免疫耐受免疫缺陷病等

免疫耐受免疫缺陷病等第一页，共七十页，2022年，8月28日按照免疫耐受的形成的特点，可分为：天然、获得两种

免疫耐受既可天然获得，也可以人工诱导。前者称天然耐受（naturaltolerance)，后者称获得耐受（acquiredtolerance)。外来的或自身的抗原均可诱导免疫耐受，这些抗原称耐受原（tolerangen)。第二页，共七十页，2022年，8月28日一.定义及分类免疫耐受：机体对抗原刺激表现为“免疫不应答”的现象，即Ag不能激活T与B细胞完成特异免疫应答的过程，不能产生免疫应答相应的特异免疫效应细胞，不能执行免疫应答效应。它是免疫应答的另一种重要类型，其表现与正免疫应答相反，也与各种非特异的免疫抑制不同，后者没有抗原特异性，对各种抗原呈无应答或低应答。免疫耐受具有免疫特异性。第三页，共七十页，2022年，8月28日按照免疫耐受的程度，又可以分为完全耐受和不完全耐受。后者又有多种形式。如仅对T细胞或B细胞产生的耐受分别称T细胞耐受或B细胞耐受。又如免疫活性细胞仅对抗原分子上的某一特定决定簇产生耐受而不涉及对其他决定簇的应答，这些现象称为分离耐受。二.形成条件在胚胎发育期，不成熟的T及B淋巴细胞接触Ag（自身或者外来Ag)，形成的对所接触Ag的免疫耐受，出生后再遇相同的Ag不予应答。在后天过程中，T、B细胞受多种因素影响发生耐受，并持续一段时间。诱导因素消失，耐受也去除，并开始恢复对Ag的免疫应答。适宜的抗原刺激，可产生特异性免疫应答。不适宜的抗原量，特殊的Ag表位及Ag表位的变异，均会导致免疫耐受。T细胞即使接触适宜的抗原，由于缺乏第二信号，或缺乏生长及分化因子，活化的T，B细胞克隆不能扩增，从而导致免疫耐受第四页，共七十页，2022年，8月28日T、B细胞耐受的区别T细胞耐受易于诱导，所需抗原量低，耐受持续时间长（数月~数年）B细胞耐受的诱导，需要较大剂量的抗原，B细胞耐受持续时间短（数周）第五页，共七十页，2022年，8月28日

第一节免疫耐受现象的发现一、胚胎期及新生期接触抗原所致的免疫耐受1、天然耐受现象1945年Owen首先报导了胚胎期接触同种异型抗原导致的免疫耐受现象。牛的异卵双胎构成的血型嵌合体——红细胞互不排斥，皮肤移植也不被排斥。但是无关小牛的皮肤移植则被排斥。由此可见，这种耐受具有特异性。2、实验诱导的耐受性Medawar将CBA品系小鼠的骨髓输给新生的A品系小鼠。8周后，移植CBA品系鼠的皮肤，不出现排斥的现象，能够长期存活。第六页，共七十页，2022年，8月28日牛的异卵双胎第七页，共七十页，2022年，8月28日二、后天接触抗原导致的免疫耐受抗原因素与免疫耐受1、抗原剂量——只有适宜剂量才能产生大量的抗体2、抗原类型——单体、聚体3、抗原免疫途径——口服抗原，产生分泌型IgA，形成局部粘膜免疫，从而导致全身免疫耐受4、抗原决定基的特点——某些基团由于自身的原因导致的耐受现象，抗原不同部位的决定基，其作用不同，可诱导或抑制免疫应答。第八页，共七十页，2022年，8月28日抗原剂量抗原剂量过低，不足以激活T及B细胞低带耐受抗原剂量过高诱导Ts（抑制性T细胞)活化抑制免疫应答高带耐受第九页，共七十页，2022年，8月28日蛋白单体不能被APC细胞提呈T细胞不被活化

