发育生物学第八章神经胚和三胚层分化

发育生物学第八章神经胚和三胚层分化第一页，共一百三十三页，2022年，8月28日哺乳动物的三个胚层特化形成身体各特化谱系（lineage）的示意图。虽然生殖细胞位于预定的内胚层或中胚层，在此作为一种特殊的细胞类型与身体的三个胚层分开。第二页，共一百三十三页，2022年，8月28日Baer定律：脊椎动物早期胚胎先形成亚门共有特征，随着发育进行，胚胎逐渐出现纲、目和科的特征，最终出现种的特征。第三页，共一百三十三页，2022年，8月28日本章要点：1.神经胚形成：中枢神经系统的形成和神经嵴2.中胚层的分化：脊索和体节的分化、侧板中胚层的分化和血细胞的发育3.内胚层的分化第四页，共一百三十三页，2022年，8月28日1.神经胚形成中枢神经系统的形成胚胎形成中枢神经系统原基即神经管的作用称为神经胚形成（neurulation），正在进行神经管形成的胚胎称为神经胚（neurula）。神经胚形成主要由两种方式：初级神经胚形成（primaryneurulation）和次级神经胚形成（secondaryneurulation）。第五页，共一百三十三页，2022年，8月28日初级神经胚形成是指由脊索中胚层诱导覆盖于上面的外胚层细胞分裂、内陷并与表皮脱离形成中空的神经管。而次级神经胚形成是指外胚层细胞下陷进入胚胎形成实心细胞索，接着再空洞化（cavitate）形成中空的神经管。胚胎在多大程度上依赖于上述神经管构建方式取决于脊椎动物的种类。如鱼类神经胚形成属完全次级型；鸟类前端部分神经管构建属初级型，而后端部分（后肢以后）神经管构建属次级型。第六页，共一百三十三页，2022年，8月28日一、初级神经胚形成

胚胎背部的中胚层和覆盖在上面的外胚层之间的相互作用是发育中最重要的相互作用之一，它启动器官形成（organogenesis），即特异性组织和器官的产生。

脊索中胚层指导上方的外胚层形成中空的神经管，后者将来分化成脑和脊髓。第七页，共一百三十三页，2022年，8月28日初级神经胚形成过程中，最初的外胚层形成三种类型的细胞：位于内部的神经管细胞，将来分化成脑和脊髓；位于外部的皮肤表皮细胞和神经嵴细胞，神经嵴细胞从神经管和表皮连接处迁移出来，将来形成周围神经元和神经胶质、皮肤的色素细胞和其他类型的细胞。第八页，共一百三十三页，2022年，8月28日初级神经胚形成的过程可以分为彼此独立但在时空上又相互重叠的5个时期：1、神经板（neuralplate）形成2、神经底板（neuralfloorplate）形成3、神经板的整形（shaping）4、神经板弯曲成神经沟（neuralgroove）5、神经沟闭合形成神经管（neuraltube）第九页，共一百三十三页，2022年，8月28日两栖类和羊膜动物神经管形成示意图。第十页，共一百三十三页，2022年，8月28日两栖类和羊膜动物神经管形成示意图（续）第十一页，共一百三十三页，2022年，8月28日1.神经板形成位于背中线处预定形成神经组织的外胚层细胞变长，而预定形成表皮的细胞则变得更加扁平，使预定神经区上升到周围外胚层的上面，由此形成神经板（neuralplate）。神经板和表皮细胞都能发生固有运动（intrinsicmovements）。神经板和表皮细胞协调一致的运动最终引起神经管举起和交叠。第十二页，共一百三十三页，2022年，8月28日神经板的形成第十三页，共一百三十三页，2022年，8月28日2.神经底板形成以前认为只有神经板中线处细胞才能形成神经底板，而外缘部分和神经褶则构成神经管最靠近背面的部分。头部神经底板形成方式可能是这样的。但最近证据表明，躯干神经底板具有独立起源，是由亨氏节一部分细胞“插入”神经板中央形成。