孕前母亲肥胖与新生儿神经心理发育不良的关系,预防医学论文

孕前母亲肥胖与新生儿神经心理发育不良的关系,预防医学论文摘要：成年女性肥胖是全球性的公共卫生问题。母亲孕前肥胖可能会对子代的认知功能和智力发育产生不良影响,并增加子代出现行为问题、注意力缺陷和多动障碍(attentiondeficithyperactivitydisorder,ADHD)以及孤单症谱系障碍(autismspectrumdisorders,ASD)等的风险。孕前母亲肥胖对子代神经心理发育影响的详细机制尚未被完全理解,可能与脑源性神经营养因子(brain-derivedneurotrophicfactor,BDNF)、子代大脑代谢改变及炎症等有关。本文对孕前母亲肥胖对子代神经心理发育影响及可能机制作以扼要综述,呼吁相关部门及医务人员积极预防母亲孕前肥胖发生,以促进后代身心健康发展。本文关键词语：孕前肥胖;子代;神经心理发育;认知功能;Abstract：Obesityinadultwomenisaglobalpublichealthproblem.Maternalpre-pregnancyobesitymayhaveadverseeffectsoncognitivefunctionandmentaldevelopmentofoffspringandincreasetheriskofoffspringsbehavioralproblems,attentiondeficitandhyperactivitydisorder(ADHD)andautismspectrumdisorders(ASD).Thespecificmechanismofmaternalpre-pregnancyobesityontheneuropsychologicaldevelopmentofoffspringisnotclear,brain-derivedneurotrophicfactor(BDNF),thechangesinoffspringsbrainmetabolismandinflammationmaybeinvolvedinit.Thisarticlebrieflyreviewstheeffectofmaternalpre-pregnancyobesityontheneuropsychologicaldevelopmentofoffspringandtherelatedmechanism,andcallsonrelevantdepartmentsandmedicalstafftoactivelypreventmaternalpre-pregnancyobesitysoastopromotethehealthydevelopmentofoffspring.Keyword：maternalpre-pregnancyobesity;offspring;neuropsychologicaldevelopment;cognitivefunction;成年女性肥胖是重要的世界性卫生问题。据WHO统计,2021年全球约有40%的18岁及以上女性超重,15%为肥胖[1]。肥胖不仅对成年女性本身健康造成危害[2],若女性在怀孕前超重或肥胖还会增加子代神经心理发育不良的风险[3]。儿童神经心理发育是以神经系统的生长发育为基础,主要表如今感悟、运动、语言和心理活动等方面的发展[4],若发育不良对婴儿期、儿童期甚至成人期的社会心理发展均会产生深远影响。本文就孕前母亲肥胖与子代神经心理发育不良的关系及相关机制作以扼要综述。1、孕前母亲肥胖影响子代神经心理发育1.1、认知功能和智力发育认知功能主要包括感悟觉、记忆及思维等方面,是个体重要的心理活动和人的意识的集中具体表现出[5]。智力是使人能顺利地从事某种活动所必须的一般性认知能力,也是一种综合的认识能力,由注意力、观察力、想象力、记忆力和思维力等基本因素组成[5]。多项研究证实,与孕前体重正常的母亲相比,肥胖母亲的子代认知功能和智力水平偏低[6-8]。Basatemur等[9]研究发现,母亲孕前肥胖对子代5岁时的空间视觉能力有负面影响;对子代7岁时的语言能力、空间视觉和数字技能均有不良影响,且孕前身体质量指数(bodymassindex,BMI)每增加10%,其子代在7岁时的认知功能评分下降约1.5分。皮博迪个人成就测试常用于评估子代的认知能力,研究者发现与孕前体重正常母亲的子代相比,肥胖母亲子代的阅读辨别和数字计算能力均下降[10]。另有研究通过记录完成威斯康星卡片分类测试中B部分的时间来评估子代执行功能,结果表示清楚孕前肥胖母亲的子代完成测试所需时间更长,且其智商(intelligencequotient,IQ)评分比非肥胖母亲的子代低3.2[11]。