体外诊断试剂文件培训

PAGEPAGE7体外诊断试剂根据风险程度的高低分为第三类、第二类、第一类命名原则是被测物名称+用途+方法或原理生产体外诊断试剂产品的研制工作包括：主要原材料的选择、制备；产品生产工艺的确定；注册产品标准的拟定；产品稳定性研究；参考值确定；产品性能评估。为规范体外诊断试剂生产企业的生产管理，建立了体外诊断试剂生产细则，细则明确了以下几个方面的要求：组织机构、人员与质量管理职责生产管理和质量管理部门和人员应为相关的专业并按照本细则进行培训和考核，且不得互相兼任。组织机构需明确熟悉医疗器械相关法规和相关质量体系标准的管理者代表并至少有二名质量管理体系内部审核员。设施、设备与生产环境控制厂房、设施与设备应当与体外诊断试剂生产相适应。生产、研发、检验等区域应当相互分开布局应合理。仓储区各个区域必须划分清楚，保持清洁、干燥和通风，防止异物混入如需冷藏，应当配备符合产品要求的冷藏设备并定期监测设备运行状况、记录储藏温度。专门人员负责保管和发放符合国家相关规定的易燃、易爆、有毒、有害、具有污染性或传染性、具有生物活性或来源于生物体的物料。列出危险品清单，并制定相应的防护规程，其环境、设施与设备应当符合国家相关安全规定。厂房应当按照产品及生产工艺流程所要求的空气洁净度级别进行合理布局。酶免等体外诊断试剂需要洁净度级别：10≥0.5μm立方米≥5μm立方米；微生物最大允许数沉降菌数10/皿。万级；尘粒最大允许数≥0.5μm350,000/立方米≥5μm2000/立方米；微生物最大3/或泄漏等。工艺用水制备、储存、输送应能防止微生物污染和滋生，监控并定期记录制水设备并定期清洗、消毒、维护。对空气有干燥要求应配置空气干燥设备，定期监测室内空气湿度。文件与记录控制生产企业应当至少建立、实施保持以下基本规程和记录，并根据产品的具体要求进行补充：1．环境、厂房、设备、人员等卫生管理制度和记录；3．4．安工艺流试校准品/留样管理制度及记录；17．内审和管理评审记录；18．不合格品评审和处理制度及记录；19．物料退库和报废、紧贮存、保管、检索、处置的职责和要求，确定记录的保存期限。记录应清晰、完整，不得随意更改内容或涂改，并按规定签字。设计控制与过程验证生产企业应当建立完整的产品研制控制程序，对设计策划、设计输入、设计输出、设计评审、设计验证、设计确认、设计更改应有明确规定。理，并能提供风险管理报告和相关验证记录。主要原辅料、主要生产设备等发生改变时，质检或用户反馈出现不合格项时，应当进行相关内容的重新验证。采购控制严格按照质量要求进行采购和验收，按照物料的质量要求制定入库验收准则。应当建立供方评估制度，所用物料应从合法的，确保物料的质量和稳定性。主要物料的采购资料应能够进行追溯，外购的标准品和质控品应能证明来源和溯源性。应当按照不同物料的性状和储存要求进行分类存放管理。有特殊要求的物料应当根据国家相关法规要求进行采购和进货检验。生产过程控制应当按照国家批准的工艺进行生产，应制定生产所需的工序流程、工艺文件和标准操作规程，明确关键工序或特殊工序，确定质量控制点，并规定应当形成的生产记录。应当明确生产、检验设备的适用范围和技术要求，建立维修、保养、验证管理制度，需要计量的器具应当定期校验并有明显的合格标识。应当按照生产工艺和空气洁净度级别的要求制定生产环境、设备及器具的清洁规程，明确清洁方法、程序、间隔时间，使用的清洁剂或消毒剂等要求。批生产和批包装记录应内容真实、数据完整，经操作人及复核人签名。不同品种的产品的生产应做到有效隔离，以避免相互混淆和污染。应当配备相应的储水条件和水质监测设备，定期记录并保存监测结果。物料应当按照先进先出的原则运行。应当明确规定中间品的储存条件和期限。已被取样的包装应有取样标记。生产过程应当具有可追溯性，应对物料及产品的追溯程度、追溯范围、追溯途径等进行规定；应当建立批号管理制度，对主要物料、中间品和成品进行批号管理，并保存和提供可追溯的记录。体外诊断试剂的内包装材料不应对试剂质量产生影响，并应进行相应的验证，保留验证记录。检验与质量控制应当设立独立的检验室，设置待检、检验、留样、不合格品等标识，区分放置。应当配备专门的检验人员和必需的检验设备。有特殊要求的检验项目应当按照相关规定进行设置。应当规定在搬运、维护期间对检测设备的防护要求，使用前根据需要进行校准。