医学免疫学移植免疫七制

医学免疫学移植免疫七制第一页，共四十六页，2022年，8月28日22β2β1α1α2α1α2α3抗原结合槽β2微球蛋白巨噬细胞细菌支架细菌分解第二页，共四十六页，2022年，8月28日33第一部分：MHC及其编码分子主要组织相容性复合体(MHC)的概念HLA（人MHC）的基因结构及遗传特点（基因水平）HLA分子结构及生物学功能（蛋白质水平）HLA与临床医学第三页，共四十六页，2022年，8月28日4主要组织相容性复合体：（基因水平）（Majorhistocompatibilitycomplex，MHC）：是一组决定移植组织是否相容、与免疫应答密切相关、紧密连锁的基因群。主要组织相容性抗原：排斥反应---快、强烈次要组织相容性抗原：排斥反应---慢、较弱MHC命名：Human:HLA

(humanleukocyteantigen,人类白细胞抗原

)Mice:H-2Rat:RT1Rabbit:RLASwine:SLAChimpanzee（黑猩猩）:ChLA（~128个）概念：孟德尔:摩尔根：连锁和互换定律第四页，共四十六页，2022年，8月28日5MHC的发现1930-1940,不同近交系小鼠间进行皮肤(肿瘤)移植试验，发现排斥现象。

排斥现象由细胞表面的某些蛋白质（抗原）决定

同种异型抗原、移植抗原/组织相容性抗原

组织相容性抗原由多基因控制：H-1、H-2、H-3…….H-21

其中，位于Chromosome

17的H-2，起主要作用。

把H-2称“主要组织相容性复合体（Majorhistocompatibilitycomplex）”

，后简称MHC。

主要组织相容性抗原：H-2

次要组织相容性抗原：H-1、H-3…….H-21第五页，共四十六页，2022年，8月28日6MHCII类分子α

链

β链β2微球蛋白第15号染色体4个组合：A1B1，A1B2A2B1，A2B2NK，MHCI类链相关分子β2-m母胎耐受第六页，共四十六页，2022年，8月28日7细胞核内质网①②③抗原的加工与提呈HLA-DO第七页，共四十六页，2022年，8月28日8MHC功能:

提呈抗原肽，激活T细胞，适应性免疫

自然条件下，能发生组织器官的移植吗？现代分类：免疫相关基因：包括传统的III类基因和新发现的基因经典的I类基因和经典的II类基因：参与抗原的加工提呈有丰富的多态性主要参与固有免疫，也参与抗原的加工提呈，有限的多态性2类第八页，共四十六页，2022年，8月28日9Length:3600kbClassicalMHCgenes:共有224个基因座，其中96个假基因，128个功能基因。β2微球蛋白，第15号染色体细胞因子、补体等抗原的加工重复一次：第九页，共四十六页，2022年，8月28日10Location:Chromosome17Length:1500kbβ2-m微球蛋白，第15号染色体细胞因子、补体等第十页，共四十六页，2022年，8月28日11HLA-I:经典：

HLA-A,HLA-B,HLA-C(achain，重链)

非经典:HLA-Ilikegene:E/F/G

假基因:H/JHLA-II:经典：

HLA-DR,HLA-DQ,HLA-DP

非经典::DM,DO,TAP,LMP假基因:DPA2,DPB2,DQA2HLA-III:（immune-responserelatedgenes）基因分类编码补体：C4、C2、B

炎症相关蛋白：TNF：LTA/B（淋巴毒素）：NF-κB：

HSP70：MIC：NK，MHCI类链相关分子

第十一页，共四十六页，2022年，8月28日121经典MHC基因

经典MHCI类相关基因

HLA-A、B、C分别编码对应的三个分子的α链，功能：提呈内源性抗原。

经典MHCII类相关基因

HLA-DP、DQ、DR每一亚区含有两个或多个A/B基因座，

分别编码对应分子的α/β链，功能：提呈外源性抗原。抗原结合槽第十二页，共四十六页，2022年，8月28日13外显子，CDS编码序列第十三页，共四十六页，2022年，8月28日14II类III类I类2免疫功能相关基因：分4类抗原的加工、提呈相关基因；补体成分基因；炎症相关基因；非经典I类基因①②③④第十四页，共四十六页，2022年，8月28日15（一）抗原的加工、提呈相关基因1.PSMB8、PSMB9

(proteasomesubunitbetatype,PSMB)：

蛋白酶体β亚单位；旧称LMP2和LMP7，参与内源性抗原的酶解。2.TAP（transporterassociatedwithantigenprocessing,TAP)：

抗原加工相关转运物；

TAP1和TAP2：内质网膜上的一个异二聚体分子，参与内源性抗原的抗原肽转运,使其从细胞质进入内质网并与MHCI类分子结合。3.HLA-DM：参与外源性抗原的加工提呈。4.

