激素：己烯雌酚、尼尔雌醇（长效）

√天然结合雌激素：普瑞马林(premarin)，商品名倍美力√新型甾体化合物：

替勃龙(Tibolone),又名利维爱（Livial）又叫选择性雌激素活性调节剂,

SelectiveTissueEstrogenicActivityRegulator，STEAR

骨吸收抑制药-1:雌激素、STEAR、SERMs雌激素副作用关于雌激素替代疗法ERT●降低骨折风险，髋骨-34%，其他-24%●肠癌降低-31%●乳腺癌增加26%●中风、心脏病分别增加40%和29%，●下肢和肺部血管栓塞增加一倍进展：●作用的差异是对较年轻妇女（围绝经期）和老年妇女对雌激素的反应不同所致●认为对更年期综合征明显，而心血管疾病征象轻的妇女，短期应用雌激素益处多于坏处国际绝经学会的指南继续推荐临床使用HRT来预防骨丢失和骨折没有理由对HRT的期限做强行限制不主张任意停药长期用药者应每年行利弊评估

HRT的药物、剂量、剂型要个体化老年妇女和绝经后妇女HRT的剂量低于年轻妇女雌激素副作用选择性雌激素受体调节剂SelectiveEstrogenReceptorModulator,SERMs人工合成的非激素类化合物:雷洛昔芬(raloxifen),又名易维特（Evista）。药物设计来源于他莫昔芬（tamoxifen，三苯氧胺TAM），ER拮抗剂，早年用于乳腺癌

骨吸收抑制药-1:雌激素、STEAR、SERMs对乳腺等生殖系统雌激素受体是拮抗作用，对骨组织、心血管系统等是激动作用。STEAR和SERMs的区别

STEAR替勃龙(Tibolone),又名利维爱（Livial）新型甾体化合物机制：针对不同的靶组织器官分别具有雌、孕、雄三种激素样活性对子宫内膜和乳腺无刺激作用不增加子宫内膜癌和乳腺癌的风险。属于ERT

SERMs雷洛昔芬(raloxifen),又名易维特（Evista）化学合成小分子药物机制：作用于骨组织中ER具有雌激素样作用，在乳腺组织和子宫内膜中则有拮抗ER具有抗雌激素作用属于化学治疗，目前发现不能减少心血管事件：静脉血栓栓塞和致死性卒中

是目前重要的一线药物结构特点：具有骨靶向性骨吸收抑制药-2:双膦酸盐类Bisphosphonates双膦酸盐Pyrophosphonate焦磷酸盐骨吸收抑制药-2:双膦酸盐类双膦酸盐

Bisphosphonates作用机制羟磷灰石①②③①与羟磷灰石结合后阻止Oc激活与磷酸盐晶体的溶解②改变骨基质性质，使骨基质不能激活破骨细胞Oc③直接损伤Oc，低浓度时可导致Oc凋亡。④对成骨细胞Ob的作用抑制、不影响或激活【作用特点】【药物】依替膦酸二钠Etidronatedisodium（依膦）有抑制骨形成作用。具有典型双膦酸盐不良反应：胃肠道反应、咽喉灼热感、皮肤瘙痒、肾功能损害。

第一代氯屈膦酸二钠Clodronatedisodium（骨膦）第二代强10倍。不良反应仍可发生。

阿仑膦酸钠Alendronatedisodium（福善美Fosamax）第三代【临床】Paget’s病，多发性骨髓瘤引起的骨痛和高血钙症

同上强1000倍，不影响骨矿化。有促进成骨细胞骨形成作用，不良反应降低。骨质疏松症70mg/周利塞膦酸盐(risedronate)

强于Fosamax，不影响骨矿化骨质疏松症35mg/周第四代伊班膦酸钠Ibandronatesodium

(Boniva)

效价更高、长效，不影响骨矿化骨质疏松症150mg/月长期口服双膦酸盐安全性的几个热点问题（孟迅吾等，中华骨质疏松和骨矿盐疾病杂志，2010,3(4):227-233）食管癌，或增加风险，但也有无相关性的观察下颌骨坏死，0.5-1.2/100000人（年）不典型粗隆下骨折和股骨干骨折：罕见心房纤维性颤动长期服BPs所至不良事件：肯定与BPs有关：食道刺激和上消化道反应可能与BPs有关：下颌骨坏死；不典型粗隆下骨折和股骨干骨折两者发生率都很低与BPs可能无关：心房纤维性颤动，食管癌骨吸收抑制药-3:降钙素Calcitonin

1.