B细胞不产生抗体蛋白聚体，情况正好相反B细胞产生抗体

第十页，共七十页，2022年，8月28日第二节免疫耐受机制一、中枢耐受:在胚胎期及在T、B细胞发育过程中，遇自身抗原所形成的耐受。当T、B细胞分别在胸腺和骨髓微环境中发育，TCR、BCR与自身抗原肽结合时，引发的阴性选择，启动细胞程序性的死亡，致克隆消除。从而显著减少出生后的自身免疫疾病。如果胸腺及骨髓微环境基质细胞缺陷，阴性选择下降或障碍，出生后易患自身免疫病。第十一页，共七十页，2022年，8月28日二、外周耐受：指T、B免疫功能细胞，遇内源性或外源性抗原，不产生免疫应答。自身抗原诱导外周耐受的抗原可以分为：非自身抗原各自的耐受机制也不尽相同。（一）克隆无能与免疫忽视第十二页，共七十页，2022年，8月28日对外周组织特异性自身抗原应答的T、B细胞克隆，存在于外周淋巴器官及组织中，有机会接触自身抗原。通常外周组织特异抗原浓度太低，不足以活化相应的T、B细胞。如外周组织特异抗原浓度适宜，当相应的自身抗原应答的T细胞克隆与表达该组织特异的抗原接触时，则TCR-CD3活化，产生第一信号，在无炎症情况下，抗原提呈细胞（APC)不活化，不能产生第二信号。只有第一信号，而无第二信号时，细胞内的信号转导途径在早期即被中断，细胞不能充分活化，呈克隆无能状态。体内有一类组织特异性抗原，其浓度不足以诱导初始T细胞发生耐受，即不能导致应答克隆的消除或无能，但其浓度足以活化效应T细胞，而有致自身免疫病的危险。这种自身应答T细胞克隆与相应的组织特异抗原并存，在正常情况下，不会导致自身免疫病的状态，称为免疫忽视。第十三页，共七十页，2022年，8月28日（二）免疫抑制细胞的作用对同种异型抗原产生的免疫耐受的小鼠体内，存在一类免疫耐受淋巴细胞，将耐受小鼠的淋巴细胞转输给正常小鼠，则此小鼠也对移植的、表达此同种异型抗原的皮肤显示耐受，移植的皮肤存活。若将耐受小鼠体内的T细胞杀伤消除后，再进行淋巴细胞的转输，则不能转移免疫耐受，由此可知耐受小鼠体内产生有抑制性T细胞（Ts)。Ts细胞可以抑制Th、CTL（细胞毒T细胞）功能，从而抑制迟发型变态反应的过程，不能杀菌及抑菌，患者虽有抗体，但对细菌无抑制作用，疾病得以严重进展。第十四页，共七十页，2022年，8月28日第三节免疫耐受与临床医学1、建立免疫耐受1.1抑制特异的免疫应答口服免疫原，建立全身免疫耐受。静脉注射无聚体的抗原，建立全身免疫耐受。移植骨髓或者胸腺，建立或恢复免疫耐受。脱敏治疗，防止IgE型抗体产生。防止感染诱导产生特异拮抗性免疫细胞，抑制效应细胞对靶细胞的攻击。1.2拮抗免疫原自身抗原肽拮抗剂的使用。第十五页，共七十页，2022年，8月28日2、打破免疫耐受——提供相应的条件，恢复免疫应答免疫原及免疫应答分子用于肿瘤患者的治疗肿瘤细胞表达肿瘤特异抗原（TSA)及相关抗原（TAA)的密度低，在肿瘤细胞表面，不易形成足够的抗原肽，从而不能活化免疫应答T细胞，导致第二信号缺陷。纠正措施有：基因克隆TSA/TAA，产生足够的重组蛋白，作为肿瘤多肽疫苗。提高MHC分子在肿瘤细胞表面的表达，可增强其免疫原性，进行免疫治疗。细胞因子及其抗体的合理应用多种抗感染措施，防止病原体产生抗原拮抗分子第十六页，共七十页，2022年，8月28日免疫耐受与免疫抑制的比较免疫耐受免疫抑制原因细胞系消失或不活化，Ts细胞的抑制作用免疫活性细胞发育缺损或增殖分化障碍产生条件可先天或后天获得，特别是在免疫功能未成熟或减弱时容易形成先天缺损，或人为产生，如X－射线、免疫抑制药物、抗淋巴细胞血清作用特异性高无持续性长期的，一时性的或终生一时性临床应用实验治疗阶段已应用于变态反应，自身免疫病和移植合并症无感染与肿瘤第十七页，共七十页，2022年，8月28日实际应用：美国匹兹堡大学医学院外科学教授Starzl说，如果掌握好使用免疫抑制剂的时机和剂量，是有可能获得免疫耐受的。研究人员正在探索一种新的产生免疫耐受的用药策略，这种策略的起源可以追溯到40年以前的医疗实践。这种策略不是在器官移植后立即给患者服用大剂量的免疫抑制剂，而是在器官移植前的几小时前给患者服用一次免疫抑制剂，目的是在抗原产生之前，清除受者体内的T细胞。然后在移植手术后的第二天给予一次低于正常剂量的免疫抑制剂。40年前，9例肾移植患者接受了类似方案的治疗。有7例患者无需再服用免疫抑制剂，其中有一例患者生存了38年。

