基于pbpk-pd模型指导化合物筛选与临床给药剂量设计

2

效应分吸吸

&

&3PK与PD的关

4PK/PD模型的分(DirectorIndirect(DirectorIndirect5PK/PD模型的分(SoftorHard6E=E0+LogE=E0+

E=E0+Emax*C/(EC50+EE0Imax*C(IC50C抑制SigmoidE=E+ *Cγ/ γ+ EE- *C/ γ+Cγ)[抑制 =浓 =药 =斜γ

最大效应/=达到50%最大效应/抑制时所对应的药物浓=Hill参数(浓度-药效关系曲线中所期望的倾斜度7IndirectLink:EffectClassI-Inhibitionof药物抑制药物效应生成所需的内源性ClassII-Inhibitionof药物抑制药物效应消除所需的内源性ClassIII-Stimulationof药物刺激药物效应生成所需的内源性ClassIV-Stimulationof药物刺激药物效应消除所需的内源性CellKilling-Phase化疗药物的药效模型-药物 细胞有 受BacteriaKilling-Power/Sigmoidal抗生素药物作用的细胞增殖的8GastroPlusPK/PD模型搭建流建立机制性PK模测定给药后PD数-测定单剂量或多剂量给搭建PK/PD模-选择直接或者间接模型，-基于模型预测效应-时间9HeimbachT,et.al.(2009),AAPSJ.11(3):602-GastroPlusPK/PD模型搭建特②

Frontrnner 和 ，Backup 的第二代产品，已开展了狗的PK和PD实验；狗体内I5和I80结果表明B；评估B在内是否具有更强的效能和抑制能力；种属外推，确定B在人HeimbachT,et.al.(2009),AAPSJ.11(3):602- 6.剂量与制5.预测B口线，并与A4.预测B口

搭建A在狗和的确定B在预测B

测定狗口服给药1.0mpk化A、B为同类化合物，在各较低，采用相同的PD模型，但分别测定了I50数值；四种方法预测CL，三种方法预测Vss，并用A假设为健康，Kg；A、B在狗和人的PartsPartsofmodeling<5008.4Caco-21.3*10-5Solubilityin2-10Protein~40%(dog,~20%,42%,(monkey,rat,15ng/mLfor3.4ng/mLfor89ng/mLfor20ng/mLforPredictionof 2.8 3.6ADMET 3.5计算化合物B的Vss IVIVE-JPharmacolExpTher.1997;283:

Wajimaetal.-JPharmSci.2004;93:CLAllometry-JPharmacolExpTher.1997;283:

FCIM-DrugMetabDispos.2005;33: PK和PD预B：IRB：IR

A：IR

A：IR

A：IR

A：IR -PD外推及预测：假设人和狗具有相同的PK/PD模型，且设置人与狗相同的IC50数值，预测多次给药后(q.d)化合物A和B的PD曲线。可作为后续重点开发的化合物 案例提供了多种种属外推预测CL和Vss的方法，且通过化合物A对各案例在预测化合物APK曲线时，可以再补充一部分ADME数据，以使得预测的APK曲线与实测值更为接近：从而提高A的PD结果准确性，以及分析影响化合物BPK与PD结果的可能因素；该案例虽然仅关注于对化合物B的PK与PD结果的，但基于该思路也可用于化合物A或BI期临床试验起效剂量的推测。 体有效治疗剂量，为II期临床试验方案设计提供一定的指导FenYang,etal.,FrontPharmacol.2017Oct10; -布格呋喃常温下油状液体，实验测定理化参数较难，logP,pKaB两侧的渗透性有一定的差异，-物质平衡实验表明，该药物主要-由于难溶性特点，无法开展静 -分布体积：采用PoulinandTheil-Homogeneous方法计算各组织的Kp数值进一步结合内建的公式计算得到大鼠与人的Vss数值 大鼠PBPK模型建立与验大鼠单剂量(4mpk和8mpk)

大鼠单剂量(4mpk)口服混悬液后的脑,数的预测值与实测值基本一致 -高架十字迷宫实验-大鼠在开臂和闭臂活动，设备-实验测定给药后大鼠进入开臂的时间作为其药效指标

PD模型；结果显示SigmoidEmax模型-其中E0=0.63ng/mL,EC50=10.6ng/mL,PK曲线预测与验单剂量(30,60,120mg)

多剂量(60mgq.d)口服给药后的PD预测及剂量评-预测30mgt.i.d和60mgb.i.d给药方案下，药物在脑部的-假设与大鼠具有相同的PK-PD模型关系，预测得到人-以EC50(10.6ng/mL)作为临床药效指标，低剂量下即可达到响应水平，且增加剂量PD效应没有明显提高；同时结合临床不良反应的，案例推荐30mgt.i.d作为II期临床有效剂量。 在I期试验开展的同时，如果也能同时监测一部分药效数据或药效指标， 该案例结合临 的相关数据，建立吲哚美辛在妊娠妇女体内PBPK/PD模型AlqahtaniS,KaddoumiA.,PLoSOne.2015Oct2;10(10): QSAR模型预测等多种方式得到药物理化参数-肝脏代谢基于IVIVE；肾脏清除占比小，并通过fup*GFR计算得到；肠道代谢通过Km和Vmax数据计比对实测PK数值-Kp和Vss均采用

初步搭建正常女性

PBPK建立和验证正常女性PK/PD模型预测妊娠妇女的PD曲线结合PD特 女的用药剂

PK/PD建模与给药剂量

PBPK

PBPK 构建妊娠妇女PBPK模-中国 PBPK模型参数的调-酶活性的改变调整来自文 数值孕中期PK曲线预测与验-孕中期妇女多剂量给药(25mgq.i.d)的PBPK模型结果；-所预测的PK曲线与文献报-在内建模型基础上进行自定义的妊娠PBPK模型，可PK参数敏感性分孕中期妇女多次给药(25mg,q.i.d)后的PK正常女性多次给药(25mg,t.i.d)后的PK-以正常与孕中期女性的Cave比值和CL/Fss比值作为指标，分析相关参数对其影Cave-Averagesteady-stateconcentration;

考察因素包含CYP2C9酶的活性、UGT2B7酶的活性、血浆蛋白结合率、-CYP2C9酶的活性是导致孕中期妇女PK变化(Cave和CL/Fss)的主要因素；其次是UGT2B7酶的活性；其它参数影响不明 PK-PD模型及应(Pharmacotherapy2005;25(1):18–25)的25mg给药后的药-药效数据 素主要代谢产PGEM随时间的减少量

-基于建立的PK-PD模型和孕中期妇女的PK曲结合文 等相关数据，案例成功搭建了正常女性和孕中期妇女PBPK/PD模型，以进一步用于妊娠状态