值得注意的是,在研究孕前母亲BMI与子代IQ之间关系时,有学者发现二者呈倒U型关系,即母亲孕前的BMI过低或过高都与子代智商较低有显着的相关性,但BMI过高者其子代智商下降幅度高于BMI过低者的子代[12]。由此可见,孕前母亲肥胖对子代的认知功能和智力发育均有不良影响。1.2、内化性与外化性行为问题人们往往将儿童青少年行为问题划分为内化性和外化性两大类,在评价经过中通常将退缩、躯体主诉、焦虑或抑郁等行为归入内化性行为,将违纪、攻击性等表现归入外化性行为[13]。孕前母亲肥胖与子代发生内化性行为和外化性行为风险之间的关系尚存争议。Van等[14]指出,在控制混杂因素后,相比孕前正常体重母亲的子代,肥胖母亲的子代在2岁时仍有较高的外化性行为倾向,而子代在1-2岁时的内化性行为表现并无明显变化,与Brion等[15]的研究结果一致。澳大利亚妊娠队列研究结果显示,子代外化性行为水平在儿童和青少年时期随着母亲孕前BMI的增加平稳升高,内化性行为在8岁时显现,并随着时间的推移逐步加重[16]。英国一项双生子研究也表示清楚,相比孕前正常体重母亲的子代,肥胖母亲的子代表现出外化性行为和攻击性倾向的比率更高层次[17]。还有学者发现,孕前母亲肥胖的子代患焦虑和抑郁的风险上升,提示孕前母亲肥胖对子代内化性行为也有负面影响[18-19]。以不同种族母亲和子代为观察对象的研究表示清楚,白人孕前肥胖母亲的子代内化和外化性行为风险升高,但这种联络在黑人孕前肥胖母亲的子代中并不显着,表示清楚种族特征可能是孕前肥胖与子代内化和外化性行为关系的影响因素[20]。近期一项研究通过评价9～11岁儿童的行为问题,结果发如今孕前肥胖母亲的子代中,男孩外化性行为得分高于对照组,而在女孩中并未发现显着差异,提示孕前母亲肥胖对子代外化性行为的影响可能存在性别差异[21]。Jone等[22]在未校正的模型中发现孕前母亲肥胖与子代外化性行为有关,但在控制家庭环境和母亲抑郁这两个因素后,二者关联性消失,他们揣测家庭环境和母亲抑郁可能是造成两者相关的主要原因。1.3、注意力缺陷和多动障碍(attentiondeficithyperactivitydisorder,ADHD)ADHD又称多动症,是以注意力不集中、活动过度、情绪冲动、学习困难为特征的综合征[23]。儿童发生ADHD往往与家族遗传、神经系统损害等多种因素有关,是常见的儿童青少年心理卫生障碍[24]。孕前母亲肥胖是子代患ADHD风险升高的重要危险因素。报道显示,孕前母亲超重或肥胖可增加低龄儿童患ADHD的风险[6,25]。另有学者以10岁儿童为观察对象,研究也发现与孕前母亲体重正常的子代相比,肥胖母亲的孩子发生注意力不集中、冲动等ADHD相关异常感觉和状态的比率增高[26,27]。Andersen等[28]将丹麦国家出生队列数据库中的8万名独生子女和母亲进行一对一亲子配对,统计结果显示子代确诊ADHD的年龄范围在10～16岁,与体重正常组相比,超重/肥胖母亲的孩子患ADHD的风险比高达1.28～1.95。在探寻求索母亲孕前BMI与子代ADHD关系时,Chen[29]和Musser[30]先后将ADHD患儿与其同胞做了比拟,进行全人群分析时结果均显示孕前母亲肥胖增加子代患ADHD的风险,孕前母亲BMI每增加一个单位,子代患ADHD的风险升高4%,在进一步进行同胞比拟分析后发现,孕前BMI与子代ADHD的关系不再有统计学意义,学者将这种变化归因于家庭混杂因素的影响。1.4、孤单症谱系障碍(autismspectrumdisorders,ASD)ASD也叫自闭症,是一种以社交沟通障碍和重复刻板行为为主要特征的神经发育障碍性疾病[23],严重影响儿童的身心健康和家长的健康状况及生存质量,且增加患儿家庭的经济负担、养护负担和亲职压力[31]。母亲孕前肥胖可增加子代患ASD的风险[32-34]。近期一项回首性病例对照研究称,孕前母亲体重水平和子代ASD之间呈J型关系,即孕前母亲BMI越高,子代患ASD的风险越大[35]。子代患ASD的风险增加不仅与孕前母亲肥胖有关,且与母亲能否患有糖尿病有关,若孕前母亲肥胖合并糖尿病,则子代患ASD的风险高于二者单独作用,表示清楚孕前母亲肥胖和糖尿病具有协同作用[36]。我们国家学者将汉族705名ASD患儿和2236名对照儿童作为研究对象,调查母亲孕前BMI和妊娠期体重增长与子代发生ASD风险之间关系,二元logistic回归分析结果显示母亲妊娠期体重增长太多的子代患ASD风险增高,是对照儿童的1.3倍,且孕前母亲超重/肥胖可使这种风险增高至2.5倍[37]。2、可能机制当前,人们对于孕前母亲肥胖对子代神经心理发育影响的详细机制仍不完全清楚,现有研究观点主要集中在下面几个方面。