建立耐受可使移植物存活；打破耐受，恢复免疫应答在抗感染，抗肿瘤免疫中有重要的作用。

第十八页，共七十页，2022年，8月28日

第五篇临床免疫第十九章

超敏反应hypersensitivity第十九页，共七十页，2022年，8月28日一、定义超敏反应：机体对某些抗原初次应答后，再次接受相同抗原刺激时，发生的一种以机体生理功能紊乱或组织细胞损伤为主的特异性免疫应答。通常也被称为变态反应。识别增殖致敏第二十页，共七十页，2022年，8月28日二、超敏反应分型根据超敏反应的发生机制和临床特点，可以分为：I型超敏反应速发型超敏反应II型超敏反应细胞毒型超敏应III型超敏反应免疫复合物型反应Ⅳ型超敏反应迟发型超敏反应第二十一页，共七十页，2022年，8月28日第一节I型超敏反应主要特征:特异性IgE抗体介导的出现快，消退也快出现功能紊乱性疾病，不出现严重组织细胞损伤有明显个体差异和遗传背景第二十二页，共七十页，2022年，8月28日一、参与I型超敏反应的主要成分和细胞（一）变应原及其特征变应原是指能够选择性地激活CD4+Th2细胞及B细胞，诱导产生特异性IgE抗体应答，引起变态反应的抗原物质天然变应原多为小分子可溶性蛋白质某些药物或化学物质＋组织蛋白变应原常见的变应原有：花粉、尘螨、鱼虾和青霉素、磺胺等第二十三页，共七十页，2022年，8月28日（二）变应素及其产生变应素---引起I型超敏反应的特异性IgE类抗体