与破骨细胞上的降钙素受体结合，强烈抑制破骨细胞活性,抑制骨吸收,高骨转换骨质疏松症2.止痛作用3.变性骨炎缓释制剂：每星期注射一次鼻腔吸入制剂：喷鼻剂密钙息Miacalcic鲑鱼降钙素(sCT)

甲状腺C细胞含32个氨基酸多肽类激素1.人工合成：异黄酮衍生物骨吸收抑制药-4植物性雌激素依普黄酮Ipriflavone2.来源于中药和天然药物：植物性雌激素作用：在动物和人体中均不对生殖系统产生影响，但却能增加雌激素的活性，具有雌激素样的抗骨质疏松症作用，减少骨丢失。1）促进成骨细胞的增殖，促进骨胶原合成和骨基质的矿化；2）减少破骨细胞前体细胞的增殖和分化，抑制破骨细胞活性含植物雌激素中药:有效成分淫羊藿骨碎补补骨脂黄酮类

,isoflavone异黄酮,木脂素lignans蛇床子大黄植物大豆香豆素类coumestans

蒽醌anthraquinones异黄酮

isoflavone

淫羊藿骨碎补补骨脂蛇床子骨吸收抑制药-4植物性雌激素含植物雌激素中药的作用:雌激素受体亚型选择性

(与内源性雌激素的作用不同).

抑制破骨细胞活性促进成骨细胞骨形成抑制高骨转换率作用弱

(此剂量不伴有偶联降低骨形成作用)骨吸收抑制药-4植物性雌激素CFU-GMPreosteoclastMultinucleatedOsteoclastActivatedOsteoclastOsteoblastsorBoneMarrowStromalCells

BoneTAct

TActivatedTLymphocytesActivatedDendriticCellsActivatedSynovialFibroblastsM-CSFOPGRANKLRANKPro-resorptiveandCalciotropicfactors1,25(OH)2vitaminD3PTHPTHrPPGE2IL-1IL-6TNFProlactinCorticosteroidsOncostatinMLIF骨吸收抑制药-5骨保护素(osteoprotegerin，OPG)

RANKL是破骨细胞分化因子，OPG可结合RANKL抑制破骨细胞分化作用于OPG/RANKL/RANK通路CFU-GMPreosteoclastMultinucleatedOsteoclastApoptoticOsteoclastOsteoblastsorBoneMarrowStromalCells

BoneTAct

TActivatedTLymphocytesActivatedDendriticCellsActivatedSynovialFibroblastsM-CSFAnabolicorAnti-ResorptiveFactorsEstrogensCalcitoninPTHBMP2/4TGFbTPOIl-17PDGFCalciumOPGRANKLRANK一种全人单克隆抗体：Denosumab（Prolia),

特异性靶向结合RANKL骨合成促进药AnabolicAgentsOCCURRENCEOFMIXEDREMODELING&MINIMODELINGFORMATIONSITESLindsayetal.JBoneMinerRes21:366-373,2006Proposedmechanismofmixedremodeling/minimodelingformationsite.(A)Theosteoblastsmayrefilltheresorptioncavityand“spillover”ontotheadjacentterritory.However,iftheplaneofsectiondoesnotincludethescallopedreversalline(e.,g.,sectionorthogonaltotheplaneofthepaperalongthelineXYasshowninB),newboneformationmayerroneouslybeinterpretedtobeoccurringonsmoothbonesurfaces(arrow)completelyunrelatedtoaresorptiveevent.骨合成促进药AnabolicAgents1.甲状旁腺激素(PTH)2.活性维生素D3(1,25-(OH)2D3)

3.氟化物4.锶制剂：雷尼酸锶(Struniumranelate)5.其他激素与细胞因子：雄激素，PGE2及其衍生物,生长激素和生长因子6.针对成骨细胞调控途径设计的药物和生物制剂：抗Sclerostin抗体，抗DKK-1抗体，GSK3抑制剂甲状旁腺激素(PTH)PTH促使破骨活动,骨钙动员那为什么PTH是促骨形成药？成骨细胞IGF-1FGF-2间充质干细胞前成骨细胞成骨细胞骨衬里细胞PTH-RP刺激成骨细胞功能阻止成骨细胞凋亡Bcl-2Bcl-XLPTHPTHRI甲状旁腺激素(PTH)●激活破骨细胞PTH受体●同时激活成骨细胞PTH受体，刺激IGF-1、IGF-2、IGFBP、TGF-ß的生成，成骨细胞数目增加，促进骨形成●刺激骨髓、骨膜下间充质细胞向成骨细胞分化，新骨形成●骨转换率增加，但产生骨量的正平衡●间断给药（20µg/d）,增加骨量和骨密度、减少近期骨折发生率甲状旁腺激素(PTH)Teriparatide(Forteo,复泰奥)

[rhPTH(1-34)]骨微建造作用PTHVehOvxPTH10天“复泰奥”治疗增加成骨细胞表面积和功能“复泰奥”半年治疗改变去卵巢大鼠骨小梁由棒状向板状变化目前最有效的促骨形成药ALNvsTPTD:VertebralCompressiveStrength,

VertebralDensity,andRatioofStrength/Density

*=P<0.001and**=P<0.05withingroupfrombaseline;†=P<0.001,‡=P<0.01betweengroupandNS=nonsignificantKeavenyetal.JBMR2007ALNvsTPTD:RoleofDensityDistributionandTrabecularBone*=P<0.001and**=P<0.05withingroupfrombaseline;†=P<0.001,‡=P<0.01betweengroupandNS=nonsignificantKeavenyetal.JBMR2007SlideModified:

on:8/21/20038:14:44PMSL4Rev:188Review:LiXie082103ReviewerMemo:Source:WPDF#LX200308bMemo:AlnvsTPTD-TotalHipTrabecularDensityandStrengthandCorticalDensityandStrengthLineineachboxrepresentsthemedian,upperendofboxis75thinterquartilerange,andlowerendofboxis25thinterquartilerange.

