靶控输注讲课讲义

会计学1靶控输注讲课讲义全身麻醉随着生活水平的提高，人们对麻醉的舒适性和安全性的要求越来越高，全麻在国内的应用范围越来越广泛。全麻的发展：吸入全麻→静吸复合全麻→全凭静脉麻醉。第1页/共72页吸入麻醉

静脉麻醉起效快、麻醉深度易于控制对环境的污染、苏醒质量差无环境污染快速短效静脉麻醉药(如异丙酚)→起效、苏醒快，苏醒质量好靶控输注→麻醉深度易于控制

第2页/共72页静脉麻醉的优点1诱导平稳、迅速2病人舒适3

无诱导期兴奋和躁动4

术中镇静深度易于调控第3页/共72页静脉麻醉的优点5

苏醒期可预测6

苏醒平稳7

苏醒期恶心、呕吐发生率低8

对手术室环境无污染第4页/共72页手术室环境及大气污染无污染环境污染与血/气分配系数有关差可控性需要特殊挥发罐简单设备要求有无呼吸道刺激作用吸入麻醉静脉麻醉第5页/共72页静脉麻醉的发展简史1665在狗身上做静脉诱导1845发明中空的针头1855发明注射器1872静脉注射水合氯醛1934硫贲妥钠成为现代静脉麻醉的主要药物第6页/共72页1974得普利麻合成1986得普利麻正式上市1996得普利麻靶控给药技术上市1996得普利麻抑菌配方上市2001得普利麻被美国FDA批准用于2个月以上儿童的麻醉维持第7页/共72页全凭静脉麻醉

(TotalIntravenousAnesthesia,TIVA)

TIVA是指完全采用静脉麻醉药及辅助药来对病人实施麻醉的方法。它强调所用的药物均经静脉注入。第8页/共72页静脉麻醉方法

单次静脉注入法持续静脉输注法靶控输注法第9页/共72页单次静脉注入法

药物在体内随时间呈指数衰减，不能维持麻醉药的有效浓度，重复给药后血药浓度的波动较大，副作用发生率增加，药物的血浆浓度与效应部位浓度不能达到满意的平衡状态，很难满足临床麻醉的需要。第10页/共72页单次和重复静脉注射效应室浓度血浆浓度不易维持麻醉药的有效浓度重复给药血药浓度波动大药物的血浆浓度与效应室浓度不能达到满意的平衡状态02468101214020406080100120140时间(min)浓度(ug/ml)第11页/共72页第12页/共72页持续静脉输注法

计算器化输注泵可精确计算和控制单位时间药物输注量，操作者仅需输入ml/h、mg/h、mg/kg/h等参数，主要局限性是不能控制药物浓度，达到稳态血浆浓度需4～5个半衰期。随输注时间延长，血药浓度逐渐升高至可能超过治疗窗的浓度，产生不良反应和蓄积作用，而且很难根据病人反应和手术刺激变化随时调节血药浓度。第13页/共72页持续静脉注射单次+持续静脉给药持续静脉给药达稳态血浆浓度需4-5个半衰期，芬太尼等药物需15h以上达稳态，不能满足临床麻醉诱导和维持。随输注时间延长，清除速率减慢，血药浓度逐渐升高产生蓄积作用，难以根据病人反应和手术刺激强度随时调节血药浓度。效应室浓度第14页/共72页第15页/共72页TIVA中得普利麻临床使用方法早期经验用药方式:

1推注负荷剂量1.5-2mg/kg

2

术中维持剂量6-12mg/kg/h

3

采用递减法，即手术中期开始减量第16页/共72页TIVA中得普利麻临床使用方法10-8-6方案：

1推注负荷剂量:1.5-2mg/kg

26min后开始持续输注10mg/kg/h

340min后减为8mg/kg/h

42h后减为6mg/kg/h

此方案可维持靶浓度于4μg/ml第17页/共72页9-7-5方案:同10-8-6方案,靶浓度维持3-3.5μg/ml

优点：简便、实用、对设备要求不高缺点：不能保证需要的靶浓度TIVA中得普利麻临床使用方法第18页/共72页静脉麻醉发展到此阶段，其优势尚不能体现，麻醉医师往往觉得用蒸发罐控制吸入麻醉剂浓度更能控制麻醉深度，而静脉麻醉则很难控制麻醉深度。