IgE主要由鼻咽部、扁桃体、气管和胃肠道黏膜下固有层淋巴组织中的B细胞产生IgE+肥大细胞和嗜碱性粒细胞机体致敏第二十四页，共七十页，2022年，8月28日Th变应原ThIL-4RNK1.1TIL-4Th2IL-4B浆细胞IgE第二十五页，共七十页，2022年，8月28日（三）肥大细胞和嗜碱性粒细胞及其表面高亲和性IgEFc受体肥大细胞主要分布在皮下小血管周围的结缔组织中和黏膜下层，嗜碱性粒细胞主要分布在外周血中肥大细胞和嗜碱性粒细胞表面具有高亲和性IgEFc受体，胞质中有嗜碱性颗粒。激活后可释放出颗粒性物质FcεRI由一条α链、一条β链和两条相同的γ链组成。α链与IgE的FC段结合，β链和γ链可介导信号转导。第二十六页，共七十页，2022年，8月28日（四）嗜酸性粒细胞嗜酸性粒细胞主要分布于呼吸道、消化道和泌尿生殖道黏膜组织中嗜酸性粒细胞被一些细胞因子作用后可表达高亲和性FcεRI并使CRI和FcγR表达增加，可释放生物活性介质生物活性介质中，一类是具有毒性作用的颗粒蛋白及酶类物质，可杀伤寄生虫和病原微生物；另一类介质与肥大细胞和嗜碱性粒细胞释放的脂类介质类似第二十七页，共七十页，2022年，8月28日二、I型超敏反应的发生过程和发生机制第二十八页，共七十页，2022年，8月28日第二十九页，共七十页，2022年，8月28日三、临床常见的I型超敏反应性疾病全身性过敏反应：药物过敏性休克、血清过敏性休克呼吸道过敏反应：过敏性鼻炎和过敏性哮喘消化道过敏反应和皮肤过敏反应第三十页，共七十页，2022年，8月28日

皮肤敏感反应测试第三十一页，共七十页，2022年，8月28日四、I型超敏反应的防治原则变应原皮试：将易引起过敏反应的药物、生物制品，或其他变应原稀释后（青霉素、尘螨、花粉）在前臂内侧作皮内注射，15－20分钟后观察结果。脱敏治疗：小剂量、多次注射变应原。但是是暂时的，一段时间后又会重新致敏。药物治疗：抑制生物活性介质合成和释放的药物－阿司匹林、前列腺素E生物活性介质拮抗药－扑尔敏、苯海拉明等抗组胺药物改善效应器官反应器的药物－肾上腺素第三十二页，共七十页，2022年，8月28日第二节II型超敏反应II型超敏反应是由IgG或IgM类抗体与靶细胞表面相应抗原结合后，在补体、吞噬细胞和NK细胞参与作用下，引起的以细胞溶解或组织损伤为主的病理性免疫反应第三十三页，共七十页，2022年，8月28日靶细胞：正常组织细胞、改变的自身组织细胞和被抗原或抗原表位结合修饰的自身组织细胞靶细胞表面抗原：血细胞表面的同种异型抗原、外源性抗原与正常组织间具有的共同抗原、改变的自身抗原、结合在细胞表面的抗原表位或抗原抗体复合物靶细胞及其表面的抗原

抗体、补体和效应细胞的作用一、II型超敏反应的发生机制（一）（二）第三十四页，共七十页，2022年，8月28日第三十五页，共七十页，2022年，8月28日二、临床常见的II型超敏反应性疾病输血反应新生儿溶血症自身免疫性溶血性贫血药物过敏性血细胞减少症甲状腺功能亢进第三十六页，共七十页，2022年，8月28日第三十七页，共七十页，2022年，8月28日第三节III型超敏反应III型超敏反应是由中等大小可溶性免疫复合物沉积于局部或全身毛细血管基底膜后，通过激活补体和血小板、嗜碱性、嗜中性粒细胞参与作用下，引起的以充血水肿、局部坏死和中性粒细胞浸润为主要特征的炎症反应和组织损伤。第三十八页，共七十页，2022年，8月28日第三十九页，共七十页，2022年，8月28日一、III型超敏反应的发生机制（一）中等大小免疫复合物的形成抗原＋抗体抗原抗体复合物大分子的免疫复合物易被吞噬细胞清除小分子的免疫复合物不沉淀、易被滤过排出中等大小免疫复合物存在于循环，可能沉淀第四十页，共七十页，2022年，8月28日（二）中等大小可溶性免疫复合物的沉积血管活性胺类物质的作用免疫复合物结合血小板FcR组胺类炎性介质激活补体C3a/C5a，C3b使肥大细胞、嗜碱性粒细胞和血小板活化血小板活化血管内皮间隙增大有助于免疫复合物沉积和嵌入第四十一页，共七十页，2022年，8月28日（三）免疫复合物沉积后引起的组织损伤1.补体的作用产生过敏毒素，使肥大细胞和嗜碱性粒细胞脱颗粒，释放组胺等介质，吸引中性粒细胞2.中性粒细胞的作用局部中性粒细胞聚集，释放蛋白水解酶等物质，使血管基底膜及周围组织损伤。中性粒细胞浸润是III型超敏反应的主要特征之一。3.血小板的作用免疫复合物和C3b可使血小板活化，产生5-羟色胺等物质导致局部充血水肿。可使血小板聚集并通过激活凝血机制，形成微血栓，造成局部组织缺血，从而加重局部组织细胞的损伤。第四十二页，共七十页，2022年，8月28日二、临床常见的III型超敏反应性疾病（一）局部免疫复合物病Arthus反应类Arthus反应（二）全身免疫复合物病血清病链球菌感染后肾小球肾炎类风湿性关节炎第四十三页，共七十页，2022年，8月28日第四节Ⅳ型超敏反应Ⅳ型超敏反应是由效应T细胞与相应抗原作用后，引起的以单个核细胞浸润和组织细胞损伤为主要特征的炎症反应。第四十四页，共七十页，2022年，8月28日第四十五页，共七十页，2022年，8月28日临床常见的Ⅳ型超敏反应性疾病