第十四页，共一百三十三页，2022年，8月28日6体节鸡胚横切，示亨氏节形成脊索和神经底板第十五页，共一百三十三页，2022年，8月28日鸡和鹌鹑亨氏节移植实验（Catalaetal.,1996）第十六页，共一百三十三页，2022年，8月28日躯干部神经底板有两个来源：外胚层和亨氏节第十七页，共一百三十三页，2022年，8月28日3.神经板的整形和弯曲神经板的整形与神经板细胞内在力量直接有关。神经板最主要的整形作用是通过位于脊索上面的神经板中线细胞实现的，这些细胞被称为中间铰合点（medianhingepoint，MHP），它们由亨氏节前端中线细胞衍生而来。神经板的弯曲通过神经板细胞内在力量的作用而实现，同时外胚层细胞为神经管的弯曲提供另一种动力。第十八页，共一百三十三页，2022年，8月28日神经褶的形成和举起第十九页，共一百三十三页，2022年，8月28日细胞形状的改变和细胞顶部的收缩驱动神经褶的形成第二十页，共一百三十三页，2022年，8月28日在三个绞合点（MHP和两个DLHP）上，神经板细胞改变自己的形状，并发生顶端收缩。第二十一页，共一百三十三页，2022年，8月28日4.神经管闭合左右神经褶被牵引到背中线结合到一起，神经管随即闭合。某些动物神经褶连接处的细胞形成神经嵴细胞，但哺乳类神经褶举起时头部神经嵴细胞就开始迁移。神经管的形成并非在整个外胚层同时发生，如24小时鸡神经胚的尾部区域仍在进行原肠作用时，头部神经管已明显形成。神经管前后两端的开口分别称为前端神经孔和后端神经孔。第二十二页，共一百三十三页，2022年，8月28日两栖类和羊膜动物神经管的闭合与神经嵴细胞的迁出。第二十三页，共一百三十三页，2022年，8月28日鸡胚神经管的闭合第二十四页，共一百三十三页，2022年，8月28日神经管最终形成一个与表面外胚层分离的闭合的圆柱体。神经管和表面外胚层的分离被认为是受不同的细胞粘连分子表达调节的。神经管细胞最初都表达E-细胞选择蛋白（E-cadherin）选择蛋白，代之以合成N-选择蛋白（N-cadherin）和N-CAM。结果两种组织不再粘附在一起。第二十五页，共一百三十三页，2022年，8月28日爪蟾神经形成时，两种粘附蛋白N-cadherin和E-cadherin的表达第二十六页，共一百三十三页，2022年，8月28日人类的神经形成。A，22天胚胎前后神经孔都开口与羊水相通；B，前端神经孔已经闭合，后端神经孔仍然开口。第二十七页，共一百三十三页，2022年，8月28日C，神经管闭合区域；D，无脑畸形；E，脊髓裂第二十八页，共一百三十三页，2022年，8月28日二、次级神经胚形成次级神经胚形成可以看作是原肠作用的继续，只是背唇细胞并没有内卷到胚胎内部，而是在腹面不断生长。次级神经胚形成包括髓索（medullarycord）形成及其随后空洞化成为神经管。蛙和鸡胚的腰椎和尾椎形成时能观察到这种形式的神经胚形成。第二十九页，共一百三十三页，2022年，8月28日爪蟾次级神经胚形成过程中的细胞运动。A，原肠胚中期中胚层的内卷；B，晚期原肠胚/早期神经胚阶段，中胚层细胞内卷停止，构成胚孔背唇的外胚层和中胚层细胞都向后端延伸。第三十页，共一百三十三页，2022年，8月28日早期蝌蚪的胚孔衬里细胞形成神经肠管，其一部分形成神经管腔。第三十一页，共一百三十三页，2022年，8月28日25体节时期鸡胚尾区的次级神经形成第三十二页，共一百三十三页，2022年，8月28日三、脑区形成神经管同时在三个层次水平上分化成中枢神经系统的不同区域。在解剖学水平，神经管及其管腔膨胀和收缩而形成脑室和脊髓的中央管。