子宫内膜异位症0414

李小毛教授简历教授，主任医师，博士，博士生导师中山大学附属第三医院妇产科主任卫生部医学继续教育委员会妇产科小组长卫生部临床路径技术审核专家委员会成员中国新生儿复苏工程小组专家中华医学会围产医学学会常务委员广东省医学会围产医学学会名誉主任委员广东省优生优育协会围产保健专业委员会主任委员广东省医师协会妇产科医师分会副主任委员广东省中西医结合学会妇产科专业委员会副主任委员广东省医学会妇产科学会常务委员,妇科肿瘤学组委员广东省妇幼安康工程子宫内膜癌防治工程负责人广东省妇女保健学会常务理事广州市妇女儿童工作委员会委员,广州市危重症孕产妇救治小组专家?中华围产医学杂志??中国实用妇科与产科杂志??中国妇产科临床杂志??实用妇产科杂志??现代妇产科进展??中国现代手术学杂志?编委子宫内膜异位症endometriosis中山大学附属第三医院妇产科李小毛教授E-mail:tigerlee777@163子宫内膜异位症定义具有活性的子宫内膜组织〔腺体和间质〕出现在子宫内膜以外的其他部位绝大多数发生在盆腔称为盆腔子宫内膜异位症卵巢子宫内膜异位症//腹膜子宫内膜异位症//深部浸润型子宫内膜异位症卵巢巧克力囊肿/卵巢子宫内膜异位囊肿子宫腺肌病/子宫腺肌瘤宫骶韧带、子宫直肠陷凹、卵巢最常见异位子宫内膜最常见的侵犯部位是宫骶韧带、子宫直肠陷凹、卵巢，其次为子宫浆膜、腹膜脏层、阴道直肠隔。发病机制子宫内膜种植学说//Sampson//经血倒流//淋巴及静脉播散//医源性种植体腔上皮化生学说诱导学说遗传学说免疫调节学说其他因素炎症/VEGF/外界环境污染如二噁英…在位内膜决定论…子宫内膜种植学说

1921年Sampson首先提出

绝大多数发生在盆腔//先天性阴道闭锁或宫颈狭窄等经血排出受阻者发病率高

发现盆腔淋巴管、淋巴结和盆腔静脉中有子宫内膜组织医源性内膜种植现象//动物实验模型多数临床和实验资料均支持这一学说，但它不能解释盆腔外内异症的发生，也无法解释多数育龄女性存在经血逆流但仅少数(10％～15％)发病发病机制子宫内膜种植学说//Sampson//经血倒流//淋巴及静脉播散//医源性种植体腔上皮化生学说诱导学说遗传学说免疫调节学说其他因素炎症/VEGF/外界环境污染如二噁英…在位内膜决定论…根本病理变化异位种植的子宫内膜随卵巢激素的变化而发生周期性出血周围纤维组织增生并形成粘连在病变区出现紫褐色斑点或小泡形成大小不等的紫蓝色实质性瘢痕结节或囊肿腺体和间质的病变程度，病损深浅、血管形成、出血及疤痕化等不同，表现众多:“烘灼〞样黑色皱缩病变血管形成的血疹囊泡病变红色火焰状病变紫点状腹膜区域性血管密集各种“着色〞区：黄棕色、蓝色、白色瘢痕结节腹膜缺损筛状腹膜粘连囊肿包块病理巨检

卵巢子宫内膜异位症卵巢：最易被侵犯，80%单侧，50%双侧。微小病灶型、典型病灶型/囊肿型〔卵巢巧克力囊肿：异位内膜在卵巢皮质内生长、反复周期性出血，形成单个或多个囊肿，陈旧性血液聚集在囊内形成咖啡色粘稠液体，似巧克力状〕卵巢巧克力囊肿异位病理巨检

