免疫性疾病与骨质疏松症

免疫性疾病与骨质疏松症第一页，共四十八页，2022年，8月28日1878年，AntonWeichselbaum

首次描述关节炎患者存在的骨质破坏表现ArthritisResTher2003,5:239-245(DOI10.1186/ar990)第二页，共四十八页，2022年，8月28日2000年，Arron等首次提出骨免疫学的概念2000年，Arron等首次提出骨免疫学(osteoimmunology)的概念，描述了骨骼系统与免疫系统细胞之间的相互作用，免疫失调可导致骨代谢异常。ArronJR,ChoiY.Boneversusimmunesystem.Nature,2000;408(6812):535-536第三页，共四十八页，2022年，8月28日时至今日，免疫性疾病与骨质流失的研究

已有135年的历史IntArchAllergyImmunol2013;160:114–1251878年2013年第四页，共四十八页，2022年，8月28日今天的内容免疫性疾病与骨质疏松症的流行及危害免疫性疾病患者骨质流失的机制免疫性疾病患者骨质流失的危险因素免疫性疾病骨质疏松的临床表现和诊断免疫性疾病骨质疏松的临床管理第五页，共四十八页，2022年，8月28日骨质疏松症骨质疏松症（Osteoporosis,OP）是一种以骨量低下，骨微结构损坏，导致骨脆性增加，易发生骨折为特征的全身性骨病（世界卫生组织，WHO）。中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会.原发性骨质疏松症诊治指南(2011年)第六页，共四十八页，2022年，8月28日骨质疏松症的分类原发性骨质疏松症：绝经后骨质疏松症（Ⅰ型）老年骨质疏松症（Ⅱ型）特发性骨质疏松（包括青少年型）三类继发性骨质疏松症：指由任何影响骨代谢的疾病和/或药物导致的骨质疏松中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会.原发性骨质疏松症诊治指南(2011年)第七页，共四十八页，2022年，8月28日免疫性疾病患者是继发性骨质疏松高发人群CaspianJInternMed2012;3(3):445-446JRheumatol,2009,36:1646-52.ScandJRheumatol2006;35:384–387TherAdvMusculoskelDis(2012)4(4)287–292常见风湿病患者骨质疏松发生率RA：类风湿性关节炎SLE：系统性红斑狼疮SS：系统性硬化AS：强直性脊柱炎患者比例第八页，共四十八页，2022年，8月28日类风湿性关节炎患者骨质流失的常见部位一项人群数据研究比较类风湿患者与健康人群骨质流失的部位ArthritisResearch&Therapy2010,12:R154.第九页，共四十八页，2022年，8月28日强直性脊柱炎患者骨质流失的常见部位健康对照组相比，AS组各部位骨密度均降低注：与对照组比较，*P<0.05，**P<0.001路平，阎小萍中华骨质疏松和骨矿盐疾病杂志.2012（5）:1-0.94±1.56*骨密度值（g/cm2,x±s)1.15±1.24-0.37±1.16**1.02±1.56-0.89±1.19**1.58±0.18-0.33±1.48**2.32±0.12腰椎股骨颈三角区股骨粗隆第十页，共四十八页，2022年，8月28日1208OR:7;600%