在组织学水平，神经管壁细胞发生重排形成脑和脊髓不同的功能区域。在细胞学水平，神经上皮细胞本身分化成身体中不同类型的神经元和神经胶质。第三十三页，共一百三十三页，2022年，8月28日人脑的早期发育第三十四页，共一百三十三页，2022年，8月28日脑泡壁和脑泡腔在成体中形成的衍生物第三十五页，共一百三十三页，2022年，8月28日神经嵴尽管神经嵴来源于外胚层，由于其重要性而有时被称为第四胚层。神经嵴细胞起源于神经管最靠近背部的区域。神经嵴细胞广泛迁移，产生各种类型的分化细胞。第三十六页，共一百三十三页，2022年，8月28日神经嵴部分衍生物第三十七页，共一百三十三页，2022年，8月28日鸡胚躯干部神经嵴细胞的迁移第三十八页，共一百三十三页，2022年，8月28日神经嵴细胞的迁移路径由胚胎的胞外基质决定。一种蝾螈的突变体中神经嵴细胞能够形成但不能迁移，除背部之外的部位将缺乏色素细胞（B）。第三十九页，共一百三十三页，2022年，8月28日表皮和皮肤结构起源1.表皮细胞起源神经胚形成之后，覆盖胚胎表面的细胞构成预定表皮。多数脊椎动物的表皮分为两层：外面一层为胚皮（periderm），是临时性结构，一旦底层细胞分化成表皮，胚皮便脱落；内面一层细胞称为基层（basal）或生发层，它是能形成所有表皮细胞的生发性上皮。第四十页，共一百三十三页，2022年，8月28日人表皮图解基部细胞进行活跃有丝分裂，而表皮外层充分角质化的细胞不断死亡脱落。位于基部的色素细胞通过突起将色素转移到角质细胞中。第四十一页，共一百三十三页，2022年，8月28日生发层细胞分裂产生外面另一层细胞，构成棘层（spinouslayer）。棘层和生发层一起构成马尔皮基层（Malpighianlayer）。马尔皮基层细胞再分裂产生表皮的颗粒层（grannuallayer）。颗粒层细胞不再分裂，开始分化成表皮细胞，即角质细胞（kenatinocytes）。最终角质细胞形成角质层（cornifiedlayer）。角质层细胞生成后不久就脱落，并被颗粒层新形成的细胞所取代。第四十二页，共一百三十三页，2022年，8月28日有两种主要生长因子能刺激表皮发育。第一种是转化生长因子-α（transforminggrowthfactor-α,TGF-α）。TGF-α由基层细胞合成，并促进基层细胞自身分裂。银屑病（psoriasis）患者特征是大量表皮细胞脱落，可能与TGF-α过度表达有关。另一种生长因子是角质细胞生长因子（keratinocytegrowthfactor,KGF），也称为成纤维细胞生长因子7（FGF7）。KGF是真皮下面的成纤维细胞产生的一种外分泌生长因子，调节基层细胞的增殖。第四十三页，共一百三十三页，2022年，8月28日表皮增殖异常与生长因子第四十四页，共一百三十三页，2022年，8月28日2.中胚层的分化

脊椎动物中胚层的分化对于器官和系统的发生起着主导和奠基的作用。其中脊索是这一阶段发育的启动和组织者，而在脊索和神经管的作用下，中胚层分化深入。脊椎动物中胚层的分化发育与神经胚的形成几乎是同时进行，相互促进的，而神经胚发育的完成又为中胚层的进一步发育奠定了形态结构以及诱导控制环境的基础。第四十五页，共一百三十三页，2022年，8月28日神经胚时期中胚层可分成5个区域:1.脊索中胚层（chordamesoderm）形成脊索2.背部体壁中胚层（somiticdorsalmesoderm）形成体节和神经管两侧的中胚层细胞3.中段中胚层（intermediatemesoderm）形成泌尿系统和生殖器官4.侧板中胚层（lateralplate）形成心脏、血管、血细胞以及体腔衬里和除肌肉之外的四肢所有中胚层成分5.