*p<0.05,**P<0.005withingroupfrombaseline;†P<0.005betweentreatmentgroups;NS=nonsignificant;ALN=alendronate,TPTD=teriparatide.%ChangefromBaseline(withinterquartilerange)-6-4-202468106Months18MonthsTRABStrengthCORTDensityTRABDensityTRABStrengthCORTDensityTRABDensityALNTPTDCORTStrengthCORTStrength†***Keavenyet.al.,ASBMR2007活性维生素D3:1,25-(OH)2D3(骨化三醇)

25-(OH)-D3骨化二醇（别名阿法骨化醇Alfacalcidol）1,25-(OH)2-D3骨化三醇（别名钙三醇Calcitriol、罗盖全Rocalirol）

在骨重建过程中，1,25-(OH)2-D3可通过作用于D3受体，促进成骨细胞活性，促进骨形成。活性维生素D3:1,25-(OH)2D3(骨化三醇)

CalcitriolandAlfacalcidol可引起骨微建造“BoneBuds”or“Boutons”，从而使骨小梁“搭桥”作用。与PTH“建隧道”的机制有所不同。活性维生素D3:1,25-(OH)2D3(骨化三醇)

CalcitriolandAlfacalcidol可引起骨微建造“BoneBuds”or“Boutons”，从而使骨小梁“搭桥”作用。与PTH“建隧道”的机制有所不同。CalcitriolPTH口服有效的促骨形成药氟制剂Fluoride氟(fluorin)是维持人体生理活动，保证骨骼、牙齿正常所必须的一种微量元素。Fluoride对骨骼的正常发育和矿化有促进作用。Fluoride具有强烈的亲骨性，对维持骨和牙齿的正常结构有非常重要的作用。氟制剂FluorideFluoride与羟磷灰石结晶中的OH-发生置换，形成体积较大的氟磷灰石结晶，导致骨与细胞外液可交换面积缩少，阻碍骨钙的动员和移出。骨的溶解度降低，使骨对PTH的作用产生抵抗，破骨细胞活动减弱。Fluoride又是一个很强的骨形成促进剂，通过对成骨细胞内丝裂活化蛋白激酶（MAPK）信号传导途径对成骨细胞有明显的刺激作用，从而增加骨基质的合成，增加骨密度。口服有效的促骨形成药氟制剂Fluoride氟化钠

Sodiumfluoride（NaF)单氟磷酸二钠

Sodiummonofluorophosphate(MFP)单氟磷酸谷氨酰胺

Glutaminemonofluorophosphate促骨形成作用确切，但临床有效浓度难以掌握，副作用多，减少骨折发生率的远期疗效不确定

口服有效的促骨形成药氟制剂Fluoride胃肠道反应大外周关节疼痛低钙症：由于氟化物刺激新骨形成，加上与年龄有关的钙吸收障碍，氟化物还可与血中钙结合形成氟化钙，故最容易引起低钙血症

锶制剂雷尼酸锶(Struniumranelate)

2004年在爱尔兰首次上市，随后在欧洲、澳大利亚等国被批准作为治疗绝经后骨质疏松症的药物特点：●具有钙类似化学性质。●在保持骨形成的同时减少骨吸收，改善骨骼强度●不影响骨骼的矿化，不改变骨结构的晶体。●双向调节作用解偶联剂。●单一疗法对脊柱和股骨颈骨折预防治疗是安全有效的抗骨吸收药和促骨形成药对骨量影响的比较骨矿化促进药Mineralizationdrug能够促进骨矿物质沉积的药物钙剂维生素D骨矿化促进药Mineralizationdrug

钙是构成人体矿物质的重要元素，在预防和治疗骨质疏松时主要发挥补充骨矿物质，促进骨矿化的作用。维生素D3（1，25-(OH)2D3）能增加小肠吸收饮食中钙和磷，维持钙磷平衡。在骨重建过程中，1，25-(OH)2D3可增加成骨细胞活性,促进骨形成。骨矿化促进药Mineralizationdrug维生素D3合并钙剂(calcium)，是目前预防骨质疏松的良方，能增加肠对钙的吸收，也可预防脊柱和股骨骨折。问？单纯补充calcium和vitaminD3是否可治疗osteoporosis？为什么？

骨质疏松症的临床应用疲劳与骨疼骨骼变形骨折人生骨量变化示意图骨量年龄骨峰值停经预防治疗骨折阀值骨质疏松危险因素妇女过早绝