腹膜子宫内膜异位症宫骶韧带、子宫直肠陷凹和子宫后壁下段最为常见。紫褐色出血点或颗粒状结节→子宫后壁与直肠前壁粘连，陷凹变浅、消失→阴道直肠隔侵润病理巨检

盆腔腹膜子宫内膜异位症色素沉着型：典型的蓝紫色或褐色腹膜异位结节无色素沉着型：红色病变、白色病变

火焰状红色病变热色试验可疑部位加热→棕褐色病理巨检宫颈子宫内膜异位症腹壁疤痕处子宫内膜异位症会阴部子宫内膜异位症病理巨检左主支气管可见血迹左上下肺叶开口左下肺叶基底段肺子宫内膜异位症恶变子宫内膜异位症与卵巢恶性肿瘤之间存在相关性有以下情况警惕恶变：囊肿直径＞１０ｃｍ或有明显增大趋势；绝经后又有复发；疼痛节律改变，痛经进展或呈持续性；影像检查有实性或乳头状结构，病灶血流丰富；血清CA125明显升高恶变主要在卵巢，其他部位较少病理镜检卵巢囊肿〔传统〕：子宫内膜腺体和间质都存在，及富含含铁血黄素的巨噬细胞。在病灶中可见到〔2/4〕：子宫内膜腺体、子宫内膜间质、纤维素、红细胞及含铁血黄素典型的组织结构可因异位内膜反复出血被破坏而难以发现，临床上常出现临床所见与病理报告不一致的现象。显微镜下诊断要点子宫腔及肌层以外发现子宫内膜腺体或间质或两者都存在，伴或不伴有富含含铁血黄素的巨噬细胞镜下见到内膜间质细胞有时较腺体更有确诊意义卵巢外表的异位内膜组织见到腺体组织卵巢子宫内膜异位异位囊肿除典型者外，由于囊壁受压严重，内层上皮结构常被破坏，不易获得组织学证据。有时仅在囊壁内层找到少许立方上皮，间质局部或全部被含铁血黄素巨噬细胞代替；甚至镜下看不到内膜上皮及间质，仅见含铁血黄素细胞，仍应考虑为内膜异位囊肿子宫内膜异位症的特点年龄多发于生育期女性发病率呈上升趋势病变形态广泛而多样 主要表现不孕、疼痛病症体征及疾病严重性不成比例恶性行为浸润、转移、复发侵润性强形成广泛严重粘连远处转移肺、鼻腔、关节…容易复发术后复发率高激素依赖性降低雌激素的药物治疗临床表现—病症疼痛：痛经、慢性盆腔痛、性交痛、急性腹痛不孕不育月经异常其他病症：特殊部位(消化道、泌尿道、呼吸道、腹壁疤痕、鼻腔)的内异症腹痛、腹泻、便秘、便血，尿频、尿痛、血尿，咳血，鼻血…常伴周期性变化临床表现—病症疼痛是其最主要的病症70%有不同程度的疼痛痛经：继发性、渐进性加重〔最典型病症〕慢性盆腔痛//性交痛与病变程度不完全平行巧囊破裂可引起急性腹痛不孕：约40%的患者合并不孕月经异常//盆腔包块//……关于子宫内膜异位症的盆腔疼痛疼痛是伤害性刺激作用于机体引起的一种复杂的心理生理学过程，是一种不愉快的主观感受。深部病灶的侵润深度与疼痛密切相关来自女性内生殖器、膀胱及肠道的疼痛为内脏痛来自壁层腹膜、筋膜、肌肉及肛门的疼痛为躯体痛新鲜具有代谢活性的病灶引起痛经骶骨韧带、阴道直肠膈等处的纤维样病灶可能引起慢性疼痛、性交痛关于子宫内膜异位症的盆腔疼痛由于内异症病灶累及盆腔面积广，涉及脏器多，其引起的盆腔疼痛是复杂及多样化的，但多有以下根本特点(继发性、进行性加重之外)表现形式多样，如痛经、慢性盆腔痛、性交痛、排便痛、腰骶及下腹部痛等；定位不清，常放射到会阴、肛门、大腿内侧等部位；可伴有泌尿道和肠道刺激病症，如小便不适﹑尿频尿急、大便次数多﹑便秘和便不尽感；可伴有情绪改变，如抑郁、烦躁、焦虑、易怒、失眠等。关于盆腔疼痛的思考

