天然药物化学第三十四章人工合成抗菌药

天然药物化学第三十四章人工合成抗菌药第一页，共二十九页，2022年，8月28日第一节喹诺酮类[概述]

是一类含有4-喹酮母核的合成抗菌药，按合成的年代及抗菌特点分为四代。第二页，共二十九页，2022年，8月28日第一代(60年代)：萘啶酸，已被淘汰。第二代(70年代)：吡哌酸等。吡哌酸对G-菌有效，口服后尿中浓度高，用于尿道或肠道感染。第三代(80年代)：氟喹诺酮类。诺氟沙星、氧氟沙星、环丙沙星、左氧氟沙星等。口服易吸收、广谱、抗菌活性增强，用于尿道或肠道感染。第四代(90年代)：莫西沙星、吉米沙星、加替沙星等，为最新氟喹诺酮品种。第三页，共二十九页，2022年，8月28日[体内过程]

(1)口服吸收好、血药浓度相对较高；

(2)血浆蛋白结合率低，很少超过40%;(3)体内分布广，Vd值较大，组织药浓等于或大于血浆药浓。经肝代谢，大多数药物由肾排出，培氟沙星经胆汁排泄。第四页，共二十九页，2022年，8月28日【抗菌作用】

喹诺酮类为杀菌剂。第二代：抗菌谱窄，对G-菌有效，对铜绿假单胞菌活性较低，口服易吸收，但血药浓度低，尿中浓度高，可用于泌尿道和消化道感染。第三代：抗菌作用----G-菌>G+菌，对衣原体，支原体，军团菌及结核菌均有较强活性。主要用于敏感菌所致呼吸道、泌尿生殖道、肠道、

骨、关节、皮肤、软组织感染。

第四代：抗菌谱较广，对部分厌氧菌、G+菌和铜绿假单胞菌的抗菌活性明显提高，并具有PAE。第五页，共二十九页，2022年，8月28日[机制]

主要是通过抑制细菌的DNA回旋酶（包括拓扑异构酶Ⅳ

），而影响细菌DNA的复制。

DNA回旋酶：主要影响DNA合成过程中切口封闭功能，而阻碍细菌DNA合成。在G-菌中喹诺酮主要抑制DNA回旋酶。

拓扑异构酶Ⅳ：负责将子代的DNA解环连，喹诺酮类抑制此酶，影响子代DNA解环连而干扰DNA复制。在G+菌中喹诺酮类主要影响拓扑异构酶Ⅳ。

一般治疗浓度的喹诺酮对人体细胞此酶影响小，不影响人体细胞生长代谢。第六页，共二十九页，2022年，8月28日第七页，共二十九页，2022年，8月28日【耐药性】常见耐药菌包括金葡菌，肠球菌和假单胞菌等。产生原因:

（1）基因突变：包括：①靶酶(细菌DNA回旋酶)结构改变；②胞浆膜通透性降低，对药物摄取量减少；③主动排出系统加强，促抗菌药外排。（2）DNA回旋酶与药物的亲和力下降。

高浓下，细菌DNA回旋酶染色体突变低浓下，膜结构改变，通透性降低第八页，共二十九页，2022年，8月28日【临床应用】常用第三代产品。

氟喹诺酮类适用于治疗敏感G-菌、G+菌引起的感染。包括：泌尿道感染、肠道感染、呼吸道感染、骨骼系统感染（骨髓炎和骨关节感染）、皮肤软组织感染等各种感染。第九页，共二十九页，2022年，8月28日【不良反应】发生率仅为5%①胃肠道反应②CNS反应：头昏、头痛、失眠、眩晕、情绪不安等，严重时偶见复视、抽搐、神志改变和幻觉、幻视；③过敏反应：如血管神经性水肿、皮肤瘙痒和皮疹，个别病人出现光敏性皮炎；④软骨损害：少数可出现关节疼痛和炎症（水肿），所以不宜用于儿童和孕妇。第十页，共二十九页，2022年，8月28日[药物相互作用]

