抗生素使用中的前景与风险

抗生素使用中的前景与风险摘要:自抗生素salvarsan于1910年被首次投入使用以来，在短短100多年的时间里，抗生素彻底改变了现代医学，使人类的平均寿命延长了23年。但许多人类病原体中抗生素的发现和开发遇到了种种困难，且出现了当前的抗菌素耐药性危机。通过了解抗生素发展的历史和他们的主要类别对认识抗生素至关重要，随着基因组挖掘和基因编辑等新技术被用于发现具有多种生物活性的新天然产物，抗生素发现的前景似乎一片光明。总体而言，目前有发现新类抗生素的良好迹象，但是需要改变成药物模型，才能将其科学转化为临床批准可使用的药物。关键词：抗生素；耐药；药物模型；基因挖掘编译一、抗生素简介抗生素是一种由活生物体（通常为微生物）产生的化学物质。抗生素通常是由土壤微生物产生的，并且产生途径可能代表了一种在复杂环境中的生物（例如土壤）控制竞争性微生物生长的手段。在1945年至1978年之间发现的所有抗生素中，有55％来自链霉菌属。已经提出了几种理论来解释为什么土壤微生物会产生如此多的生物活性天然产物。最有可能的解释是，它们具有多种功能，其中之一是可以作为化学武器杀死土壤中的竞争者，既可以起到保护作用（防御性），也可以起到掠食性作用（进攻性），可以作为与近亲的信号分子，也可以介导与昆虫和昆虫等真核宿主的相互作用。抗生素可以按其活性谱进行分类，即它们是窄谱，宽谱还是扩展谱。窄谱类抗生素（例如青霉素G）主要影响革兰氏阳性细菌。广谱抗生素，例如四环素和氯霉素，会同时影响革兰氏阳性和部分革兰氏阴性细菌。广谱抗生素是一种由于化学修饰而影响其他细菌类型的细菌，通常是革兰氏阴性细菌。（革兰氏阳性和革兰氏阴性分别用于区分具有厚壁肽聚糖［一种肽-糖聚合物］的细胞壁的细菌和具有仅薄肽聚糖层的细胞壁的细菌）抗生素发挥作用的药理作用在于由于分子小，通常不直接刺激免疫系统。这些小化学物质可能与较大的分子结合，形成半抗原-载体复合物。青霉素已被广泛研究其诱导各种类型的免疫介导的超敏反应的倾向。一旦卩-内酰胺环打开，它就可以与赖氨酸结合，形成过敏敏感性的主要决定因素，即青霉酰-蛋白质复合物。当卩-内酰胺分子经历异构化为青霉酸时，它可能会与其他刺激免疫系统的分子结合。然后，该异构体也是导致抗生素过敏的一个因素。二、抗生素使用前景与风险将抗生素引入临床使用可以说是20世纪最大的医学突破。除了治疗传染病外，抗生素还使许多现代医疗程序成为可能，包括癌症治疗，器官移植和心脏直视手术。然而，滥用这些有价值的化合物已导致抗菌素耐药性（AMR）迅速上升，而某些感染现已有效地无法治愈。抗生素可以杀死几乎所有导致患者体内的疾病细菌，微生物也可能从彼此获得基因，包括使微生物具有抗药性的基因。细菌成倍增长。具有抗药性DNA的细菌可能会将这些基因的副本转移到其他细菌中。非耐药细菌会接收到新的DNA，并对药物产生耐药性。在存在药物的情况下，只有抗药细菌才能存活。耐药菌繁殖繁殖。能存活的基因。这些通过基因交换过程继续繁殖或将其抗性传递给其他物种。随着比他们更脆弱的竞争者被抗生素消灭或减少数量，这些耐药菌株激增。最终结果是人类细菌感染无法通过一种或几种有效的抗生素来治愈。该滥抗生素的不正确使用促进了这种细菌耐药性的传播。后抗生素时代的危险促使人们认识到其对人类健康的威胁与重要性，这也逐渐推动了人们对抗生素发现和开发的兴趣重新兴起。英国政府委托的奥尼尔报告预测，如果不采取紧急行动，到2050年，每年将有1000万人死于抗药性感染。关键建议之一是刺激早期药物发现。鉴于将有效的合成抗生素带入临床相对缺乏成功，开发新一代抗感染药的最大希望是发现新的微生物天然产物（NPs）,因为这些化合物具有化学多样性和作为抗生素的有效性。微生物基因组测序结果显示许多细菌和真菌编码途径比实验室中实际产生的要多得多。通常，至少有四分之三的潜在产生天然产物能力无法在体外启动，这一发现引起对努力开发工具和技术来激活其“隐秘”生物合成基因簇（BGC）的重视，以期发现新型化学支架和有用的生物活性天然产物。许多研究表明，沉默的BGC在被激活或异源表达时会编码功能性天然产物生物合成途径。截至2018年12月，在美国市场的临床试验中有45种新的抗生素候选药物，其中28个属于已知的天然产物类，而17个属于合成的天然产物。除了抗生素发现和开发相关的科学难题外，还必须解决大量的监管、经济、商业和社会问题，以保护和最大化我们现有的和未来的临床药剂库，同时振兴抗生素家族。三、总结与展望随着对已知抗生素具有抗药性的细菌感染数量不断增加，敲响了全球性的警钟，同时也引发了关于如何更好地对抗抗菌素耐药性的辩论，从科学上讲，发现和开发抗生素所需的独特物理化学特征的新化学物质是一项关键挑战。鉴于此，微生物天然产物仍然是最有可能的新材料来源之一。生态学和基因组测序的生物研究学者认为，已发现的大多数微生物天然产物类抗生素只来自地球上一小部分微生物，而目前有数以千计的微生物天然产物类抗生素等待着人们去发现，因此，人们应该开始采取行动，与其他新兴技术(例如疫苗，抗体-抗生素结合物，益生菌，噬菌体治疗和快速诊断)一起面对抗菌素耐药性这一挑战。参考文献：HoelD,WilliamsDN,BerkelmanRL.Antibiotics:Past,present,andfUture[J].PostgraduateMedicine,1997.Fernanda,Guilhelmelli等。“抗生素开发面临的挑战：抗菌肽和细菌耐药性