内异症引起的疼痛有诸多不解之处：机制不清？神经的、介质的、解剖的、心理的测量、评估较为困难？疼痛是一种个体主观感受疼痛与病灶部位、程度等并不完全一致平行内异症之临床分期并未将疼痛列入评分影响生活质量，而目前的止痛措施不甚理想，特别是术后或停药后复发性疼痛内异症与不孕不育内异症是不孕不育的主要原因内异症患者中，30%～50％发生不孕不孕症患者中，30％～80％合并内异症原因机制解剖及功能异常输卵管粘连、扭曲、伞部活动受限、梗阻，卵巢及盆腔粘连。卵巢功能异常免疫功能异常局部环境改变假设解剖正常，其他导致不孕不育的机制通常是推断性的内异症与不孕不育

卵巢功能异常未破裂卵泡黄素化综合征(LUFS)排卵障碍、黄体功能缺乏〔30%〕卵子质量不佳影响对卵子的捕捉〔Pickup〕影响卵子或受精卵的运送子宫内膜容受性异常〔整合素3〕胚胎质量着床失败内异症与不孕不育

免疫功能异常从免疫效应而言，子宫是个特殊部位，以生殖而论，它“宽容〞了胎儿。但子宫内膜那么不能“分享〞在绝大多数其他组织中的免疫耐受。当其脱离子宫或进入有免疫能力的环境时，那么成为免疫进攻的对象。激活特异性B细胞抗体NKT细胞抗子宫内膜抗体干扰着床内膜自身抗体，抑制精子运动内异症与不孕不育

局部环境改变—前列腺素水平上升干扰卵子适时释放干扰输卵管运动影响黄体功能子宫收缩，导致流产引起慢性盆腔痛，减少性交次数和受孕时机—腹腔液及细胞因子抑制精子活动和功能内异症与不孕症腹腔镜手术是最好的治疗明确诊断、临床分期〔r-ASF〕及妊娠评估别离粘连、恢复解剖、造口创伤小，痛苦少，恢复快术后妊娠率30-80%，期别间差异不显著I期-36.4%,II期-31.8%,III期-33.3%,IV期-46.4%反复手术不可取(卵巢损害)助孕技术是最好的治疗期待是不明智的，推崇积极治疗。期待6个周期受孕率小于24%；治疗小于3个周期受孕率可达37%临床表现—体征子宫后倾固定直肠子宫陷凹、宫骶韧带或子宫后壁下段扪及触痛性结节一侧或两侧附件处扪及与子宫相连的囊性偏实不活动包块，有轻压痛诊断病症体征:育龄女性，继发性痛经进行性加重、不孕或慢性盆腔痛，盆腔检查扪及与子宫相连的囊性包块或盆腔内有触痛性结节腹腔镜检查：最正确诊断方法影像学检查：超声、CT、MRICA125值测定抗子宫内膜抗体诊断腹腔镜检查是诊断的常用方法。诊断的依据主要基于腹腔镜下病灶的形态，不一定全部经病理证实；96年美国生殖医药协会〔ASRM〕提出巧克力囊肿如无组织病理学证据，那么应有以下几点协助诊断: 1.囊肿直径<12cm； 2.囊肿与盆腔或阔韧带粘连； 3.卵巢外表见子宫内膜异位病灶； 4.囊内容物为柏油样粘稠的巧克力样液体影像学超声检查子宫内膜异位症的临床分期