第19页/共72页吸入麻醉静脉麻醉蒸发罐药物浓度与血浆和效应部位(脑)呈比例呼出气体中药物的浓度可以精确地测量药效学的临床意义明确(MAC)微泵药物输注速率与血浆浓度之间无明确的联系不能及时测量药物的血浆浓度第20页/共72页近年来，随着计算机技术的发展，在药代动力学和药效学研究的基础上发展起来的靶控输注技术(Targetcontrolledinfusion，TCI)正逐渐应用于临床。人们希望静脉麻醉药的给药系统也能象吸入麻醉药的蒸发罐一样，可随时调节血药浓度，从而很容易控制麻醉深度。

靶控输注第21页/共72页一、TCI的药理学基础

计算机控制的静脉麻醉药物输注系统(TCI)根据药物的药代动力学逐渐降低药物的输注速度(指数衰减)，—般的输注方法常称为BET(负荷量、消除和转运)，给药速度由计算机控制。首先计算负荷量后药物在中央室的浓度，随后根据药代动力学计算药物在体内消除和房室间转运的量并通过受其控制的输注泵补充之。

第22页/共72页

KD

D药物进入循环后向全身分布，药物在各组织器官达到动态平衡。于是整个机体就可视为单一房室，称之为一室模型。一室模型D（Dose）:

静脉注射剂量

K:

一级消除速率常数中央室第23页/共72页D：某药静脉注射剂量Dc：中央室药量Dp：外周室药量K12/k21：转运速率常数K10：中央室消除速率常数

二室模型

D

k12

Dc

Dp

k21k10外周室中央室第24页/共72页Keo排除K10V2外周室V3外周室V1中央室注射k13k31k21k12三室模型第25页/共72页1.三房室模型

第26页/共72页2.TCI的给药方法首先以零级速度输入一定的药量，使之迅速“充满”中央室，随后计算机计算药物在房室间的代谢和消除量，并通过与之相连的注射泵补充转运和代谢的药物。

第27页/共72页第28页/共72页靶浓度的调节麻醉医师可根据病人的反应和手术刺激强度随意调节血浆浓度或效应室浓度。当需要升高靶浓度时，计算机计算出需要补充的药物量注入中央室，而降低靶浓度时则停止输注，直至浓度衰减至设定值。通过这种方法可维持稳定的血浆或效应室浓度。

第29页/共72页3.TCI系统的药动学、药效学参数

第30页/共72页(1)药动学参数

异丙酚有多种模型及相关的药动学参数，TCI应用的是开放、中央室消除三室模型。用药动学参数计算不断变化的药物分布以及房室间和房室内的消除以及获得和维持希望的异丙酚血浆浓度的药物数量。阿斯利康及其合作者对其中的三种模型进行了验证。基于计算机模拟以及预测值和实际测量值的直接比较，最终“Marsh—模型”被用于DiprifusorTCI系统的研制。第31页/共72页Diprifusor的药代动力学参数

参数值中央室容积(V1)228ml/kg消除速率常数(K10)0.119/min房室间分布速率常数K120.114/minK210.055/minK130.0419/minK310.0033/min第32页/共72页(2)Cp50、ED50、MAC

Cp50：达到最大效应50％时的血浆药物浓度，对于不同的刺激有不同的Cp50值。ED50：达到最大效应50％时的药物剂量。MAC：一个大气压下吸入麻醉药与纯氧混合吸入时50％的病人对切皮刺激无肢体运动时的肺泡麻醉药浓度。