OR:1.51;51%风险比类风湿性关节炎

系统性红斑狼疮强制性脊柱炎OR:6;500%风险增加

风险降低免疫性疾病患者骨折风险增加50-600%风险增加ArthritisResearch&Therapy2010,12:R154.CurrRheumatolRep(2012)14:224-230.人群数据研究显示，与健康人群相比，风湿病患者骨折风险显著增加第十一页，共四十八页，2022年，8月28日新加坡的一项回顾性研究显示，280例60岁以上患者髋部骨折发生后1年内WongMK,etal.AnnAcadMedSingapore,2002,31(1):3-7.轮椅24%卧床9%独立行走28%需帮助下行走39%死亡26%存活74%椎体骨折在骨质疏松性骨折中最为多见由于缺乏骨折的常见症状很容易造成误诊和漏诊髋部骨折因其致残致死率高，后果最为严重如果骨折后未采取抗骨质疏松药物治疗则还会有20％的患者在1年内再次发生骨折崔彦红,译.国外医学卫生学分册,1999,22(1):32.骨质疏松性骨折的危害严重第十二页，共四十八页，2022年，8月28日骨折数量与生活质量的关系欧洲五维生活质量量表0.790.740.680.58GLOW研究：10个国家17个研究中心共57141例绝经后妇女，采用欧洲五维生活质量量表评价骨折对妇女生活质量的影响。MayoClinProc.2010,85(9):806-813.骨折进一步恶化患者的生活质量第十三页，共四十八页，2022年，8月28日诺丁汉的一项研究显示：1534例发生过骨折的女性，在之后的6年内再次发生骨折的发病率ElliottCA,etal.CurrentResearchinOsteoporosisandBoneMineralMeasurement:1990(EdEFJRing),BritishInstituteofRadiology(BIR),London:61骨折年发生次数/患者0.751.032.4900.511.522.5365-75岁75－85岁>85岁骨质疏松骨折患者二次骨折的危险增加第十四页，共四十八页，2022年，8月28日今天的内容免疫性疾病与骨质疏松症的流行及危害免疫性疾病患者骨质流失的机制免疫性疾病患者骨质流失的危险因素免疫性疾病骨质疏松的临床表现和诊断免疫性疾病骨质疏松的临床管理第十五页，共四十八页，2022年，8月28日Shun-ichiHarada,etal.Nature,2003,423:349-355破骨成骨=骨吸收和骨形成的平衡及其影响因素第十六页，共四十八页，2022年，8月28日破骨细胞活化的主要机制是

骨保护素系统平衡失调风湿病本身及糖皮质激素导致OPG/OPGL平衡失调的机制风湿病患者或使用糖皮质激素后会抑制OPG并刺激OPGL，从而导致破骨细胞活性增加，骨质流失增加。GiustinaA,etal.FrontHormRes.Basel,Karger,2002,vol30,pp107-120.第十七页，共四十八页，2022年，8月28日破骨细胞与免疫细胞存在共同的细胞起源InternationalJournalofMedicalSciences2012;9(9):825-832.doi:10.7150/ijms.5180第十八页，共四十八页，2022年，8月28日从骨免疫学的角度理解炎症与骨质疏松ArronJR,ChoiY.Boneversusimmunesystem.Nature,2000;408(6812):535-536炎症过程中，活化的T细胞过度表达RANKL蛋白，刺激破骨细胞分化、激活和存活，从而导致骨吸收增加；

骨保护素（OPG）可与RANKL结合，从而抑制RANKL的作用。第十九页，共四十八页，2022年，8月28日今天的内容免疫性疾病与骨质疏松症的流行及危害免疫性疾病患者骨质流失的机制免疫性疾病患者骨质流失的危险因素免疫性疾病骨质疏松的临床表现和诊断免疫性疾病骨质疏松的临床管理第二十页，共四十八页，2022年，8月28日骨质疏松及骨折的危险因素免疫性疾病患者骨质疏松及骨折的危险因素评估：基本的骨折危险因素：如年龄、低体重指数、性别、钙与维生素D缺乏、生活方式等风湿病相关的危险因素：炎症、活动受限、高剂量糖皮质激素、维生素D缺乏（SLE患者）、脊柱僵硬（AS患者）CurrRheumatolRep(2012)14:224-230.第二十一页，共四十八页，2022年，8月28日Copyright©2006AmericanSocietyforClinicalInvestigationRoss,F.P.etal.J.Clin.Invest.2006;116:1140-1149。AnnRheumDis,2010,69:1415-9.炎症活动是骨折风险升高的重要危险因素前列腺素类，多种激素，细胞因子，白介素类和维生素D破骨细胞基质细胞/成骨细胞细胞因子、激素、类固醇和前列腺素在破骨细胞形成过程中的作用第二十二页，共四十八页，2022年，8月28日糖皮质激素常用于免疫性疾病的治疗美国健康管理组织（HMO）数据库，3031例使用相当于强的松5mg以上糖皮质激素剂量至少90天的患者。FeldsteinAC,etal.OsteoporosInt,2005,16:2168-74.COPD：慢性阻塞性肺病RA：类风湿性关节炎IBD：炎性肠病SLE：系统性红斑狼疮MS：多发性硬化病25.821.417.216.17.35.94.83.43.21.30.5051015202530COPD哮喘RA风湿性多肌痛IBD器官