美国生育学会(AFS)1985年提出的“修正子宫内膜异位症分期法〞分期描述rAFS评分I期微小病变1-5II期轻度病变6-15III期中度病变16-40IV期重度病变>40分期依据腹膜﹑卵巢病变的大小及深浅卵巢输卵管粘连的范围以及粘连的程度直肠子宫陷凹的封闭程度II期：轻度病变III期：中度病变IV期：重度病变I期：微小病变rAFS评分子宫内膜异位症的诊断与治疗标准，中华妇产科杂志2007;9(42):645-649.关于术后复发子宫内膜异位症具有浸润、转移、复发的恶性生物学行为，术后复发率高术中往往异位囊肿破裂流出巧克力样液体难去除残存病灶在卵巢激素刺激作用下可继续生长复发肉眼正常的覆膜组织病理镜检时可发现子宫内膜腺体及间质的镜下内异症，发生率为10%-15%复发的相关因素经血逆流、激素依赖、免疫细胞功能抑制与复发关系密切深部内异症原发囊肿直径较大临床分期高是复发的危险性相关因素年龄、妊娠、术后用药是复发的一个保护性因素年龄越大，复发率越低复发性盆腔子宫内膜异位症的主诉定义：患者经手术或规那么药物治疗后，病症体征已消失,疾病治愈，但经过几个月后病症和(或)体征重新出现诊断标准：诊断应从临床评估、超声检查以及腹腔镜检查等几方面考虑FertilSteril.2021;90(5S):S260-9.疼痛与不孕复发性患者疼痛的治疗策略复发的治疗难以彻底性，可能更加困难内异症的二次手术，手术难度和周围脏器损伤的可能性增加治疗更趋于个体化假设进行创伤性治疗，应该先排除非妇科疾病。疼痛与病变分布和其浸润深度有关，深部浸润病灶的切除，可以有效缓解疼痛对于根治性卵巢去势仍然要慎重复发性盆腔子宫内膜异位症的预防策略复发的预防重在初始的治疗长期综合治疗，延长药物治疗的时间术中尽量切除所有可见的内异症病灶双侧输卵管结扎可切断经血逆流至腹腔的途径，从而减少复发术后用药足量足疗程(GnRH-a6个月)可有效防止复发FertilSteril.2021;90(5S):S260-9.子宫内膜异位症的预防防止经血逆流，及时发现并治疗引起经血潴留的疾病，如先天性生殖道闭锁、继发性宫颈粘连等对有高发家族史，选择口服药物避孕3．防止医源性内膜异位种植尽量防止宫腔内容物溢入腹腔或腹壁切口，纱布垫保护好子宫切口周围术野；缝合子宫壁时防止缝线穿过子宫内膜层；月经前不宜作输卵管通畅试验、宫颈及阴道手术；人工流产吸宫术时，宫腔内负压不宜过高子宫内膜异位症的治疗—目的减缩及去除病灶减轻及控制疼痛治疗及促进生育预防及减少复发子宫内膜异位症的治疗需考虑因素生育要求年龄病症严重性患者意愿既往治疗史病变范围规范化个体化疼痛、不孕、包块分别对待年龄、生育要求、病变范围、病症的严重性、既往治疗史以及患者的意愿内异症治疗无盆腔结节或附件包块者，可选药物治疗合并盆腔结节或附件包块者，首选手术治疗对药物治疗无效者，可考虑手术治疗腹腔镜手术是保守手术治疗的最正确方法中华医学会妇产科学分会子宫内膜异位症协作组的临床指南临床指南子宫内膜异位症手术治疗40%-45%患者术后5年进行了再次手术治疗，27%患者进行了3次以上手术治疗二次手术强调手术的彻底性与充分的术前准备，不追求腹腔镜手术率开腹手术能更好别离粘连和处理术中的损伤手术范围适当增大，可降低复发率Cheongetal.JObstetGynaecol.2021:82-85手术种类及选择原那么保守性手术：保存患者的生育功能。适合年龄较轻、病情较轻或需要保存生育功能者。半保守手术：切除子宫，保存卵巢。适合无生育要求、病症重或复发经保守手术或药物治疗无效但年龄较轻希望保存卵巢内分泌功能者。根治性手术：切除全子宫及双附件以及所有病灶。适合年龄较大、无生育要求、病症重或复发经保守手术或药物治疗无效者。辅助性手术：如宫骶韧带切除术以及骶前神经切除术适合中线部位疼痛的患者子宫内膜异位症的手术实施要点药物治疗无效、疼痛不能缓解或影像学病灶到达手术指征者，应采用手术治疗。腹膜型内异症病灶切除、破坏、消灭较小及较表浅病灶烧灼或汽化深部浸润病灶切除分离盆腔粘连恢复解剖卵巢内膜异位囊肿剔除术术中应先别离与周围的粘连吸尽囊内巧克力样液体切除囊肿破口周围纤维组织环并将囊内壁完整剥除尽量保护正常卵巢组织合并不孕者可同时进行输卵管通液术深部浸润型内异症