HLA-DO:

是DM功能负调蛋白，可抑制DM。

5.TAP相关蛋白：（参考下一张ppt）第十五页，共四十六页，2022年，8月28日16细胞核内质网①②③抗原的加工与提呈HLA-DO第十六页，共四十六页，2022年，8月28日17（二）编码血清补体成分的基因:C2、C4、Bf（三）炎症相关基因:TNF,HSP70,

MIC：与NK细胞活性有关（四）非经典I类基因:

HLA-E、F、G（I类区）

HLA-E：在羊膜和滋养层细胞高表达，在病毒逃避

免疫监视、母胎耐受起重要作用

HLA-G：分布在母胎界面绒毛外滋养层细胞，在母

胎耐受中发挥功能

第十七页，共四十六页，2022年，8月28日18HLA的遗传特点高度多态性（复等位基因、共显性遗传）单体型遗传连锁不平衡第十八页，共四十六页，2022年，8月28日19复等位基因:在群体中，一个基因座位上存在3个以上不同等位基因的现象。多态性（polymorphism）A/B/iA/B/i以ABO血型为例：2个显性基因(A、B)，1个隐性基因（i）基因型：AA、Ai表现型：A型血BB、BiB型血ABAB型血iiO型血同一座位，如3个显性：6种第十九页，共四十六页，2022年，8月28日20HLA各类基因复等位基因数量（数据来源：，2013年7月）复等位基因:是导致HLA复合体高度多态性的主要原因第二十页，共四十六页，2022年，8月28日21共显性（co-dominant）：

两条同源染色体对应的每一个等位基因均为显性基因。如：AB型血每个人细胞表面：

六对12种经典I类和II类HLA分子HLA基因分型：

用PCR等技术，测定每个人

的“六对12种经典I类和II类HLA分子”的DNA/氨基酸

序列（主要是抗原结合槽），

得到属于该个人的12种I类、

II类分子的编码基因（序列）。236530041848器官移植亲子鉴定抗原结合槽（12）236518483004第二十一页，共四十六页，2022年，8月28日22单体型(haplotype)单体型：指一条染色体上HLA各基因座的基因紧密连锁组成的一个遗传单位（组合）；也称单倍型或单元型。单体型遗传：在遗传过程中，MHC单体型（多个基因形成一个组合）作为一个完整的遗传单位由亲代传给子代，很少发生同源染色体间的交换，即为单体型遗传。第二十二页，共四十六页，2022年，8月28日23完全连锁摩尔根连锁和互换定律

精子卵细胞A1B8A2B35A2B40A10B16第二十三页，共四十六页，2022年，8月28日24连锁不平衡(linkage

disequilibrium)

：在某一群体中，不同座位上某两个等位基因出现在同一条染色体上的频率高于“期望频率”。B8A11A1B2717%11%若随机组合，则出现Al-B8型的“期望频率”为17%×11%≈1.9%

但实际观察到的Al-B8型实际频率是8.8%Al-B8处于连锁不平衡

（基因连锁的结果）完全不基因连锁/自由组合第二十四页，共四十六页，2022年，8月28日25MHC分子结构及生物学功能第二十五页，共四十六页，2022年，8月28日26MHCⅠ类分子：

重链：α1、α2、α3轻链：β2m肽结合区（抗原结合槽）：α1、α2；可结合8-11个氨基酸残基分布：

所有有核细胞表面MHC分子结构：蛋白质水平特别注意！T细胞CD8识别α3结构域第二十六页，共四十六页，2022年，8月28日27MHCⅡ类分子：

α链：α1、α2β链：β1、β2肽结合区（抗原结合槽）：α1、β1可结合10-30个氨基酸残基分布：

DC、MΦ、B细胞等APC（抗原提呈细胞）以及活化的T细胞表面T细胞CD4识别β2结构域第二十七页，共四十六页，2022年，8月28日28抗原结合槽基因MHC限制性第二十八页，共四十六页，2022年，8月28日29HLA与抗原肽的相互作用：

