免疫学主要组织相容性复合物

主要组织相容性复合物

Majorhistocompatibilitycomplex绍兴文理学院生命科学学院寿建昕基本概念MHC抗原的结构和功能MHC抗原基因多态性及结构MHC的检测原理和应用基本概念主要组织相容性复合物或称复合体(majorhistocompatibilitycomplex,MHC)是表达于脊椎动物有核细胞表面的一类有高度多态性、含有多个基因座位并紧密连锁的基因群，其表达产物是主要组织相容性抗原。组织相容性(histocompatibility)是指个体之间进行组织器官移植时，受体和供体双方相互接受的程度(相容或排斥)。排斥反应本质上是一种免疫反应(移植应答)，它是由组织表面的同种异型抗原诱导的。这种代表个体特异性的同种抗原称为组织相容性抗原(histocompatibilityantigen)或移植抗原(transplantationantigen)。抗原系统多达20种以上，各组份所起作用强弱存在差异，其中能引起强而快的排斥反应的抗原称为主要组织相容性抗原(majorhistocompatibilityantigen)，其编码的基因是一组紧密连锁的基因群就称为MHC。而引起慢而弱的排斥反应的抗原称为次要组织相容性系统(minorhistocompatibilityantigen)，编码的基因群就称为mHC。Jackson实验室的GeorgeSnell(乔治斯涅耳)等在1948年首先发现小鼠组织相容性抗原-2(histocompatibilityantigen-2)即H-2。JeanDausset(简多塞)于1950年首先发现(1959年发表)，肾移植后出现排斥反应的患者以及多次输血的患者血清中含有能与供者白细胞发生反应的抗体。抗体针对的抗原即人类主要组织相溶性抗原。人类主要组织相溶性抗原首先在白细胞表面被发现且含量最高，所以就称为人类白细胞抗原(humanleukocyteantigen,HLA)，编码HLA的基因群称为HLA复合物，即人类MHC。Baruj

Benacerraf(巴鲁赫贝纳塞拉夫)于1963年发现控制机体免疫应答能力与调节功能的基因(immuneresponsegene,Irgene)也存在于MHC内。因此，MHC不仅与移植排斥反应有关，也广泛参与免疫应答的诱导与调节。他们三人因为对MHC的研究共获1980年诺贝尔奖。1974年Doherty,Zinkernagel发现T细胞MHC限制性，获1996年NobelPrice。ClarenceLittle(克拉伦斯利特尔)和ErnestTyzzer(欧内斯特泰瑞)发现在同一株系小鼠间进行肿瘤移植不会产生排斥现象，但不同株系间的移植则会发生排斥反应。他们的研究发现几个显性的基因决定了肿瘤移植后是否产生排斥反应。36年年P.A.Gorer等等在鉴鉴定近近交系系小鼠鼠血型型抗原原时发发现4组红红细胞胞抗原原，命命名为为抗原原Ⅰ、、Ⅱ、、Ⅲ和和Ⅳ。。48年GeorgeSnell将将抗原原Ⅱ阳阳性与与Ⅱ阴阴性小小鼠进进行杂杂交，，用相相应的的抗体体检出出子一一代二二组小小鼠：：抗原原Ⅱ阳阳性与与抗原原Ⅱ阴阴性。。再将将抗原原Ⅱ阳阳性小小鼠中中生长长的肿肿瘤移移植到到这二二组杂杂交子子一代代中，，他发发现移移植到到抗原原Ⅱ阴阴性小小鼠中中的肿肿瘤受受到排排斥而而被分分解破破坏。。这说说明抗抗原ⅡⅡ是引引起受受体排排斥的的抗原原，即即组织织相容容性抗抗原，，故被被称为为H-2。。70年年代后后期，，人们们真正正认识识到MHC在免免疫应应答中中的重重要作作用。。当时时发现现抗原原特异异性T细胞胞不识识别游游离状状态或或溶解解状态态的抗抗原，，而只只识别别和MHC产物物非共共价结结合的的抗原原的某某一部部分，，而MHC也不不是以以分泌泌形式式存在在，而而是结结合在在某些些细胞胞膜上上，这这些细细胞就就是抗抗原递递呈细细胞(APC)。现在已已知道道MHC分分子是是T细细胞所所识别别的配配基的的组成成部分分。MHC有不不同类类型的的产物物，其其中I类和和II类MHC分子子，具具有抗抗原提提呈功功能，，直接接涉及及T细细胞的的激活活和分分化。。抗原原是和和I类类还是是II类结结合，，决定定了被被激活活的T细胞胞种类类(T8或T4)，也也因此此出现现不同同性质质的免免疫应应答，，参与与调控控特异异性免免疫应应答。。MHC抗原原的结结构和和功能能MHC-I类和和II类抗抗原在在结构构、组组织分分布和和功能能上各各有特特点。。I类分分子由由重链链(αα链)和β2m组成，，分布布于所所有有有核细细胞表表面。。