〔deepinfiltratingendometriosis,DIE〕位于盆腔深部的浸润病灶与疼痛关系密切，故切除病灶特别是盆腔后半部的深部浸润的病灶结节，可以减少病变负荷以及相关炎症因子的产生，有效缓解疼痛。完全切除内异症病灶尤其是深部浸润性内异症病灶是保守手术的难点如病变未侵犯直肠或结肠壁，那么尽量切除病灶如有肠壁侵润但无肠狭窄，一般不主张切除肠壁或者肠段，以病灶减灭为宜如果病灶大并造成肠道狭窄甚至肠梗阻，可行肠段切除及吻合术腹腔镜手术

保守手术治疗的最正确方法腹膜型内异症病灶较小及较表浅病灶腹腔镜手术腹腔镜下子宫神经去除术

〔LUNA〕在宫骶韧带与子宫的连接处，切除或电烧1cm深和1cm长的宫骶韧带。宫骶韧带通过子宫阴道丛有许多子宫下部的感觉传入纤维，理论上切除宫骶韧带有助缓解疼痛。值得注意的是子宫神经去除术只切断了盆腔少局部感觉传入神经，对于广泛的盆腔病状不能很好缓解；如宫骶韧带切除缺乏够或者不彻底，那么这种手术方式不会获得有效的疗效JFamPract.2007;56(3S):S3-13.腹腔镜下骶前神经切除术

〔LPSN〕在腹主动脉鞘的前面找到骶前神经束并提起游离，去除约2cm左右的神经组织对于EM引起的严重痛经，应用保守性手术＋骶前神经切除术，能明显改善长期缓解率和生活质量JAmAssocGynecolLaparosc2004;11:23-28.目的抑制卵巢功能阻止内异症进展减少内异症病灶活性减少粘连形成子宫内膜异位症药物治疗子宫内膜异位症药物治疗药物可以降低疼痛水平，停药后复发率高可以作为术前、术后的辅助治疗应用于根本确诊的病例，不主张长期“试验性治疗〞药物治疗尚无标准化方案，需考虑患者的意愿以及经济能力药物的选择要兼顾效果及副作用两方面HumanReproductionUpdate,2021:441–461,常用药物GnRH-a内美通〔孕三烯酮〕丹那唑米非司酮三苯氧胺孕激素口服避孕药前列腺素抑制剂子宫内膜异位症药物治疗前列腺素抑制剂：吲哚美辛、萘普生、布洛芬等，通过减少前列腺素的产生，抑制其活性，在一定程度上减轻疼痛感，是目前治疗轻度疼痛的一线用药。不推荐用于重度内异症患者。口服避孕药：通过阻断卵泡发育，减少雌激素产生，使子宫内膜萎缩，减少经血倒流，从而缓解疼痛，减少复发。可以周期性或连续性用药6个月，连续服药对缓解痛经更有效。长期连续服用避孕药造成类似妊娠的人工闭经，称假孕疗法。子宫内膜异位症药物治疗孕激素〔醋酸甲羟孕酮、安宫黄体酮，MPA)：可引起内膜组织蜕膜样变，最终导致子宫内膜萎缩，影响雌激素受体结合。同时可负反响抑制下丘脑-垂体-卵巢轴。副作用主要包括突破性出血、乳房胀痛、体重增加、消化道病症及肝功能异常等。用法：20mg~30mg/d，分2~3次口服，连用6月。子宫内膜异位症药物治疗达那唑：能抑制月经中期LH峰，从而抑制排卵；还可抑制合成类固醇的酶及子宫内膜增殖。最终导致子宫内膜萎缩，出现闭经，又称假绝经疗法