第33页/共72页(3)效应室浓度

多数研究注意到药物峰作用时间滞后，这主要是由于脑组织药物浓度和血浆药物浓度的平衡需要一定的时间，这种延迟或滞后是因为药物作用的部位是生物相(或效应位)而非血浆。

第34页/共72页

给予单次静脉麻醉药后，可出现药物作用滞后于血药浓度，称为药动药效分离，为此提出效应室概念，效应室是指药物发挥作用的部位。效应室第35页/共72页二、TCI系统的组成

药动力学——已经证明正确的药物模型以及药代动力学参数控制单位——药物输注速度的规则，如控制输注泵的软件和微处理器连接系统——用于控制单位和输注泵连接的设备用户界面——用于输入病人数据(如年龄、性别、体重等参数)和靶浓度(血浆或效应位浓度)

第36页/共72页靶控输注系统的组成部分

第37页/共72页TCI的硬件

包括输注泵、控制输注泵运转的微机以及当微机发生错误时关闭系统的安全机制，安全机制是检查计算机和输注泵连接是否完好以及一个独立的校验程序，后者基于输注泵输注的药量计算药物浓度并将其与输注速度控制系统的预测值比较。第38页/共72页TCI的软件

包括药动学模型以及与药物输注有关的特殊参数。微处理器持续计算获得预计算血浆浓度不断变化的输注速度，控制输注泵工作。TCI系统维持该浓度直至麻醉医师设定一个新的浓度。

第39页/共72页三、TCI的临床应用范围

第40页/共72页1.用于麻醉诱导和维持

TCI用于麻醉诱导和维持，其显著的优点是血流动力学平稳和呼吸影响小。TCI是一种给药工具，已有的研究表明TCI使用方便，麻醉控制容易。

第41页/共72页国外的研究结果认为麻醉诱导时异丙酚患者意识消失的Cp50为3.4ug／ml。根据仁济医院的研究结果，使用术前药的病人意识消失的靶浓度在1.5～2ug／ml之间。特别是老年患者用于麻醉诱导，高浓度输注虽可缩短时间，但也可导致呼吸和循环的抑制。第42页/共72页异丙酚的临床应用浓度范围

用途浓度范围(ug/ml)诱导和插管无术前用药6～9术前用药3～4.5麻醉维持N2O2～5，3～7阿片类2～4，4～7O26～9，8～16苏醒且呼吸正常1～2镇静0.5～1.5，1～2第43页/共72页阿片类药物的临床应用浓度范围

用途芬太尼阿芬太尼苏芬太尼诱导和插管硫喷妥钠3～5250～4000.4～0.6N2O8～10400～7500.8～1.2麻醉维持N20+吸入麻醉1.5～4100～3000.55～0.5N2O1.5～10100～7500.25～1.0O2

15～601000～400002～8，10～60苏醒且呼吸正常1.51250.25第44页/共72页2.用于药效学研究

以前进行药效学研究时，由于不能维持药物的血浆浓度，只能采用单次注射或持续输注等待4～5个半衰期，单次注射由于与效应位不能达到平衡状态，研究结果的可信度较低，而等待4～5个半衰期对于t1/2较长的药物又有困难。第45页/共72页3.病人自控镇静和镇痛

用PCA控制镇静和镇痛经常会导致药物在有效治疗浓度和最低有效浓度以下反复升高与降低，这不利于药效学的维持。利用TCI方法，可设置较为稳定的药物血浆浓度，与PCA结合互补，控制镇静和镇痛具有良好的发展前景。

第46页/共72页四、

DiprifusorTCI系统第47页/共72页输注泵Graseby3500泵

Graseby公司MasterTCI泵VialMédical公司IVAC、TIVATCI泵ALARIS公司Terumo泵TERUMO公司第48页/共72页Diprifusorinside第49页/共72页注射器1%或2%异丙酚，注射器上有电子识别标记。输注泵可探测标记产生的磁共振信号，传递给“Diprifusor”TCI子系统，识别其浓度。只有使用带有特异电子识别标记的异丙酚注射器（PFS)，注射泵才能开始运行；一旦开始输注，电子识别标记即自动消除。第50页/共72页