II类类分子子由αα链和和β链链组成成，仅仅表达达于淋淋巴样样组织织中的的各种种细胞胞表面面，如如APC细细胞、、B细细胞、、胸腺腺上皮皮细胞胞和人人的活活化T细胞胞。MHC-I类抗抗原链(重链链)HLA的Mr为为4.4104，H-2的的Mr4.7104；HLA有一一个寡寡糖基基连接接位点点，H-2有二二个；；链有有五个个结构构域：：1、2、3、跨膜区和胞胞质区。链Mr为1.2104，99aa，，30%以上上序列与Ig的恒定区相相似，是免球球蛋白超家族族(Igsuper-family)成员之之一。由非MHC基基因编码。由于分子量较较小，在血清清电泳中位置置处于2区域，所以又又称为2微球蛋白(2-microglobulin,2m)。MHC-I类类抗原的四个个功能区肽结合区、Ig样区、跨跨膜区和胞质质区。肽结合区位于胞外N端端，由1、2共同组成一个个25Å(长)×10Å(宽)×11Å(高高)的抗原肽肽结合槽，能能结合10个个左右的氨基基酸残基肽。。结合槽的底由由8条反向平平行的折叠叠片层构成的的平台，支撑撑着2个平行行的螺旋，，成为结合槽槽的壁。其中中每4个折折叠片层和1个螺旋由由1或2结构域氨基酸酸折叠形成。。由于MHC-I类分子的的结合槽很小小，所以抗原原大分子必需需经过剪切加加工处理成9-11肽才才能与之结合合，二者结合合后形成特殊殊的表位，才才能被CD8TCR识别别，并与TCR的CDR3结合，而而结合槽的二二边的螺旋与TCR的CDR1、CDR2结合。HumanHLAMHCClassIStructurePeptideinteractionswithanMHCclassImoleculeIg样区由重链3和2m组成，在MHC-I类中中，这是一个个高度保守的的区域，与Ig恒定区同同源，故名。。2m与1、2、3相互作用，对对维持MHC-I类分子子的结构有重重要作用，而而3含有CD8的的结合位点，，这与细胞毒毒作用有关。。ModelofCD8,ClassIandPeptideInteractionMHC-II类抗原由、二条结构相似似的多肽链以以共价结合形形式组成。较重，有二个N连接糖基，，链只有一个。。与MHC-I相同，MHC-II类分子也可可分为四个功功能区，并功功能也相似。。肽结合区：由由、二条肽链的1、1共同构成，空间结构也相相同，1、1各形成4条反向平行折折叠和螺旋旋共同构成结结合槽，由于于二端是开放放的，所以可可结合10－－30个氨基基酸残基的肽肽段。Ig样区：识识别并结合的的功能，MHC-II类类分子具有与与CD4Th细胞结合并并递呈抗原信信号的限制性性，发挥不同同于MHC-I的免疫应应答过程。HumanHLAMHCClassIIStructurePeptideinteractionswithanMHCclassIImoleculeModelofCD4,T-cellReceptor,ClassIIandPeptideInteractionMHC分子与与抗原肽的相相互作用肽与MHC分分子结合槽的的结合是非共共价结合，结结合和解离的的速度均很慢慢，所以一旦旦两者结合后后，能保证与与T细胞的作作用。不同的的肽可与同一一MHC结合合而形成不同同的表位，再再与不同的T细胞TCR结合。由于于二类MHC分子在结构构上的差异，，所以与之相相结合的肽也也各有自己的的特点。1/2二端是关闭的

ClassImoleculesClassIImolecules肽结合区1/1肽结合槽特性二端是开放的肽的大小9－11个氨基酸残基10－30个氨基酸残基锚定残基锚定残基位于肽的二个未端；通常是由疏水性的羧基未端锚定锚定残基沿肽全长分布结合肽的特性肽的二端与MHC分子结合槽相互作用，而中间拱起连续地结合在结合槽底部PeptideBindingbyClassIandClassIIMHCMolecules与MHC分子子结合的锚定定位点ConformationsofpeptidesbindingtoclassIMHCmoleculesCD8Tc和和MHC-I的连接递呈呈抗原信息peptideCD4Th和和MHC-II的连接递递呈抗原信息息peptideMHC的遗传传及结构人类的HLA位于第6号号染色体的短短臂上，2m基因位于第15号染色体体上长臂上小鼠H-2位位于第17号号染色体短臂臂上，2m基因位于第2号染色体上上MHC基因在在同一染色体体上，所以它它们是连锁的的MHC的遗传传和多态性单元型遗传单倍(元)型型(haplotype)指MHC不同座位等位位基因在一条条染色体上的的特定组合。。