2.1、脑源性神经营养因子(brain-derivedneurotrophicfactor,BDNF)孕前母亲肥胖可能是通过BDNF介导神经元突触可塑性改变,对子代神经心理发育产生不良影响。BDNF是神经营养素家族的一员,在神经元分化、突触可塑性及海马依靠性认知等方面起关键作用[38]。BDNF可调节长时程加强(long-termpotentiation,LTP),LTP是兴奋性突触效能的持续加强,也是学习和记忆的基础[39]。Tozuka等[40]用高脂饮食(highfatdiet,HFD)诱导母鼠肥胖,结果发现与孕前体重正常母鼠的子代相比,肥胖母鼠的子代幼鼠海马中BDNF的表示出减少,新生神经元的树突受损,空间认知功能下降。Park等[41]发现,肥胖母亲的雄性子代海马区BDNF及其酪氨酸激酶B受体的表示出被抑制,神经元细胞增殖和分化减少,空间学习能力下降,这些变化能通过加强父亲运动得到改善。2.2、子代大脑代谢改变孕前母亲肥胖可能通过改变子代大脑代谢对子代神经心理发育产生不良影响。研究发现,与对照组相比,孕前母亲高脂饮食的子代大脑内侧前额叶皮质和海马区氨基酸水平降低,导致子代认知功能损伤,华而不实对参考记忆和联想式学习的影响最为严重[42]。最近一项研究使用LepRdb/+小鼠模型来模拟孕前母亲肥胖,子代在断奶后饲以HFD或低脂肪饮食,采用Mirrors水迷宫测量子代认知功能,气相色谱-质谱法分析子代的前额叶皮质和海马的脂肪酸代谢特征,结果显示相比于对照组,孕前母亲肥胖的雄性子代前额叶皮质中脂肪酸蓄积增加,在子代继续进食HFD后,雄性子代海马区的脂肪酸可以见大量蓄积,并导致雄性子代空间认知能力下降[43]。2.3、炎症炎症可能在孕前母亲肥胖致子代神经心理发育的不良影响中起重要作用。研究表示清楚,肥胖患者机体处于一种慢性低度炎异常感觉和状态态[44]。孕前肥胖的母亲体内促炎性细胞因子的水平高于体重正常者,母亲BMI的增加与胎盘炎症通路的激活有关[45]。宫内炎症和胎盘炎症能改变胎儿细胞因子的表示出,造成胎儿神经元损伤[46]。研究人员从孕前4周开场,用HFD饮食诱导母鼠肥胖,结果发现与对照组相比,肥胖母鼠的子代外周和海马区的促炎性细胞因子表示出显着增加,空间推理能力下降,并有焦虑表现[47]。另一项研究也得出类似结论,并且证实通过哺乳期母亲饮食干涉,子代社交能力能够得到改善[48]。铁调节和髓鞘构成严密相关,炎症可毁坏这一经过,进而对神经发育产生有害影响,研究发现与孕前喂食对照饮食的母鼠相比,喂食HFD母鼠的子代幼鼠血清和大脑中炎性细胞因子水平过高,铁调节失衡,雄性幼鼠的内侧皮质中髓鞘构成减少,辨别新物体行为发生变化[49]。3、小结与瞻望综上所述,孕前母亲肥胖可能会对子代的认知功能和智力发育造成众多不良影响,并可引起子代出现行为问题、患ADHD以及ASD等疾病的风险增高。尽管人们已认识到,BDNF表示出减少介导的神经元受损和突触可塑性变化、子代大脑前额叶皮质/海马区的氨基酸水平降低和脂肪酸累积增加以及孕前肥胖母亲体内的慢性低度炎症引起孕母胎盘和子代大脑炎性细胞因子水平过高等多种因素可能是其原因,但详细机制尚不清楚,需要进一步进行探究。人们发现孕前母亲肥胖还与子代癫痫[50]、哮喘[51]和脑瘫[52]等临床表现相关,给孩子的身心健康造成严重危害。人们就孕前母亲肥胖导致子代神经心理发育等众多不良结局的研究较多,最近有学者从表观遗传学[53]和肠道菌群失调[54]等方面进行探寻求索,由于多种机制之间还相互联络,详细怎样作用尚需深切进入研究。相关医护人员及研究者将来应在这一领域投入更多的精神,深切进入理解孕前母亲肥胖对子代的不良影响,加强孕前及产前宣传教育,鼓励育龄期女性适度锻炼、合理膳食、监测体重、重视围生期保健,以利于下一代神经心理发育。以下为参考文献[1]WHO.肥胖和超重[EB/OL].(2021-10)[2021-11-21]./mediacentre/factsheets/fs311/zh/.[2]徐继英,严青华,姚海宏.上海市成年人中心性肥胖者糖尿病的患病风险[J].实用预防医学,2021,25(7):810-813.[3]SanchezCE,BarryC,SabhlokA,etal.Maternalpre-pregnancyobesityandchildneurodevelopmentaloutcomes:ameta-analysis[J].ObesRev,2021,19(4):464-484.[4]王卫平,毛萌,李廷玉.儿科学[M].北京:高等教育出版社,2021:16-19.[5]姚本先,桑青松,桂守才.心理学[M].北京:高等教育出版社,2021:83-164.[6]JoH,SchieveLA,SharmaAJ,etal.Maternalprepregnancybodymassindexandchildpsychosocialdevelopmentat6yearsofage[J].Pediatrics,2021,135(5):e1198-1209.