移植关节炎结缔

组织病SLE结节病MS患者比例（%）第二十三页，共四十八页，2022年，8月28日骨质疏松是糖皮质激素治疗的最常见并发症AnnRheumDis.2002Jan;61(1):32-6.骨质疏松是接受糖皮质激素治疗后最常见的一个并发症，可达26%。26%13%10%19%20%26%2%发生率%第二十四页，共四十八页，2022年，8月28日BMD（g/cm2）对照组结缔组织病腰椎L2-4*P<0.05对照组+糖皮质激素-糖皮质激素结缔组织病ClinRheumatol(2003)22:213–217风湿病本身和接受糖皮质激素都可引起骨质的流失。该研究中，风湿病患者的腰椎L2-4的BMD显著低于对照组的患者。而同时接受糖皮质激素治疗的BMD则进一步下降。免疫性疾病及糖皮质激素是

骨质流失的主要危险因素BMD（g/cm2）第二十五页，共四十八页，2022年，8月28日钙缺乏是类风湿关节炎患者

发生骨质疏松及骨折的重要危险因素血清钙（mmol/L）*P<0.001vs健康人群**P<0.01vs所有RA患者和健康人群D.L.SCOTT,etal.AntnalsoftheRheumaticDiseases,1981,40,580-583394例RA患者，4490例健康对照人群，2609例综合性医院住院患者中的评价血清钙水平的差异，结果RA患者的血清钙水平显著低于健康人（P<0.001），在风湿病专科医院住院的RA患者，其血清钙更低（P<0.01vs其他组）。第二十六页，共四十八页，2022年，8月28日今天的内容免疫性疾病与骨质疏松症的流行及危害免疫性疾病患者骨质流失的机制免疫性疾病患者骨质流失的危险因素免疫性疾病骨质疏松的临床表现和诊断免疫性疾病骨质疏松的临床管理第二十七页，共四十八页，2022年，8月28日风湿病患者骨质疏松症的临床表现视骨质疏松程度而表现不同：症状隐匿，多数X片检查时才发现并发骨质疏松症。部分患者诉腰背酸痛、乏力、肢体抽搐或活动困难，严重者有骨骼疼痛、轻微损伤即可导致骨折主要体征与原发性骨质疏松类似：身高缩短、严重者脊柱后凸、驼背或胸廓畸形合并风湿病的临床表现中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会.原发性骨质疏松症诊治指南(讨论稿).中华医学会第4次全国骨质疏松和骨矿盐疾病学术会议论文汇编.2006年5月.第二十八页，共四十八页，2022年，8月28日风湿病患者的骨健康临床检查生化检查间接指标：血PTH1.25(OH)D3降钙素骨形成指标：PICP（I型胶原羟基端延长肽）