头部间质（headmesenchyme）形成面部结缔组织和肌肉第四十六页，共一百三十三页，2022年，8月28日鸡胚中胚层的渐进发育。A，原条阶段；B，脊索和近轴中胚层的形成；C，D，体节、体腔和背主动脉的特化第四十七页，共一百三十三页，2022年，8月28日一、背部中胚层：脊索和体节分化1.轴旁中胚层

中胚层和内胚层器官的形成与神经管同步发生。在脊索两侧加厚的中胚层带，即轴旁中胚层（paraxialmesoderm）。随着原条退化和神经褶开始在胚胎中央合拢，轴旁中胚层分隔成细胞团块，称为体节（somite）。体节是临时性结构，对脊椎动物分节模式（segmentalpattern）的建成具有深远的影响。第四十八页，共一百三十三页，2022年，8月28日神经管和体节，示已形成的体节和尚未形成体节的轴旁中胚层。体节出现于身体的前部，并依次向后迁移形成。神经嵴细胞由神经管顶部向腹侧迁移。第四十九页，共一百三十三页，2022年，8月28日2.体节小体和体节形成体节能够产生构成脊椎和肋骨、背部真皮和骨骼肌以及体壁与四肢骨骼肌的细胞。第一对体节在胚胎前端形成，新体节以规则的间隔从吻端轴旁中胚层“萌发”。由于胚胎发育速度略有差异，因此体节数目通常是发育进程的最佳指标。所形成的体节总数具有种的特异性。第五十页，共一百三十三页，2022年，8月28日在胚胎发育的早期，体节形成的时间顺序就已经确立了。

第五十一页，共一百三十三页，2022年，8月28日体节的形成机制尚未很好研究。鸡胚研究表明，其体节板细胞组织形成轮状，称为体节小体（somitomere）。随着最前端的体节由松散的间充质变成致密性的上皮性结构，体节小体便转变成体节。从体节小体转变成体节的过程与两种细胞外基质蛋白纤连蛋白（fibronectin）和N-细胞选择蛋白（N-Cadherin）的合成有关。这些蛋白的合成又受Notch1和paraxis的表达调控。第五十二页，共一百三十三页，2022年，8月28日体节小体向体节的转变。A，N-Cadherin表达与体节小体向体节的转变是相关的。B，Notch1在未分节的轴旁中胚层的最前端表达。C，Notch1缺陷时体节的形成被扰乱。第五十三页，共一百三十三页，2022年，8月28日Notch1基因编码的转录因子在未分节背部中胚层最前端区域有活性；缺乏Notch蛋白的小鼠体节排列紊乱，大小不一。Paraxis也编码一种转录因子，在小鼠和鸡胚吻端未分节中胚层表达。注射与paraxis互补的反义寡核苷酸导致体节分节出现缺陷。Paraxis蛋白是实现体节从间充质到上皮转换的必要成分。第五十四页，共一百三十三页，2022年，8月28日Notch信号传导途径第五十五页，共一百三十三页，2022年，8月28日3.体节细胞的分化当体节最初形成时，各部位的细胞在发育上是等潜能的，任何体节细胞都能变成所有体节衍生的结构。但随着体节成熟，体节各区定型，只能形成一定的细胞类型。体节的特化是通过几种组织相互作用而完成。第五十六页，共一百三十三页，2022年，8月28日体节形成之前，各部位的预定体节细胞在发育潜能上是等同的第五十七页，共一百三十三页，2022年，8月28日人胚胎4周早期（A）和晚期（B）的横切面，示体节各部分结构的形成。第五十八页，共一百三十三页，2022年，8月28日体节腹中部细胞在脊索和神经管底板分泌的因子尤其是sonichedgehog蛋白诱导下，失去圆形上皮细胞的特性，再度变成间充质细胞，产生这些细胞的体节部分称为生骨节（sclerotome）。这些间充质细胞最终变成脊椎的软骨细胞（chondrocyte），软骨细胞将负责构建轴性骨骼。体节侧面的细胞也分散开，形成四肢和体壁的肌肉前体。