得普利麻预充注射器(PFS)识别标记第51页/共72页

“Diprifusor”TCI的操作步骤装入得普利麻预冲注射器PFSBolus或Purge方式将得普利麻充入输注管道选择输注泵处于“Diprifusor”TCI模式检查识别的得普利麻浓度输入病人资料和初始血液靶浓度开始输注第52页/共72页输入病人参数的范围

年龄：16-100岁

体重：30-150公斤

药物靶浓度：0.1-15μg/ml

靶浓度如超过10μg/ml，

需经确认后才有效第53页/共72页麻醉维持靶浓度通常设定在3-6μg/ml，常规辅助镇痛药如仅用得普利麻麻醉，则应增加靶浓度推荐维持用靶浓度

ASAⅠ-Ⅱ3.5-5.3μg/ml

心脏病人或ASAⅢ-Ⅳ2.8-3.4μg/ml

年龄>55岁3.5μg/ml

术中如合用其它麻醉药，靶浓度应降低“Diprifusor”TCI的实施第54页/共72页TCI时其它药物的使用肌松药:

可间断给药,也可靶控给药维库溴铵：维持靶浓度0.15-0.3μg/ml阿曲库铵：维持靶浓度1-2μg/ml罗库溴铵：维持靶浓度1-2μg/ml第55页/共72页阿片类药:

术中抑制应激反应所必需用药,使用方法各不相同：芬太尼：不适于靶控输注阿芬太尼：诱导靶浓度400ng/ml，苏醒浓度100ng/ml

苏芬太尼：诱导靶浓度1.5ng/ml，苏醒浓度0.25ng/ml瑞芬太尼：诱导靶浓度4ng/ml，苏醒浓度1ng/mlTCI时其它药物的使用第56页/共72页五、TCI面临的挑战

第57页/共72页1.输注泵的精确度

由于使用的强效麻醉药容积较小，输注泵必须满足运算的输注精度，现在使用的输注泵的误差在±5%和±10%之间．已经能够满足这些要求。但由于计算机需要的是以秒为单位的瞬时输注速率，现有的输注泵由于机械方法的原因尚不能满足这些要求，瞬时流量误差常随时间出现累积。第58页/共72页2.生物相(效应位)概念和峰效应滞后

大部分药物峰效应均明显滞后于血浆峰浓度，主要是因为药物的作用部位不是血浆，滞后是药物进入和作用于生物相(效应位)结果。血药浓度可以测量，而效应室药物浓度却无法测量，只能根据药动学特点进行推算，其结果往往与药效学特点不相符合。第59页/共72页血浆靶控输注较早的文献报告多以血浆药物浓度为靶控目标。

其优点是血药浓度较为稳定，适用于麻醉的维持。缺点是血浆与效应室药物的平衡需要一定时间。第60页/共72页效应室靶控输注给予负荷剂量使效应室在最短的时间内达到目标值。

负荷剂量后停止给药，血浆浓度很快达到高峰，血浆峰浓度会明显超过效应室的目标浓度。

此后效应室浓度逐渐升高，血浆浓度逐渐下降。当效应室达到峰浓度时与血浆浓度相等，这时立刻开始维持输注使效应室浓度恒定。血浆药物的峰浓度可能会带来副作用，如循环抑制等。第61页/共72页3.药动学和药效学的精确度

TCI系统的正确使用基于药代动力学参数的准确性，现有的药代动力学计算方法使用的是研究一部分患者或志愿者的方法，可能并不能代表所有的群体药动学。临床个体在药代动力学、药效学、生理状态等方面都存在个体之间的差异性，耍