副作用主要是男性化表现，如毛发增多、情绪改变、声音变粗，还有体重增加、痤疮和肝功损害等，影响患者依从性。子宫内膜异位症药物治疗孕三烯酮：合成的19-去甲睾酮衍生物——三烯高诺酮，可拮抗孕激素与雌激素，降低性激素结合蛋白水平，升高血中游离睾酮水平。副作用主要是抗雌激素及雄激素表现，根本同达那唑，相对较轻。用法：口服每次2.5mg，2次/周，共6个月。GnRH冲动剂(GnRH-agonist，GnRH-a)GnRH拮抗剂(GnRH-antagonist，GnRH-anta)GnRH-a为人工合成的十肽类化合物，其作用与体内GnRH相同，其活性较天然GnRH高百倍。是有效的垂体功能下调剂，使卵巢甾体激素生成减少，抑制内异灶生长；同时减少与内异症相关的细胞因子释放，加速内异灶细胞的凋亡。此疗法又称药物性卵巢切除

促性腺激素释放激素类似物〔GnRH-analogues〕

ACOGCommitteeonAdolescentHealthCare.CommitteeOpinion.EndometriosisinAdolescents.ACOGCommitteeOpinionNo.310.ObstetGynecol.2005;105:921-927.MeresmanGF,BilotasMA,LombardiE,TesoneM,SueldoC,BaranaoRI.EffectofGnRHanaloguesonapoptosisandreleaseofinterleukin-1βandvascularendothelialgrowthfactorinendometrialcellculturesfrompatientswithendometriosis.HumReprod.2005;18:1767-1771.药物治疗—GnRH-a广泛应用于子宫内膜异位症的治疗减少垂体合成及分泌促性腺激素出现低性腺激素表现，血清雌激素水平降低GnRH-a长方案持续用药〔2年？〕//间断用药//反向添加(add-back)治疗效果：可明显改善患者的疼痛病症〔3-6月？〕可延缓腹腔镜术后的复发〔6月？〕HumanReproductionUpdate,2021:441–461,药物治疗—GnRH-a腹腔镜手术前，缩小卵巢子宫内膜异位囊肿体积、减轻周围炎症反响、减少出血、利于手术腹腔镜手术后，防止盆腔疼痛与病灶复发重度〔Ⅲ-Ⅳ期〕子宫内膜异位症的单独药物治疗用法：月经第1-5天第一次注射，每28天一针初始效应：20%在第一次注射2周出现阴道流血停药后约2个月恢复月经药物治疗—GnRH-a主要副作用为低雌激素引起的围绝经期病症及骨质疏松病症。不能通过调节GnRH-a的用量来调节雌激素水平应用6个月以上的GnRH-a，平均骨量丧失达4%~6%，反向添加可使骨量维持在对人体平安的水平Therapeutic-window与add-back各组织生理过程对雌激素的反响因雌激素浓度而有所不同。治疗窗口(Therapeutic-window)血清雌激素水平为〔内异症〕30-50pg/ml，〔宫肌瘤〕20-30pg/ml。反向添加(add-back)：在不破坏治疗效果的同时，通过控制血清雌激素水平，减轻长疗程GnRH-a治疗的副作用，防止低雌激素所致的血管运动病症和骨量丧失。治疗窗口(Therapeutic-window)雌激素治疗窗口在30pg/ml左右，既可以抑制内膜异位症的生长，又可预防骨丧失各种组织对雌激素敏感性骨代谢 20pg/ml血管神经病症 30pg/ml子宫内膜异位症的生长50pg/ml反向添加(add-bac