第五十九页，共一百三十三页，2022年，8月28日随着细胞迁移的发生，鸡胚体节的结构也在发生变化。第六十页，共一百三十三页，2022年，8月28日随着四肢和腹部肌肉细胞前体的迁出，生骨节、生肌节和生皮节形成。第六十一页，共一百三十三页，2022年，8月28日一旦生骨节细胞和体壁及四肢肌细胞前体从体节中迁移出来，最靠近神经管的体节细胞向腹面迁移，保留下来的体节上皮细胞形成双层实心上皮，称为生皮肌节（dermamyotome）。生皮肌节的背层称为生皮节（dermatome），产生背部真皮（身体其他部位的真皮由另外的间充质细胞形成，并非来自体节）。而其内层细胞称为生肌节（myotome），产生横跨脊椎使背部能够弯曲的脊椎肌肉。第六十二页，共一百三十三页，2022年，8月28日脊索在为早期胚胎提供完整的体轴和诱导背部神经管形成之后，大部分脊索退化，在脊椎之间，脊索细胞形成椎间盘的组织即髓核（nucleipulposi）。脊索和神经管底板分泌的因子Sonichedgehog蛋白诱导生骨节细胞表达一种新的转录因子Pax1。Pax1能够激活软骨特异性基因表达，它的存在对于脊椎的形成是必要的。第六十三页，共一百三十三页，2022年，8月28日体节模式建成过程中的基因调控。第六十四页，共一百三十三页，2022年，8月28日生骨节细胞表达的I-mf是启动肌肉形成的转录因子MyoD家族的抑制因子。生肌节围绕体轴的轴上肌（epaxialmuscle）细胞来自体节中部，由背部神经管分泌的因子（Wnt家族成员）诱导形成。从体节中部形成并产生四肢和体壁肌肉的轴下肌（hypaxialmuscle）可能由来自表皮的Wnt蛋白和来自侧板中胚层的BMP-4联合诱导形成。这些因子诱导肌细胞表达特殊的转录因子MyoD和Myf5，激活肌肉特异性基因的表达。第六十五页，共一百三十三页，2022年，8月28日生皮节在神经管分泌的另一个因子神经营养蛋白3（neurotrophin3，NT-3）诱导下发生分化。NT-3抗体能阻止上皮性生法层细胞转化成在表皮下迁移的松散的真皮间质细胞。第六十六页，共一百三十三页，2022年，8月28日位于体节不同区域的不同转录因子的表达，预示了不同的的细胞发育命运。第六十七页，共一百三十三页，2022年，8月28日MyoD是肌肉发生的主控基因第六十八页，共一百三十三页，2022年，8月28日MyoD基因家族的转录因子介导的肌肉细胞发育命运决定和分化第六十九页，共一百三十三页，2022年，8月28日生肌节细胞增殖和分化之间的切换第七十页，共一百三十三页，2022年，8月28日2.侧板中胚层侧板中胚层（lateralplatemesoderm）与体节中胚层毗连，在水平方向上分成背部的体壁中胚层（dorsalsomaticmesoderm）和腹部的脏壁中胚层（ventralsplanchnic/visceralmesoderm）。体壁中胚层和脏壁中胚层之间是体腔（coelom），从未来颈区延伸到身体后部。第七十一页，共一百三十三页，2022年，8月28日神经胚阶段蛙胚中胚层和体腔的渐进发育第七十二页，共一百三十三页，2022年，8月28日鸡胚横切面，示中胚层的发育。与大量卵黄分离之后，鸡胚与蛙胚在某一阶段相似。第七十三页，共一百三十三页，2022年，8月28日在胚胎发育后期，左边和右边体腔融合，并从体节中胚层伸出皱褶（fold），将体腔分成分离的腔。在哺乳动物，体腔又细分为包裹胸、心脏和腹部的胸膜腔、围心腔和腹膜腔。产生中胚层体节和身体衬里的机制在整个脊椎动物的进化中几乎没有改变。第七十四页，共一百三十三页，2022年，8月28日1.胚外膜的形成爬行类胚胎形成了四套胚外膜，用以调节胚胎和环境之间的关系，实现在干燥陆地发育。正在发育的爬行类、鸟类和哺乳类胚胎本身和胚外区域起初并无明显差别。