PINP（I型原胶原氨基端延长肽）

BALP（骨碱磷酸酶）

BGP（血清骨钙素）等骨吸收指标：HOP（尿羟脯氨酸）

PYD，DPYD（I型胶原吡啶交联物）

NTx（N-端肽）CTx（C-端肽I型胶原）

TRAP（抗酒石、酸性磷酸梅）空腹尿钙/肌酐比值等骨密度测量单光子骨密度仪，双光子骨密度仪，CT定量骨密度检查（QCT）定量超声（QUS），双能量X线骨密度吸收仪：DEXA第二十九页，共四十八页，2022年，8月28日类风湿关节炎患者骨吸收标志物显著升高骨吸收标志物：吡啶诺林（Pyr），脱氧吡啶诺林（D-pyr），N-端肽（NTx），单位nmol/mmol；C-端肽I型胶原（CTx），单位ug/mmol与健康对照组比较，非活动期AS患者血清骨吸收标志物显著升高，差异有显著学意义。Rheumatology2000;39;742-744与健康对照组相比，RA患者体内骨吸收标志物显著升高第三十页，共四十八页，2022年，8月28日强直性脊柱炎患者骨形成标志物--骨保护素血清水平显著下降TheJournalofRheunatology2004,31:11FranckHjRheumatol,2004,31(11):2236-2241KimHRRheumatology(Oxford),2006,45(10):1197-1200孔维萍，阎小萍.中医正骨,2005,17(11):3-6.BolznerC,MullerAZRheumatol,2003,62(5):459-467.研究报道AS患者不论男性、女性，血清骨保护素（OPG）水平都显著降低骨保护素：OPG不同性别AS患者血清骨保护素水平均下降血清骨保护素水平（pmol/l）第三十一页，共四十八页，2022年，8月28日MarhofferW,StrackerH,MasoudI,etal.AnnRheumDis,1995,54:5567YilmazN,DzaslanJ,ClinRheumatol,2000,19(2):92-98..AcebesC,DelapiedraC,TrabaML,etai.ClinChimActa,1999,289:99.组别nBGP(ug/L)BAP(U/L)D-Pyr(nM/Mm)AS组骨质疏松组67.271±1.56323.53±4.27213.780±1.593*骨量减少组107.435±1.12222.57±4.6287.403±0.833*正常组146.231±1.25519.53±4.5884.924±0.721对照组206.503±1.30422.23±4.8614.981±1.066各组AS患者骨吸收生化指标升高注：与正常对照相比*P<0.01AS骨质疏松及骨量减少组BGP、BAP较对照组偏高，但没有达到统计学意义（P>0.05），尿D-Pyr明显增高，与对照组比较差异具有显著性（P<0.01）。强直性脊柱炎患者体内骨吸收标志物升高第三十二页，共四十八页，2022年，8月28日骨质疏松的诊断和评估流程中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会.《原发性骨质疏松症诊治指南(2011年)》.中华骨质疏松和骨矿盐疾病杂志.2011;4(1):2-17.第三十三页，共四十八页，2022年，8月28日骨质疏松骨折的危险评估FRAX®世界卫生组织推荐的骨折风险预测简易工具：用于计算10年发生髋部骨折的概率及任何重要的骨质疏松性骨折发生概率。年龄：骨折风险随年龄增加而增加性别低骨密度低体重指数：≤19kg/m2既往脆性骨折史，尤其是髋部、尺桡骨远端及椎体骨折史父母髋骨骨折接受糖皮质激素治疗：任何剂量，口服三个月或更长时间抽烟过量饮酒合并其它引起继发性骨质疏松的疾病类风湿性关节炎FRAX®中明确的骨折的常见危险因素是：中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会.《原发性骨质疏松症诊治指南(2011年)》.中华骨质疏松和骨矿盐疾病杂志.2011;4(1):2-17.第三十四页，共四十八页，2022年，8月28日FRAX评估风险的治疗阈值我国目前还缺乏系统的药物经济学研究，所以尚无中国依据FRAX结果计算的治疗阈值。美国指南中提到FRAX®工具计算出髋部骨折概率≥3%或任何重要的骨质疏松性骨折发生概率≥20%时，视为骨质疏松性骨折高危患者欧洲一些国家的治疗阈值髋部骨折概率≥5%。临床上可参考其它国家的资料，根据个人情况酌情决定。中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会.《原发性骨质疏松症诊治指南(2011年)》.中华骨质疏松和骨矿盐疾病杂志.2011;4(1):2-17.第三十五页，共四十八页，2022年，8月28日今天的内容免疫性疾病与骨质疏松症的流行及危害免疫性疾病患者骨质流失的机制免疫性疾病患者骨质流失的危险因素免疫性疾病骨质疏松的临床表现和诊断免疫性疾病骨质疏松的临床管理第三十六页，共四十八页，2022年，8月28日ExampletextExampletext123Exampletext控制原发病，防治糖皮质激素性骨质疏松（GIOP），