接触性皮炎传染性迟发型超敏反应第四十六页，共七十页，2022年，8月28日第四十七页，共七十页，2022年，8月28日各种超敏反应的比较特点I型II型III型IV型抗体IgEIgG,MIgG,Mnone抗原外源性细胞表面可溶解的细胞源性反应时间15－30’分钟－小时3－8小时48－72或更长介导物质抗原抗原抗原T细胞参与的细胞致敏肥大细胞，嗜碱性粒细胞补体、吞噬细胞核NK细胞补体、血小板、嗜碱性和嗜中性粒细胞效应T细胞及其产生的细胞因子或细胞毒性介质症型荨麻疹输血反应类风湿性关节炎接触性皮炎第四十八页，共七十页，2022年，8月28日自身免疫和自身免疫性疾病Autoimmunity&Autoimmunedisease第四十九页，共七十页，2022年，8月28日第一节概述一、定义自身免疫是指机体免疫系统对自身成分发生免疫应答的现象。自身免疫疾病是因机体免疫系统对自身成分发生免疫应答而导致的疾病状态第五十页，共七十页，2022年，8月28日

基本特征1.可测到高效价的自身抗体和（或）自身应答性T细胞2.自身抗体或应答T细胞→作用于自身组织细胞→造成损伤或功能障碍3.可复制出相似的动物模型，用患者血清或致敏淋巴细胞可使疾病被动转移等4.病情转归与自身免疫应答强度密切相关5.反复发作和慢性迁延6.有遗传倾向7.部分自身免疫性疾病易发生于女性第五十一页，共七十页，2022年，8月28日

自身免疫性疾病的分类器官特异性胰岛素依赖型糖尿病、多发性硬化症器官非特异性系统性红斑狼疮（SLE)、类风湿性关节炎(RA)第五十二页，共七十页，2022年，8月28日第二节自身免疫性疾病免疫损伤机制及典型疾病抗血细胞表面抗原抗体引起的自身免疫病自身抗体识别和结合红细胞膜上的抗原物质后，激活补体系统导致红细胞破坏。自身抗体识别和包被的红细胞由巨噬细胞清除。抗细胞表面受体抗体引起的自身免疫病细胞外抗原的自身抗体引起的自身免疫病（一）由II型超敏反应引起的自身免疫性疾病第五十三页，共七十页，2022年，8月28日（二）自身抗体-免疫复合物引起的自身免疫性疾病（三）T细胞对自身抗原应答引起的炎症性伤害CD8+CTL（细胞毒性T淋巴细胞）和Th1细胞都可对自身细胞进行攻击，引起自身免疫病此类疾病属于III型超敏反应引起的免疫复合物疾病，如ＳＬＥ。第五十四页，共七十页，2022年，8月28日第三节自身免疫性疾病的致病相关因素自身抗原的出现隐蔽抗原的释放自身抗原发生变化分子模拟决定基扩展