[7]BliddalM,OlsenJ,StovringH,etal.Maternalpre-pregnancyBMIandintelligencequotient(IQ)in5-year-oldchildren:acohortbasedstudy[J].PLoSOne,2020,9(4):e94498.[8]Alvarez-BuenoC,Cavero-RedondoI,Lucas-delaCruzL,etal.Associationbetweenpre-pregnancyoverweightandobesityandchildrensneurocognitivedevelopment:asystematicreviewandmeta-analysisofobservationalstudies[J].IntJEpidemiol,2021,46(5):1653-1666.[9]BasatemurE,GardinerJ,WilliamsC,etal.MaternalprepregnancyBMIandchildcognition:alongitudinalcohortstudy[J].Pediatrics,2020,131(1):56-63.[10]TandaR,SalsberryPJ,ReaganPB,etal.Theimpactofprepregnancyobesityonchildrenscognitivetestscores[J].MaternChildHealthJ,2020,17(2):222-229.[11]PughSJ,RichardsonGA,HutcheonJA,etal.Maternalobesityandexcessivegestationalweightgainareassociatedwithcomponentsofchildcognition[J].JNutr,2021,145(11):2562-2569.[12]HuangL,YuX,KeimS,etal.MaternalprepregnancyobesityandchildneurodevelopmentintheCollaborativePerinatalProject[J].IntJEpidemiol,2020,43(3):783-792.[13]苏林雁,李雪荣,罗学荣,等.Achenbach儿童行为量表的再标准化及效度检验[J].中国心理卫生杂志,1998,(2):4-6,63.[14]Van-LieshoutRJ,SchmidtLA,RobinsonM,etal.Maternalpre-pregnancybodymassindexandoffspringtemperamentandbehaviorat1and2yearsofage[J].ChildPsychiatryHumDev,2020,44(3):382-390.[15]BrionMJ,ZeegersM,JaddoeV,etal.Intrauterineeffectsofmaternalprepregnancyoverweightonchildcognitionandbehaviorin2cohorts[J].Pediatrics,2018,127(1):202-211.[16]Van-LieshoutRJ,RobinsonM,BoyleMH.Maternalpre-pregnancybodymassindexandinternalizingandexternalizingproblemsinoffspring[J].CanJPsychiatry,2020,58(3):151-159.[17]AntoniouEE,FowlerT,ReedK,etal.Maternalpre-pregnancyweightandexternalisingbehaviourproblemsinpreschoolchildren:aUK-basedtwinstudy[J].BMJOpen,2020,4(10):e005974.[18]MinaTH,LahtiM,DrakeAJ,etal.Prenatalexposuretoveryseverematernalobesityisassociatedwithadverseneuropsychiatricoutcomesinchildren[J].PsycholMed,2021,47(2):353-362.[19]RobinsonM,ZubrickSR,PennellCE,etal.Pre-pregnancymaternaloverweightandobesityincreasetheriskforaffectivedisordersinoffspring[J].JDevOrigHealthDis,2020,4(1):42-48.