延缓或预防骨丢失维持骨强度消除跌倒因素等危险因素以降低骨折发生率风湿病患者骨质疏松/骨折的治疗目标NorthAmericanMenopauseSociety.Menopause,2001,8(2):84-95临床治疗目标：第三十七页，共四十八页，2022年，8月28日积极治疗风湿病是预防骨折的第一步CurrRheumatolRep(2012)14:224-230.临床研究结果显示，充分的免疫抑制治疗能预防局部和全身骨质流失，因此，对风湿病进行理想的治疗是预防骨折的第一步。第三十八页，共四十八页，2022年，8月28日针对骨质疏松的防治策略基础措施药物康复治疗基础措施是重要的、不可缺少的药物主要是双膦酸盐康复治疗是保证骨骼健康的成功措施之一中国原发性骨质疏松症诊治指南（2011年）,中华骨质疏松和骨矿盐疾病杂志2011；4（1）：2-17第三十九页，共四十八页，2022年，8月28日骨质疏松骨折防治的基础措施调整生活方式富含钙、低盐和适量蛋白质的均衡膳食户外活动和日照避免吸烟、酗酒和影响骨代谢的药物预防跌倒加强自身和环境保护骨健康基本补充剂钙剂维生素D中国原发性骨质疏松症诊治指南（2011年）,中华骨质疏松和骨矿盐疾病杂志2011；4（1）：2-17第四十页，共四十八页，2022年，8月28日2010年ACR《糖皮质激素性骨质疏松症防治建议》2010年中华医学会风湿病学分会类风湿关节炎诊断及治疗指南2012年IOF-ECTS《糖皮质激素性骨质疏松症管理指南发展框架》根据患者的用药和临床情况,应考虑补充钙与维生素D对于长期接受糖皮质激素治疗的SLE患者,补充钙与维生素D可以预防骨质丢失.补充钙与维生素D的推荐强度为A级2008年欧洲抗风湿联盟(EULAR)系统性红斑狼疮诊治指南患者接受任何剂量或疗程（无需>3个月）糖皮质激素治疗，均推荐补充钙1200-1500mg/天和维生素D（证据水平A级）在糖皮质激素治疗过程中,应补充钙剂和维生素D对于骨折风险增加的患者，在启动糖皮质激素治疗时即应开始骨保护治疗。停用糖皮质激素时，可考虑停止骨保护治疗；如果患者已接受长期糖皮质

激素治疗，则应延长骨保护时间。中华风湿病学杂志,2010,14(4):265-271.AnnRheumDis,2008,67:195-205.AmericanCollegeofRheumatology2010OsteoporosInt,publishedonline21March2012DOI10.1007/s00198-012-1958-1.钙和维生素D在风湿病骨质疏松防治中的作用第四十一页，共四十八页，2022年，8月28日钙参与机体的免疫调节作用第四十二页，共四十八页，2022年，8月28日钙与维生素D补充显著提高风湿病患者骨密度Ca+D显著提高RA患者BMD一项对96例RA女性患者的随机、双盲、安慰剂对照研究结果显示，RA补充钙（1000mg/d）与维生素D3（500IU/d）能显著提高骨密度。AnnInternMed,1996,125:961-968.-2%0.72%0.85%-0.90%BMD变化百分比P=0.005P=0.024腰椎股骨转子第四十三页，共四十八页，2022年，8月28日钙与维生素D预防糖皮质激素治疗导致的骨量流失P=0.015P=0.024BuckleyLM,LeibES,CartularoKS,etal.AnnInternMed.1996;125(12):961-8.补钙提高GC治疗患者的骨密度腰椎股骨转子美国一项随机、双盲、安慰剂对照研究，66