(1)抗酸药(含多价金属离子)减少本类药F；

(2)非甾体类抗炎镇痛药，可增加中枢的兴奋反应。(因脂溶性高，易透入血脑屏障，阻止GABA与R结合)。第十一页，共二十九页，2022年，8月28日二、常用的喹诺酮类药物环丙沙星

抗菌谱广，为临床常用的喹诺酮类中体外抗菌最强者，对G-作用强于G+菌。对氨基糖苷类、第三代头孢菌素耐药的G+、G-对本药仍敏感。对厌氧菌多数无效。诺氟沙星尿、肠道药浓度高，对G+、G-引起的无并发症泌尿道感染、肠道感染及无并发症的急性淋病有效。第十二页，共二十九页，2022年，8月28日氧氟沙星在脑脊液、胆汁、尿液中浓度高。抗菌谱较诺氟沙星强。主要用于敏感菌所致的泌尿道、呼吸道、胆道、皮肤软组织、耳鼻喉及眼部的感染。左氧氟沙星

左氧氟沙星临床用量为氧氟沙星的1/2，其水溶性大易制成注射剂。对葡萄球菌、链球菌、厌氧菌、肠杆菌科、支原体、衣原体及军团菌有较强的杀灭作用。不良反应低于氧氟沙星。第十三页，共二十九页，2022年，8月28日

莫西沙星

对大多数革兰阳性菌、厌氧菌、结核分枝杆菌、衣原体和支原体具有很强的抗菌活性，强于环丙沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星。对大多数革兰阴性菌的作用与诺氟沙星相近。不良反应发生率低，未见严重不良反应。加替沙星对大多数革兰阳性菌、厌氧菌、结核分枝杆菌、衣原体和支原体的抗菌活性与莫西沙星相近，对大多数革兰阴性菌的作用强于莫西沙星。可产生血糖紊乱和心脏毒性，已退

出美国市场。第十四页，共二十九页，2022年，8月28日

第二节

磺胺类和甲氧苄啶一、磺胺类特点：①广谱，性质稳定，可口服；②化学合成，不耗粮食，易生产，价廉；③对流脑、鼠疫有显著疗效；④与TMP合用由抑菌变为杀菌。第十五页，共二十九页，2022年，8月28日[构效关系]磺胺药的基本化学结构是对氨基苯磺酰胺。SO2NHR1

R2HN1.对位游离氨基是抗菌活性必需基团；2.R1上的一个氢原子被杂环取代，则抗菌作用增强；3.R2上的一个氢原子被酰胺化，则抗菌作用消失。第十六页，共二十九页，2022年，8月28日1.用于全身性感染：口服易吸收，根据t1/2分：短效类（＜10h）:如SIZ，治疗泌尿道感染。中效类（10～24h）:如SD、SMZ，用于全身感染。长效类（＞24h）:如磺胺多辛(SDM)。2.用于肠道感染：如柳氮磺吡啶(SASP)。3.外用：如SML、SD-Ag、磺胺醋酰钠(SA-Na)。用于创面感染、沙眼和眼部感染。

[药物分类]

：依据口服吸收难易及应用分三类。第十七页，共二十九页，2022年，8月28日第十八页，共二十九页，2022年，8月28日[作用机理]

磺胺类与PABA化构相似，竞争性抑制二氢叶酸合成酶，使二氢叶酸不能合成，从而影响核酸和蛋白质的合成，抑制细菌的生长繁殖。第十九页，共二十九页，2022年，8月28日第二十页，共二十九页，2022年，8月28日应用注意:1.首剂加倍2.脓液和坏死组织含大量PABA，局部应先清创排浓3.禁与普鲁卡因（在体内水解产生）合用