MHC是以单单倍型遗传的的。MHC的遗传传特点在遗传过程中中MHC单元元型作为一个个完整的遗传传单位由亲代代传给子代，，即单元型遗遗传。因此子子代的MHC单元型一个个来自父亲，，一个来自母母亲，所以亲亲代与子代之之间则必然有有一个单元型型相同，也只只能有一个单单元型相同。。这一遗传特特点可用于器器官移植时供供者的选择及及法医学的亲亲子鉴定。根据概率，同胞之间MHC单单元型型别只只会出现下列列三种可能性性：两个单元型完完全相同的机机率为25%；两个单元型完完全不同的机机率为25%；有一个单元型型相同的机率率为50%共显性(codominance)一对等位基因因的两个成员员在杂合体中中都表达的遗遗传现象。HLA各等位位基因是共显显性，所以在在同一细胞表表面可有多种种MHC分子子表达。连锁不平衡(linkagedisequilbrium)指在某一群体体中，分属两两个或两个以以上基因座位位的等位基因因，同时出现现在一条染色色体上的频率率与预期的随随机频率之间间存在明显差差异的现象。。连锁的基因不不是随机组合合在一起，而而是某些基因因比其它基因因更多或更少少地连锁在一一起，从而出出现连锁不平平衡。在HLA复合体中中已发现有50对以上等等位基因显示示连锁不平衡衡。MHC的高度度多态性多态性(polymorphism)指一个基因座座位(genelocus)上存存在多个等位基因因(allele)。就某一个体体基因座位而而言，最多只只能有两个等等位基因，分分别来自父母母方的同源染染色体上。因因而，MHC多态性指的的是一个群体体概念，即群群体中不同个个体在等位基基因拥有状态态上存在差别别。HLA是人类类中多态性最最丰富的基因因系统，由于于HLA的高高度多态性，，所以个体之之间存在HLA的差异。。根据目前已已知的各座位位上等位基因因总数(约1038个)来估算单倍倍型可以在群群体中表达高高于3.8107个，个体表现现型和基因型型则更多(1012)，远远超过过全世界总人人口数，因此此，人群中除除同卵双生外外，无关个体体间HLA型型别完全相同同的可能性极极小。这对器器官移植找到到合适的配型型增加了很大大的困难。MHC基因有有三类：MHC-I，MHC-II和MHC-III，其其中MHC-III是编编码补体C2、C4和B的基因，其其它二类编码码MHC抗原原分子。MHC多态性主主要表现在I、II类基基因，这与I、II类基基因产物参与与抗原肽递呈呈有关。MHC多态性性能使种群对对各种病原体体产生适应性性免疫应答，，应付多变的的环境条件，，以维持种群群的稳定性。。MHC多态态性的形成也也正是自然界界抗原多样性性长期选择的的结果。MHC高度多态态性对维持种种群的生存具具有重要的生生物学意义。。MHC的基因因结构小鼠H-2基基因结构小鼠H-2基基因由四个主主要区(region)即K区、I区区、S区、D区组成。有的区还可分分为亚区(subregion)，如I区可分分为I-A和和I-E二个个亚区。每个区或亚区区内至少包括括一个基因座座位(genelocus)K区基因称为为H-2K座座D区至少含有有二个座，即即H-2D座座和H-2L座I-A亚区含含有A和A二个座，I-E亚区含E和E二个座S区含有6个个座H-2基因复复合体结构示示意图A和E均有和基因座座位D区有D和L二个基因座座位Ⅰ类基因:包包括K、D区基因，其其编码的分子子称为Ⅰ类分分子，即K、、D和L分子子Ⅱ类基因:I区各基因因，免疫应答答基因(immuneresponsegene,Ir基因)，，其编码的分分子称I区相相关抗原(I-regionassociatedantigen,Ia)，即Ⅱ类类分子Ⅲ类因:S区各基因，，其编码的分分子称为Ⅲ类类分子，包括括补体成分(C4和B因子子等)、性限限制蛋白(sex-limitedprotein,SIP)以以及TNF等等因子人类的HLA基因人类的HLA基因HLA基因复复合体结构示示意图HLA-DP亚区HLA-DQ亚区HLA-DR亚区I类样基因,编码MHC-IB分子假基因未知有表达产物552125111221625862HLA-I中中，B座位基基因最具多态态性在HLA-II中，DR座位最具多态态性MHC的高度度多态性MHC的生物物学功能遗传调控抗原递呈（参与母胎免免疫）V.MHC的的检测原理及及应用HLA抗原特特异性的鉴定定检测称为分分型，因为HLA基因是是共显性的，，所以知道其其表型，也就就知道其基因因型。当然也也可通过DNA的分型而而获知其抗原原特异性。