随着胚体逐渐成形，边缘上皮不均等分裂，产生体褶（bodyfold），把胚胎和卵黄分开，并勾画出胚胎本身和胚外结构的轮廓。第七十五页，共一百三十三页，2022年，8月28日体褶是位于中胚层上的外胚层和内胚层上皮扩展而成的。外胚层和中胚层的混合体常被称为体壁层（somatopleure），形成羊膜（aminion）和绒毛膜（chorionmembrane）；内胚层和中胚层的混合体被称为脏壁层（splanchnopleure），形成卵黄囊（yolksac）和尿囊（allantois）。内胚层和外胚层作为功能性上皮细胞发挥作用，而中胚层的功能则是形成进出内胚层和外胚层上皮的血液。第七十六页，共一百三十三页，2022年，8月28日2天鸡胚的胚外膜第七十七页，共一百三十三页，2022年，8月28日3天鸡胚的胚外膜第七十八页，共一百三十三页，2022年，8月28日5天鸡胚的胚外膜第七十九页，共一百三十三页，2022年，8月28日9天鸡胚的胚外膜第八十页，共一百三十三页，2022年，8月28日鸡胚后端结构示意图第八十一页，共一百三十三页，2022年，8月28日羊膜细胞分泌羊水，因此产于陆地的卵其胚胎仍在水中发育。爬行类、鸟类和哺乳类都利用这种结构进行发育，并因此被归入一大类，即羊膜类脊椎动物。尿囊存贮尿废物并调节气体交换，是正在发育的胚胎保存有毒新陈代谢副产物的场所。尿囊膜的中胚层常和绒毛膜的中胚层接触，并与之融合，产生绒毛-尿囊膜（chorioallantoicmemberane），后者含有极其丰富的血管，对于鸡胚发育至关重要。第八十二页，共一百三十三页，2022年，8月28日2.心脏的发生形成循环系统是侧板中胚层最重要的功能之一。循环系统是发育过程中最先行使功能的系统，而心脏是第一个行使功能的器官。脊椎动物的心脏起源于脏壁中胚层的两个区域（心脏原基），分别位于身体的两侧。这两个区域与周围临近组织的相互作用决定心脏发育。第八十三页，共一百三十三页，2022年，8月28日心脏发育的主要阶段：预定心脏形成区的形成（预定心脏形成细胞通过原条迁移形成心脏原基）。心脏形成细胞的分化。两个心脏原基合拢形成心管。心脏腔室的分隔，心脏四腔形成。第八十四页，共一百三十三页，2022年，8月28日（1）心原基的形成两栖类、鸟类和哺乳类是由成对的预定心脏形成区（心脏原基，heartrudiments

）在心脏发育的后期融合形成心脏。羊膜动物胚胎的预定心脏细胞在早期原条中发生，紧随亨氏节之后，向下大约延伸到亨氏节的一半。预定心脏细胞通过原条迁移，在亨氏节侧面同一水平面形成两组中胚层细胞。第八十五页，共一百三十三页，2022年，8月28日心脏形成细胞前体通过原条后的迁移，到达肠管前端的侧壁时迁移停止。定向迁移的信号似乎是前肠的内胚层提供的。第八十六页，共一百三十三页，2022年，8月28日随后预定心脏细胞在内胚层和外胚层之间向胚胎中部移动，并与内胚层表面保持紧密接触。当预定心脏细胞到达消化管前端侧壁时，迁移停止。预定心脏细胞迁移的方向似乎为内胚层决定，内胚层与心区细胞运动有关的成分是由前到后呈梯度分布的纤连蛋白（fibronectin）。第八十七页，共一百三十三页，2022年，8月28日心肌中胚层的特化，中胚层各区在迁移过程中受不同的决定子调控。中胚层总是与内胚层保持着密切的联系。第八十八页，共一百三十三页，2022年，8月28日早期鸡胚心脏细胞的起源，原条的前后轴模式在心内膜和心肌外膜上可见。第八十九页，共一百三十三页，2022年，8月28日马蹄形的心脏形成中胚层第九十页，共一百三十三页，2022年，8月28日心脏形成中胚层包含三种细胞类型的前体第九十一页，共一百三十三页，2022年，8月28日（2）心脏形成细胞的分化内胚层组织和原条对于心脏肌肉细胞的形成起到一定程度的诱导作用。