4.疗程要充足[耐药性]以葡萄球菌多见，链球菌、肺炎球菌、痢疾杆菌次之。第二十一页，共二十九页，2022年，8月28日

口服快而完全，血浆蛋白结合率为25%-95%，SD易通过血脑屏障，适用于治疗流脑。用于肠道感染的磺胺药口服不易吸收，经水解后释放出游离氨基后具有抗菌活性。

主要在肝脏代谢，游离氨基被乙酰化后失去抗菌活性。在碱性尿液中溶解度高，酸性尿液中易析出结晶。【体内过程】

主要以原形和其代谢产物经肾排，脂溶性高的易吸收，排泄慢。磺胺异噁唑脂溶性低，乙酰化低，重吸收少，主要以原形排出，尿中浓度高，适用于尿路感染。

第二十二页，共二十九页，2022年，8月28日【抗菌作用】广谱。敏感菌有：lG+菌：溶链菌、肺炎球菌lG-菌：脑膜炎球菌、流感、鼠疫、大肠、痢疾、布氏、变形和伤寒等杆菌。l对沙眼衣原体、弓形体、疟原虫及放线菌也有抑制作用。l磺胺嘧啶银（SD-Ag）和磺胺米隆（SML）局部应用可抗铜绿假单胞菌感染。l对病毒、立克次体、支原体、螺旋体无效。第二十三页，共二十九页，2022年，8月28日1.全身感染：泌尿系统感染选用SIZ、SMZ或含TMP的复方制剂；流脑首选SD；2.肠道感染：SMZ复方用于细菌性痢疾，SASP治疗溃疡性结肠炎。3.局部感染：SML、SD-Ag外用于皮肤粘膜绿脓杆菌、大肠杆菌感染，SML不受脓液及坏死组织影响，但抗菌作用弱，刺激性强，会引起局部烧灼痛；SD-Ag对绿脓杆菌强、刺激性小，又具有收敛作用。SA-Na呈中性，用于眼部感染。

【临床应用】第二十四页，共二十九页，2022年，8月28日【不良反应】泌尿系统：引起结晶尿、血尿、管型尿，以SD常见，SMZ大量久用会出现。2.过敏反应：局部用药易发生，磺胺类之间有交叉过敏反应，用药前需询问过敏史。预防措施：（1）用等量的NaHCO3，碱化尿液（2）多饮水,每日尿量在1500ml以上（3）避免长期用药，定期检查尿常规，出现结晶尿、血尿等立即停药（4）老年及肾功能不良者，以及脱水、休克者慎用或不用（5）采用两种以上磺胺药联合应用（1）一出现即停药，并用抗组胺药或糖皮质激素治疗（2）问病人是否有过敏史3.造血功能反应：偶见粒细胞减少，再障及血小板减少症。4.肝损害：黄疸、肝功能减退，严重者可见急性肝坏死。5.其他：中枢抑制，胃肠道反应，驾驶员、高空作业者忌用。孕妇禁用TMP。

第二十五页，共二十九页，2022年，8月28日【抗菌作用】

抗菌谱与磺胺类相似，但抗菌作用较强，单用易产生耐药性。【抗菌机制】抑制二氢叶酸还原酶，阻碍四氢叶酸的合成和利用。TMP可增强磺胺甲恶唑、磺胺嘧啶和其他抗生素（如四环素、庆大霉素、红霉素等）的抗菌作用。二、甲氧苄啶（TMP）—抗菌增效剂第二十六页，共二十九页，2022年，8月28日复方新诺明由SMZ和TMP按5:1比例制成，二者的主要药代学参数相近；合用后通过双重阻断机制，协同抑制四氢叶酸合成。合用时抗菌活性增加数倍至数十倍，甚至呈现杀菌作用，抗菌谱扩大，耐药菌减少。【临床应用】常与SMZ或SD合用或制成复方制剂，如复方甲恶唑片（复方新诺明片）。用于敏感细菌引起的各种感染第二十七页，共二十九页，2022年，8月28日①TMP和SMZ体内过