当发现检测设备不符合要求时，应对以往检测结果的有效性进行评估，并采取适当的纠正措施。使用一级标准物质、二级校准物质应能够对量值进行溯源。记录其来源、批号、效期、溯源途径（或靶值转换方法）、主要技术指标、保存状态等信息。应当建立留样复验制度，留样期满后应对留样检验报告进行汇总、分析并归档。对不具备检测能力的外购物料，企业应制定验收规程。应当保存注册检测报告和符合产品标准要求的出厂检验报告及记录，应有检验人员和产品放行批准人的签字。企业应当定期实施内部质量审核和管理评审，按照本细则要求对企业内部质量管理体系的运行状况进行审核并出具审核报告。企业按照纠正和预防措施控制程序实行自查、自纠，保存审核报告和纠正、预防措施记录。包装标识、标签、使用说明书应当符合《医疗器械说明书、标签、包装标识管理规定》的要求。产品销售与客户服务企业应当建立销售记录。根据销售记录能追查每批产品的销售情况，必要时应能及时全部召回。销售记录应当保存至产品有效期后一年。及时通报质量管理部门，采取必要的纠正和预防措施。生产企业应当建立产品退货和召回的程序，并保存记录。因质量原因退货和召回的产品，应当在质量管理部门监督下销毁。不合格品控制、纠正和预防措施应当制定对不合格品控制的有关职责、权限的规定。对不合格品进行标识、隔离、专区存放，防止不合格品非预期使用，并按照不合格品控制程序进行及时处理并保存记录。质量管理部门应当会同相关部门对不合格品进行评审，确认产品不合格原因，并采取相应的纠正和预防措施。应当保存评审、纠正和预防措施的记录，并在采取纠正或预防措施后验证其有效性。不良事件、质量事故报告企业应当建立产品不良事件、质量事故监测报告制度，指定专门机构或人员负责管理。产品经过研制后应做临床试验验证。临床研究样本量要求的前提下，根据产品的使用目的、相关疾病的流行率和统计学要求，制定能够证明其临床性能的临床研究方案，同时最大限度地控制试验误差、提高研究质量并对研究结果进行科学合理的分析。临床研究的基本要求：1）伦理考虑，必须符合赫尔辛基宣言的伦理学准则2）临床研究单位及人员要求：临床研究单位应为充实人类健康或疾病预防、诊断、治疗及流行病学调查等活动的法人单位，研确保研究的实施；应在至少两家以上（含两家）省级医疗卫生单位完成；临床研究设计原则：选择适当研究对象，用临床前就产品与诊断该疾病的金标准进行盲法同步比较；已有同品种批准上市产品的临床研究：选择已批准上市产品，采用进行临床研究的产品与已批准上市产品针对临床样本进行对比试验研究，证明本品与已上市产品等效。临床研究样本量：第三类产品临床研究的总样本数至少1000例；第二类至少200例。变更申请中产品临床研究方法：采用变更前后对比试验，证明变更后达到变更前质量水平。临床试验资料：临床协议及临床试验方案，各临床试验机构的临床试验报告（门公章、对所有临床试验结果的总结报告。到质量保证作用。质量管理体系基础的八项质量管理原则：1）2）3）4）5）6）7）8）相互协调，总体优化；确保产品满足要求；提供信任是质量管理的重要任务之一；预防为主，不断提高；注意满足法律、法规要求；强调质量和效益的统一建立和实施质量管理体系的方法：识别顾客和相关方，确定他们的需求和期望，据此家里组织的质量方针和质量目标，为了实现质量目标确定必须的过程和职责，提供必须的资源；规定测量过程有效性和效率；确定防止不合格并消除产生原因的措施；建立和应用持续改进质量管理体系的过程。整个工P-D-C-A方法完成（P策划：根据顾客的要求和组织的方针，为提供结果建立必要的目标和D实施：实施过程CA处置：采取措施以改进过程业绩，划分为四大阶段：策划与准备阶段；文献编写阶段；体系试运行阶段；体系评价与完善阶段。文献编写主要指质量管理体系文件编写，包括：形成文件的质量方针和质量目标；质量手册；本标准所要求的形成文件的程序；组织为确保其过程的有效策划、运行和控制所需文件（；本标准所要求的记录（质量记录是指对所完成的质量活动或达到的质量结果提供客观证据的文件。质量方针的制定：目的是阐明组织总的质量宗旨和方向。