在前部内胚层表达的Cerberus蛋白和BMP2可能是心脏形成细胞的诱导因子，它们通过诱导其临近心区细胞的Nkx2-5转录因子的表达而使这些细胞变成心脏形成细胞。Nkx2-5在心脏发生中的作用在不同种属之间都相当保守。人的Nkx2-5基因的突变将导致先天性心脏发育缺陷。第九十二页，共一百三十三页，2022年，8月28日Nkx2-5指导中胚层的细胞变成心脏细胞需要激活许多相关的下游转录因子，特别是GATA家族蛋白和MEF2家族蛋白。通过这些转录因子的共同作用，从而激活了心脏肌肉的特异蛋白的表达。心区细胞命运的限定是一个渐进的过程，心室的细胞首先得到限定，然后才是心房的细胞。第九十三页，共一百三十三页，2022年，8月28日两个心脏原基的细胞独立发生心肌细胞的分化。心脏原基细胞表达N-cadherin，并向一起迁移，组成了成心上皮层。然后上皮内的一小部分细胞下调N-cadherin的表达，并从上皮分离，形成心内膜。剩余的上皮细胞形成心肌层。至此，预定心脏细胞形成一个双壁管，里面一层为心内膜（endocardium）外面一层为心肌外膜（epimyocardium）。心内膜形成心脏内层衬里，心肌外膜形成心脏肌肉层，为机体终生泵血。第九十四页，共一百三十三页，2022年，8月28日（3）心管的形成随着神经胚形成的不断进行，脏壁中胚层形成皱褶将前肠包裹。脏壁中胚层向内形成皱褶的运动将心脏两个双壁管带到一起，最终心肌外膜合并成一根管。两个心内膜短时间内位于同一个腔内，但它们终将融合在一起。至此，原先成对的体腔合并成一个，心脏位于其中。阻止侧板中胚层的合并将导致发生心脏断裂（cardiabifida），即在身体两侧形成分裂的心脏。第九十五页，共一百三十三页，2022年，8月28日鸡胚心脏的形成1。A，25小时；B，26小时第九十六页，共一百三十三页，2022年，8月28日鸡胚心脏的形成2。C，28小时；D，29小时第九十七页，共一百三十三页，2022年，8月28日心管形成过程中，Xin蛋白染色示预定心肌细胞的发育命运。第九十八页，共一百三十三页，2022年，8月28日A，左右心原基融合形成一根心管；B，阻止侧板中胚层的合并将导致发生心脏断裂（cardiabifida）。第九十九页，共一百三十三页，2022年，8月28日心脏形成的下一步是心内膜管融合，形成单个心房。心内膜后端未融合的部分成为卵黄静脉（vitellineveins）进入心脏的通路。卵黄静脉从卵黄输送营养物质到静脉窦（sinusvenous）。血液通过心脏的瓣膜进入心脏的心房区（atrialregion），而动脉干（truncusarteriosus）的收缩使血液加速流入主动脉（aorta）。心脏收缩的起搏器是静脉窦，即使在复杂的瓣膜形成之前心脏就能泵血。第一百页，共一百三十三页，2022年，8月28日（4）心腔的形成最初的心脏是具有一个心房和一个心室的双腔管。当心肌细胞产生一种因子（可能是转化生长因子β3）导致毗邻的心内膜细胞脱离并进入两者之间含有丰富透明质的心胶质（cardiacjelly）时，心内膜垫（endocardialcushion）形成，把心脏双腔管分成左右房室管。同时原始心房被向心内膜垫生长的的两个心房隔膜分隔开。心室的分隔是由向心内膜垫生长的心室隔膜完成的，至此心脏变成4个腔的结构。第一百零一页，共一百三十三页，2022年，8月28日人胚胎心腔的形成。A，4.5周人胚胎心脏切面；B，出生前人胎儿心脏切面图第一百零二页，共一百三十三页，2022年，8月28日人心脏发育图解人胚胎发育至15天时，心脏原基形成新月状（马蹄形），此时心脏的主要区域已发生特化；马蹄形的两臂沿身体中线合拢，形成心管，形成各腔室沿身体前后轴排列的模式。