2.免疫调节异常3.Fas/FasL表达异常4.遗传因素第五十五页，共七十页，2022年，8月28日第四节自身免疫性疾病的治疗原则预防和控制病原体的感染使用免疫抑制剂抗炎疗法细胞因子治疗的调节特异性抗体治疗口服自身抗原第五十六页，共七十页，2022年，8月28日免疫缺陷病Immunodficiencydisease第五十七页，共七十页，2022年，8月28日一、定义及分类免疫缺陷病是免疫系统中任何一个成分的缺失或功能不全而导致免疫功能障碍所引起的疾病。涉及免疫细胞、免疫分子或信号转导的缺陷。根据发病原因可分为：先天性（PIDD)和获得性(SIDD)的免疫缺陷病根据主要累及的免疫成分不同，可分为：体液免疫缺陷、细胞免疫缺陷、联合免疫缺陷、吞噬细胞免疫缺陷和补体缺陷第五十八页，共七十页，2022年，8月28日

IDD的共同特征对各种感染的易感性增加，患者可出现反复的、持续的、严重的感染。感染的性质和程度由免疫缺陷的成分和程度。体液免疫缺陷主要由化脓性细菌引起，表现为气管炎、肺炎、中耳炎等细胞免疫缺陷主要由病毒、真菌、原虫引起，易产生恶性肿瘤及SLE和RA等第五十九页，共七十页，2022年，8月28日

第一节原发性免疫缺陷病PIDD是由于免疫系统先天性发育缺陷而导致免疫功能不全。多发于婴幼儿，其中又以体液免疫缺陷为主。根据所累及的免疫细胞或免疫分子，可以分为：特异性免疫缺陷（如B、T细胞缺陷或联合缺陷）非特异免疫缺陷（补体、吞噬细胞缺陷）第六十页，共七十页，2022年，8月28日一、原发性B细胞缺陷性联无丙种球蛋白血症（XLA)——先天性B细胞免疫缺陷，血清中的Ig水平明显降低或缺失，对抗原不产生抗体应答，血循环中B细胞数目减少。XLA为x连锁隐性遗传，女性为携带者，男性发病。是btk基因缺陷造成的。由于btk缺陷不能转导信号，是B细胞停滞发育为成熟的B细胞，导致成熟的B细胞数目减少或缺失。第六十一页，共七十页，2022年，8月28日2.选择性IgA缺陷或IgA和IgG缺陷选择性IgA缺陷是最常见的一种选择性Ig缺陷，为常染色体显性或隐性遗传。患者分泌型IgA极低，IgG、IgM水平正常或略高，大多无临床表现，或只表现为化脓性细菌感染。3.性联高IgM综合症性联高IgM综合症（HIM)患者多为男性，血清中的IgM增高或正常。患者B、T细胞发育正常。临床表现为反复的胞外细菌感染。

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二、原发性T细胞缺陷Digeorge综合症（先天性胸腺发育不全）这是由于胸腺上皮细胞发育不全，导致T细胞发育障碍，细胞免疫和T细胞依赖的抗体产生缺陷。患者易患病毒、真菌感染。接种牛痘、麻疹等可致全身感染，甚至死亡。T细胞信号转导的缺陷

CD3γ链缺陷，导致细胞表面TCR-CD3复合物表达水平降低，T细胞应答缺陷。CD3ε链缺失引起T细胞活化缺陷。第六十三页，共七十页，2022年，8月28日

三、联合免疫缺陷联合免疫缺陷病是指T细胞及B细胞均缺陷导致的体液免疫和细胞免疫联合缺陷，具有共同的临床特征。患者表现为严重的持续的病毒和机会性感染等。患儿接种麻疹、牛痘等灭活苗可引起全身感染或死亡。主要有：1.重症联合免疫缺陷病