质量方针与组织的总方针相一致；为质量目标的制定提供框架，并体现产品特点；避免空洞口号，要和组织的社会与市场定位相适宜质量目标制定：为满足产品要求所4）5）6）建立质量目标可以采P-D-C-AP-D-C-A的过程质量手册包括：是规定组织质量管理体系的文件质量管理手册目录：封面；手册发布令；质量方针批准另；管理者代表任命书；手册目录手册目录：范围（质量管理体系覆盖的产品、过程、活动、场所及覆盖的标准条款组织结构和管理层及主要职能部门的管理职责；质量管理体系文件(结构，内容，产品技术文档介绍；质量手册；文件控制；记录控制)；管理职责：管理承诺：以顾客为关注焦点；质量方针：与组织的宗旨相适应；包括对满足要求和保持质量管理体系有效性的承诺；提供制定和评审质量目标的框架；在组织内得到沟通和理解；在持续适宜性方面得到评审；质量目标的策划（量目标应是可实现的并涉及到可获得、可测量的成果；质量管理体系的策划（更进行策划和实施时，保持质量管理体系的完整性；职责权限和沟通（和权限（促进组织内各职能部门和层次间的信息交流，促进理解和步调的协调，提高质量管理体系的有效性）管理评审：最高管理者应按策划的时间间隔评审质量管理体系，以确保其持续的适宜性、充分性和有效性，评审应包括质量管理体系改进的机会和变更的需要，保持管理评审记录资源管理（人力资源管理；基本设施；工作环境）（产品实现的策划顾客沟通设计与开发采购生产和服务提供的控制生产控制要求安装活动要求；服务活动；标志和可追溯性顾客财产产品防护监视和测量装置的控制测量，分析和改进：证实产品的符合性；确保质量管理体系的符合性；保持质量管理体系的有效性监视和测量：反馈；内部审核；过程的监视和测量不合格品控制（采取措施消除已发现的不合格；授权让步使用放行或接受不合格品；采取措施防止其原预期的使用或应用；不合格品得到纠正后应对其再次进行验证，已证实符合要求；数据分析：改进：组织应利用质量方针、质量目标、审核结果、数据分析、纠正和预防措施以及管理评审来识别和实施任何必要的更改确保质量管理体系的持续适宜性和有效性；保持所有顾客抱怨调查记录；对顾客抱怨没有采取预防或纠正措施其理由应予批准质量管理体系试运行阶段：通过试运行考验体系文件的可操作性、协调性和有效性，并提高对文件的熟悉和理解程度。有针对性贯穿体系文件严格按文件规定开展活动发现问题，集中协调，统一修改做好运行记录质量管理体系评价与完善阶段：至少做两次内部质量管理体系审核和一次管理审评。第一次内审必须尽可能全面覆盖部门、岗位，产品和过程，发现问题后及时采取纠正措施对于体系方面缺陷可通过制定新的规定、修改相应文件来进一步完善。第二次内审可根据上次审核结果及问题重要性针对性进行，还可以对内审活动本身进行评价。在两次内审基础上进行一次管理评价，由最高管理者对试运行以来体系的适宜性、充分性和有效性作出评价。质量管理体系审核：是体外诊断试剂生产企业质量管理体系考核评定标准质量管理体系审核分类：第一方质量管理体系审核（内审：组织本身提出对自己的质量管理体系进行审核；并进一步寻求改进的机会。准则：符合质量管理体系要求的标准，与组织和产品有关的法律法规，批准产品上市的注册产品标准及相关国家标准及行业标准。第二方质量管理体系审核（外审：由相关方或以相关方名义对组织进行审核；目的：为了选择合格供方对候选组织的质量管理体系进行评价，确定是否满足其采购要求；对已经建立了合同关系的供方有计划的堆砌质量管理体系进行审核却保持须符合合同要求，进而促其改进和提高。准则：顾客对供方的要求第三方质量管理体系审核（外审：由独立于相关方和组织以外的第三方认证机构进行的审核。目的：为顾客提供信任；减少重复的第二方审核；证明组织具有满足某个权威标准的能力；出于组织受益者的驱动。质量管理体系审核的特点：被审核的质量管理体系必须是正规的清晰的；质量管理体系审核是一项正式活动；质量管理体系审核是一个抽样过程具有一定风险和局限性；质量管理体系审核是通过过程评价进行的。审核原则：道德行为：职业的基础；公正表达：真实准确的报告；职业素养：在审核中勤奋并具有判断力；独立性：是审核的公正性和审核结论客观性的基础；给予证据的方法。质量管理体系审核分为六个阶段：审核启动阶段（指定审核组长；确定审核目的、范围、和准则；确定审核的可行性；选择审核组；与受审核方建立初步联系（；现场审核准备阶段（编制审核计划；审核组工作分配；准备工作文件；现场审核阶段（举行首次会议；在审核中进行沟通；向导和观察员的作用和职责；收集和验证信息；形成审核发现；准备审核结论；举行末次会议（编制审核报告；批准和分发审核报告审核准备：组成审核组；评审有关文件；编制审核计划；准备评审工作文件，编写检查表（包括：审核项目；审核方法；审核结果；性质作用：保持审核目的清晰明确；确保审核系统、完整；注意问题：紧扣标准要求，结合体系文件；PDCA）（结论；召开末次会议）最后是审核报告的编制及纠正措施的跟踪验证：质量管理体系考核评定标准分为11个部分。