第一百零三页，共一百三十三页，2022年，8月28日人心脏形成图解经过弯曲（looping）心脏腔室的排列已接近它们最终的位置；以后的发育过程中心脏四腔的模式逐渐形成，心房和心室之间形成瓣膜。第一百零四页，共一百三十三页，2022年，8月28日人3周龄胚胎心腔的形成第一百零五页，共一百三十三页，2022年，8月28日心脏开始形成时左右对称，随着发育的进行出现左右极性。研究表明，脾脏的存在和心脏的左侧存在关联。目前对心脏左右不对称的机制了解还不多。在胚胎发育早期，心脏形成细胞外基质蛋白弯曲素（flectin）的不对称沉淀可能导致心脏的一侧发育有别于另一侧。第一百零六页，共一百三十三页，2022年，8月28日3.血管的形成血管形成是生理限制、物理限制和进化限制协调统一的产物。由中胚层形成血管称为血管形成（vasculogenesis）。鸡胚有两种成血管细胞。第一种是脑区轴旁中胚层提供形成头部血管的成血管细胞。第二种成血管细胞来自脏壁中胚层，它们移居到内脏器官、肠和主动脉基底部。第一百零七页，共一百三十三页，2022年，8月28日脏壁中胚层细胞的侵入是羊膜发育的关键一步，因为卵黄囊成簇排列的血管生成细胞即血岛（bloodisland）形成卵黄静脉，向胚体输送营养，并负责气体进出交换。基膜能启动血管中的细胞分化为不同的类型。血岛中央的细胞分化成胚胎血细胞。随着血岛生长，它们最终融合形成毛细血管网，逐渐消失于卵黄静脉中，而卵黄静脉把食物和血细胞运输到新形成的心脏中。第一百零八页，共一百三十三页，2022年，8月28日血管形成首先见于卵黄囊壁上，未分化的间质细胞聚集形成形成细胞簇。第一百零九页，共一百三十三页，2022年，8月28日血管形成细胞簇（血岛）的形成第一百一十页，共一百三十三页，2022年，8月28日血管形成中央细胞形成胚胎血细胞，外层细胞形成血管内皮细胞。第一百一十一页，共一百三十三页，2022年，8月28日有三种生长因子可能参与血管形成的启动。第一种是碱性成纤维细胞生长因子（FGF2），为中胚层细胞形成成血管细胞所必需。第二种是血管内皮生长因子（VEGF），VEGF能特异性地促进成血管细胞分化，并促进成血管细胞分裂增殖，形成血管内皮。第三种是血管生成素angiopoietin-1，能调节内皮细胞和平滑肌之间的相互作用。第一百一十二页，共一百三十三页，2022年，8月28日血管形成并非生成血管的唯一途径，由原先存在的血管增殖而形成新血管的方式称为血管的生长（angiogenesis）。如在肢芽、肾和大脑等器官中，现存血管能迅速生长，并把内皮细胞送到正在发育的器官中。血管生长对任何组织的生长，包括肿瘤的生长都是至关重要的。肿瘤分泌血管生长因子，使血管改变方向进入自身。抑制血管生长因子的形成可能有助于阻止肿瘤的生长和转移。第一百一十三页，共一百三十三页，2022年，8月28日鸡胚翅芽早期发育时血管系统的形成

鸡前肢器官形成区分泌血管形成因子，促进器官形成区内皮细胞的有丝分裂，并迁移到器官形成区。VEGF也能促进内皮细胞从器官表面现存血管中迁移到前肢器官中。四肢血管化的程度和肢芽中VEGF水平相关，VEGF表达的时空模式与血管进入肾和大脑的时间和地点非常一致。第一百一十四页，共一百三十三页，2022年，8月28日鸡胚翅芽早期发育时血管系统的形成（血管生长）1第一百一十五页，共一百三十三页，2022年，8月28日鸡胚翅芽早期发育时血管系统的形成（血管生长）2第一百一十六页，共一百三十三页，2022年，8月28日44小时鸡胚的循环系统。示终窦（sinusterminalis）是循环系统的外围限制和血细胞的产生点。第一百一十七页，共一百三十三页，2022年，8月28日人4周龄胚胎的循环系统第一百一十八