HLA的检测测原理表型分析常有有二种方法血清学分型法法主要能鉴定HLA-A、、B、C、DR、DQ系系列抗原，这这类抗原称为为SD抗原(serologicallydefinedantigen)，采用国际际上公认的““补体依赖细细胞毒”法。。细胞分型法主要是对HLA-D、DP系列抗原原的鉴定，这这类抗原称为为LD抗原(lymphocytedefinedantigen)。采用用混合淋巴细细胞培养(mixedlymphocyteculture,MLC)方方法。DNA分型的的方法有多种方法，，其实质是直直接对HLA基因进行DNA分析或或测序。HLA与器官官移植的关系系器官移植能否否存活和存活活率的高低与与供受体之间间HLA是否否相符及配型型有着重要的的关系。挛生生同胞由于HLA抗原完完全相同，所所以移植后，，器官可长期期存活。HLA的应用用由于HLA有有单倍型遗传传的特点，基基因是共显性性的，所以子子女和父母间间总有1/2相同，而兄兄妹间有1/4相同，单单倍型有1/2相同，所所以移植需要要慎重。由于于MHC的高高度多态性，，所以在无血血缘关系的自自然人群中，，HLA表型型完全相同极极为罕见，要要尽可能地接接近。HLA与疾病病的关系在群体调查研研究中发现某某些疾病的发发病率与一些些特殊型别的的HLA相关关，而这种相相关性可用相相对危险率(relativerisk,RR)来评估估。RR>4时，，认为该病与与相应HLA型肯定相关关，越大患该该病危险性越越高；RR=1时，二二者无关关联；RR<1时，认认为该HLA基基因型对对相应疾疾病有抗抗性。LHA也也与细菌菌性、病病毒性感感染之间间有一定定的关系系，这可可能反映映出HLA与针针对这些些抗原的的免疫应应答之间间的关系系。如通过对对抗血清清的检测测发现：：HLA-A28型的人人对风疹疹病毒有有最高的的应答，，而HLA-B17最最低；对流感疫疫苗的应应答HLA-B16最最低；对乙肝病病毒HLA-B54、、B53、DR4不应应答等HLA与与疾病易易感性的的关系机机理还不不清楚，，有几种种可能：：疾病易感感基因或或病理性性基因与与HLA基因相相连锁；；HLA抗抗原与某某些致病病因子抗抗原结构构相似；；HLA可可能具有有病原体体受体的的功能。。HLA与与法医学学鉴定的的关系如在刑事事案件侦侦破及亲亲子鉴定定等方面面有重要要意义。。9、静夜四无邻邻，荒居旧业业贫。。1月-231月-23Friday,January6,202310、雨中中黄叶叶树，，灯下下白头头人。。。19:57:2019:57:2019:571/6/20237:57:20PM11、以我我独沈沈久，，愧君君相见见频。。。1月-2319:57:2019:57Jan-2306-Jan-2312、故人江海海别，几度度隔山川。。。19:57:2019:57:2019:57Friday,January6,202313、乍见翻疑梦梦，相悲各问问年。。1月-231月-2319:57:2019:57:20January6,202314、他乡生生白发，，旧国见见青山。。。06一一月20237:57:20下午午19:57:201月-2315、比不了得得就不比，，得不到的的就不要。。。。一月237:57下下午1月-2319:57January6,202316、行动出出成果，，工作出出财富。。。2023/1/619:57:2019:57:2006January202317、做前前，能能够环环视四四周；；做时时，你你只能能或者者最好好沿着着以脚脚为起起点的的射线线向前前。。。7:57:20下下午7:57下下午午19:57:201月-239、没有失失败，只只有暂时时停止成成功！。。1月-231月-23Friday,January6,202310、很多事事情努力力了未必必有结果果，但是是不努力力却什么么改变也也没有。。。19:57:2019:57:2019:571/6/20237:57:20PM11、成功就就是日复复一日那那一点点点小小努努力的积积累。。。1月-2319:57:2019:57Jan-2306-Jan-2312、世间间成事事，不不求其其绝对对圆满满，留留一份份不足足，可可得无无限完完美。。。19:57:2019:57:2019:57Friday,January6,202313、不知香积寺寺，数里入云云峰。。1月-231月-2319:57:2019:57:20January6,202314、意志坚强的的人能把世界界放在手中像像泥块一样任任意揉捏。06一月20237:57:21下午19:57:211月-2315、楚塞三湘