HLA的抗原结合槽与抗原肽特异结合的部位，称锚定位（anchorposition）。

抗原肽中，与锚定位结合的氨基酸残基称为锚定残基

(anchorresidue)。细菌、病毒…….人抗原结合槽第二十九页，共四十六页，2022年，8月28日30同一个HLA分子可以选择性结合不同抗原肽，但被结合的抗原肽含有相同或相似的锚定残基，这个“相同或相似序列”被称为共同基序（consensusmotif）。锚定残基中不变的氨基酸序列236530041355L：亮氨酸R：精氨酸F：苯丙氨酸第三十页，共四十六页，2022年，8月28日31作为抗原提呈分子参与获得性免疫应答（4方面）MHC的生物学功能

1加工和提呈抗原：（见后）

2TCR对抗原肽和MHC分子的双重识别：（见后）

3参与T细胞在胸腺中的选择分化：参与T细胞分化过程，阳性选择、阴性选择4是不同个体抗病能力差异的主要决定者：

第三十一页，共四十六页，2022年，8月28日32321加工和提呈抗原：MHCI类分子提呈内源性抗原MHCII类分子提呈外源性抗原病毒第三十二页，共四十六页，2022年，8月28日33332TCR对抗原肽和MHC分子的双重识别：

实现T细胞在抗原识别和发挥效应中的MHC限制性β2β1α1α2β2m链α1α2α3α链α链β链CD4+T细胞CD8+T细胞第三十三页，共四十六页，2022年，8月28日34作为调节分子参与固有免疫应答

1经典的Ⅲ类基因为编码补体成分（C2，C4，B），参与补体反应的调控。2

非经典MHCⅠ类分子（MIC）可结合NK细胞表面抑制性受体，进而抑制NK细胞活性，防止正常自身细胞被NK细胞杀伤。3炎症相关基因（TNF，LT，IκB，HSP70）参与启动和调控炎症反应，并在应激反应中发挥作用。第三十四页，共四十六页，2022年，8月28日35HLA与临床医学HLA与器官移植HLA分子的异常表达和临床疾病HLA和疾病关联*

HLA与法医学及亲子鉴定

第三十五页，共四十六页，2022年，8月28日36HLA和疾病关联带有某些特定HLA等位基因或单体型的个体，易患某种疾病（阳性关联）或抗某种疾病（阴性关联）。13553004第三十六页，共四十六页，2022年，8月28日37HLA与法医学鉴定的关系个体认定，亲子鉴定

无亲缘关系个体，HLA等位基因完全相同的概率几乎为零。第三十七页，共四十六页，2022年，8月28日38第二部分：第三十八页，共四十六页，2022年，8月28日39一、移植的类型:1、自体移植(autologousgraft)2、同系移植(isograftorsyngraft):单卵双生3、同种异体移植(allogenicgraft)：4、异种移植(xenograft)单卵双生不发生“排斥”第三十九页，共四十六页，2022年，8月28日40二、移植物的种类:1、组织:

角膜、骨、软骨、筋膜、血管…（易长期存活）

2、器官:

皮肤、肾、肝、心…3、细胞:

①骨髓②前胰岛细胞第四十页，共四十六页，2022年，8月28日41三、移植抗原及分类:

①主要组织相容性抗原(MHCAg):②次要组织相容性抗原(mHC):引起慢而弱的排斥应答.

（性别相关mHC）③血型抗原：ABO血型抗原，④组织特异性抗原：皮肤和血管内皮细胞最强，

其次为肾，

肝脏移植较易成活。移植时，须考虑：第四十一页，共四十六页，2022年，8月28日42四、移植后，抗原的识别机制直接识别：

受者T淋巴细胞识别供者APC细胞MHC分子提呈的抗原肽。间接识别：供者的MHC分子被受者APC细胞吞噬、加工、并提呈给受者T淋巴细识别。第四十二页，共四十六页，2022年，8月28日43五、移植排斥反应的类型(一)宿主抗移植物反应（HVGR，hostversusgraftreaction）：

(二)移植物抗宿主反应（GVHR，graftversushostreaction）：

（器官）移植物内含有大量免疫活性细胞第四十三页，共四十六页，2022年，8月28日44六、临床常见的HVGR及效应机制:1、超急性排斥反应:数小时受体预先存在抗移植物的抗体。体液免疫为主

如：供者ABO血型抗原，血管内凝血，2、急性排斥反应:1W~3个月

临床表现：