考核项目156项，其中重点项目39项，一般项目117项。严重缺陷：是指重点项目有不符合现象。一般缺陷：是指一般项目有不符合现象。判定标准:通过考核严重缺陷（项）0一般缺陷（%）≤25%限期6个月整改后复核严重缺陷（项）0一般缺陷（%）26-47%或严重缺陷（项一般缺陷（%）≤25%未通过考核严重缺陷（项般缺陷（%）>25%严重缺陷（项）>3第一部分：组织机构、人员与质量管理职责√企业应建立生产管理和质量管理机构。√生产负责人和质量负责人不得互相兼任。第二部分：设施、设备与生产环境控制√企业的厂房、环境、设施、设备应与体外诊断试剂产品生产相适应。√易燃、易爆、有毒、有害、具有污染性或传染性、具有生物活性或来源于生物体的物料的存放应符合国家相关规定。√部分或全部工艺环节对生产环境有空气净化要求的体外诊断试剂产品的生产应明确规定空气净化等级，生产厂房和设施应符合本细则附录A《体外诊断试剂生产用净化车间环境与控制要求》√具有污染性和传染性的物料应在受控条件下进行处理，不应造成传染、污染或泄漏等。√高风险的生物活性物料其操作应使用单独的空气净化系统，与相邻区域保持负压，排出的空气不能循环使用。√进行危险度二级及以上的病原体操作应配备生物安全柜，空气应进行除菌过滤方可排出。使用病原体类检测试剂的阳性血清应有防护措施。√对特殊的高致病性病原体的采集、制备，应按卫生部颁布的行业标准《微生物和生物医学实验室生物安全通用准则》等相关规定，具备P3级实验室等相应设施。√聚合酶链反应试剂（PCR）的生产和检定应在各自独立的建筑物中，防止扩增时形成的气溶胶造成交叉污染。其生产和质检的器具不得混用，用后应严格清洗和消毒。与试剂直接接触的设备和器具应易于清洁和保养、不与成分发生化学反应或吸附作用，不会对试剂造成污染湿度，并有相应记录。第三部分：文件与记录第四部分：设计控制与验证件、工艺文件和检验文件。第五部分：采购控制√应确定外购、外协物料清单，并明确物料的技术指标和质量要求。√应建立供方评估制度，所用物料应从合法的，具有资质和有质量保证能力的供方采购√主要物料的采购资料应能够进行追溯，企业应按照采购控制文件的要求采购。√应能证明外购的校准品和质控品的来源和溯源性。√必须能够提供质控血清的来源，应由企业或医疗机构测定病原微生物及明确定值范围。应对其来源地、定值范围、灭活状态、数量、保存、使用状态等信息有明确记录，并由专人负责。外购的商品化质控物应有可追溯性。第六部分：生产过程控制键工序或特殊工序，确定质量控制点，并规定应形成的生产记录。在更改处签署姓名和日期并注明更改原因，并使原数据仍可辨认。√企业应制定工艺用水的规程。验证并规定工艺用水的质量标准、检验周期和保存期限。应当配备相应的储水条件和水质监测设备，定期记录并保存监测结果。√企业应建立产品标识和生产状态标识控制程序，对现场各类物料和生产区域、设备的状态进行识别和管理。√企业应建立批号管理制度，对主要物料、中间品和成品进行批号管理，并保存和提供可追溯的记录√生产和检验用的菌毒种应建立生产用菌毒种的原始种子批、主代种子批和工作种子批系统。自行制备抗原或抗体，应对所用原料的来源和性质有详细的记录并可追溯。第七部分：检验与质量控制√应单独设立产品质量管理部门，并履行质量职责。√质量检验部门应设立独立的检验室，并设置待检、检验、留样、不合格品等区域，配备专门的检验人员和必需的检验设备。√应按照产品标准配备检测仪器，并建立档案和台帐，帐、卡、物应一致。√应定期或在使用前对检测设备进行校准，制定校准规程，查验检定状态。应规定在搬运、维护期间对检测设备的防护要求，投入使用前根据需要进行校准。√应建立留样复验制度，规定留样比例、留样检验项目、检验周期和判断准则。留样品应在适宜条件下储存，以保证复验要求。√企业应有符合产品标准要求的出厂检验控制程序和记录，应有检验人员和产品放行批准人的签字。检验报告及记录应真实、字迹清晰、不得随意涂改和伪造。第八部分：产品销售与客户服务控制第九部分：不合格品控制、纠正和预防措施√企业应对不合格