[20]TandaR,SalsberryPJ.Racialdifferencesintheassociationbetweenmaternalprepregnancyobesityandchildrensbehaviorproblems[J].JDevBehavPediatr,2020,35(2):118-127.[21]DeardorffJ,SmithLH,PetitoL,etal.Maternalprepregnancyweightandchildrensbehavioralandemotionaloutcomes[J].AmJPrevMed,2021,53(4):432-440.[22]KrzeczkowskiJE,BoylanK,ArbuckleTE,etal.Neurodevelopmentin3-4yearoldchildrenexposedtomaternalhyperglycemiaoradiposityinutero[J].EarlyHumDev,2021,125:8-16.[23]美国精神医学学会.精神障碍诊断与统计手册[M].第5版.张道龙,刘春宇,译.北京:北京高等教育出版社,2021:46-60.[24]陶芳标,武丽杰,马军.儿童少年卫生学[M].北京:人民卫生出版社,2021:213-214.[25]DarakiV,RoumeliotakiT,KoutraK,etal.Effectofparentalobesityandgestationaldiabetesonchildneuropsychologicalandbehavioraldevelopmentat4yearsofage:theRheamother-childcohort,Crete,Greece[J].EurChildAdolescPsychiatry,2021,26(6):703-714.[26]PughSJ,HutcheonJA,RichardsonGA,etal.Gestationalweightgain,prepregnancybodymassindexandoffspringattention-deficithyperactivitydisordersymptomsandbehaviouratage10[J].BJOG,2021,123(13):2094-2103.[27]vanderBurgJW,JensenET,vandeBorM,etal.Maternalobesityandattention-relatedsymptomsinthepretermoffspring[J].EarlyHumDev,2021,115:9-15.[28]AndersenCH,ThomsenPH,NohrEA,etal.MaternalbodymassindexbeforepregnancyasariskfactorforADHDandautisminchildren[J].EurChildAdolescPsychiatry,2021,27(2):139-148.[29]MusserED,WilloughbyMT,WrightS,etal.Maternalprepregnancybodymassindexandoffspringattention-deficit/hyperactivitydisorder:aquasi-experimentalsibling-comparison,population-baseddesign[J].JChildPsycholPsychiatry,2021,58(3):240-247.[30]ChenQ,SjolanderA,LangstromN,etal.Maternalpre-pregnancybodymassindexandoffspringattentiondeficithyperactivitydisorder:apopulation-basedcohortstudyusingasibling-comparisondesign[J].IntJEpidemiol,2020,43(1):83-90.[31]武丽杰.孤单症谱系障碍儿童家庭疾病负担的现在状况与考虑[J].中国学校卫生,2021,39(3):321-324.[32]KrakowiakP,WalkerCK,BremerAA,etal.Maternalmetabolicconditionsandriskforautisma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